陳 正 諸索宇 聞 暉 喬 穎 吳 彥 徐 筠 李 朝 彭代輝 黃繼忠

利培酮合并氯硝西泮口服與氟哌啶醇肌注后換利培酮口服治療精神分裂癥興奮激越癥狀的隨機(jī)對(duì)照研究

陳 正 諸索宇 聞 暉 喬 穎 吳 彥 徐 筠 李 朝 彭代輝 黃繼忠

目的 比較利培酮口服液合并氯硝西泮片與氟哌啶醇肌注控制精神分裂癥興奮激越癥狀的療效和安全性，以及在興奮激越控制后以利培酮口服液替換氟哌啶醇肌注的療效及安全性。方法納入33例興奮激越的精神分裂癥患者：18例隨機(jī)分入利培酮組，利培酮口服液（2～6 ml/d)合并氯硝西泮（4～8 mg/d)，第6天起氯硝西泮逐漸減量，共觀察47 d；15例分入氟哌啶醇組，前5天氟哌啶醇肌注（10～20 mg/d)，第6天起逐漸替換為利培酮口服液（2～6 ml/d)，共觀察47 d。以陽(yáng)性與陰性綜合征量表（PANSS)、Barnes靜坐不能量表（BAS)，類(lèi)帕金森綜合征量表（SAS)評(píng)定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 第5天末利培酮組和氟哌啶醇組PANSS興奮激越因子分的平均（標(biāo)準(zhǔn)差)減分值分別為6.9（3.8)分，8.2（4.7)分，t=0.85，P=0.403，PANSS總分平均減分值分別為41.1（13.5)分，47.7（14.2)分，t= 1.31，P=0.199。第5天末利培酮組的SAS評(píng)分低于氟哌啶醇肌注組［分別為0（0)分，2（9)分，Z= 2.72，P=0.006］。結(jié)論 利培酮口服液合并氯硝西泮片劑可有效安全地治療精神分裂癥急性興奮激越。用氟哌啶醇肌注控制興奮激越后直接換利培酮口服液，也能保持療效。

利培酮 氟哌啶醇 精神分裂癥 激越

興奮激越和攻擊行為是精神分裂癥患者急性發(fā)作時(shí)常見(jiàn)的主要癥狀，這些癥狀不僅影響治療依從性，而且對(duì)患者或他人造成危險(xiǎn)。以往最常用的治療方法就是肌注氟哌啶醇，這一方法雖然有效，但常有錐體外系癥狀（EPS)、過(guò)度鎮(zhèn)靜，耐受性差等不良反應(yīng)，影響認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能，導(dǎo)致患者對(duì)治療不依從而增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［1，2］。近年來(lái)有臨床醫(yī)生嘗試用利培酮口服液來(lái)治療精神分裂癥急性期興奮激越癥狀［2］。其不良反應(yīng)少，特別是錐體外系不良反應(yīng)（EPS)較傳統(tǒng)抗精神病藥要明顯少，患者依從性較好［1，3-5］，但在急性期單用利培酮口服液控制精神分裂癥興奮激越的療效似乎不及氟哌啶醇針劑肌注的療效肯定［6，7］，故有研究者提出，若利培酮口服液合并一種苯二氮卓艸類(lèi)藥物，則不論對(duì)于急性期的興奮激越癥狀，還是對(duì)急性期之后的持續(xù)治療，療效均好［8-10］。這種聯(lián)合用藥方法有待進(jìn)一步的對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。本研究目的是比較利培酮口服液合并氯硝西泮片口服與氟哌啶醇肌注在控制精神分裂癥急性期興奮激越癥狀時(shí)的療效和安全性，并探索在興奮激越時(shí)接受氟哌啶醇肌注獲得緩解后使用利培酮口服液替換治療的療效及安全性，進(jìn)一步為臨床不同階段轉(zhuǎn)換用藥的方法和優(yōu)化治療提供研究線(xiàn)索。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

來(lái)自上海市精神衛(wèi)生中心2008年3月至2009年3月的住院患者，符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-IV)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～45歲；陽(yáng)性與陰性綜合征量表（PANSS)總分≥60，興奮因子（PANSS-EC［11，12］，即反映激越攻擊行為的5個(gè)條目：緊張、興奮、敵對(duì)性、不合作以及沖動(dòng)控制障礙)中，至少有2項(xiàng)≥4分，總分≥14分；臨床療效總評(píng)量表疾病嚴(yán)重程度（CGI-S)評(píng)分≥4分；患者家屬、其監(jiān)護(hù)人或法定代理人簽署書(shū)面知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女，有嚴(yán)重軀體疾病或腦器質(zhì)性疾病，酒精或其他物質(zhì)依賴(lài)，由情感性障礙、物質(zhì)依賴(lài)或癡呆等其他精神疾病引起的興奮激越，入院前兩周使用過(guò)長(zhǎng)效抗精神病藥制劑，已知對(duì)利培酮口服液、氯硝西泮或氟哌啶醇過(guò)敏者，1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他精神藥物臨床試驗(yàn)者。

按計(jì)算機(jī)隨機(jī)編號(hào)表，隨機(jī)進(jìn)入2個(gè)不同治療組。

入組患者共33例，隨機(jī)分為利培酮組18例和氟哌啶醇組15例。利培酮組男9例，女9例；年齡18～48歲，平均（標(biāo)準(zhǔn)差sd)年齡33（10)歲；病程1～321個(gè)月，中位數(shù)（四分位數(shù)間距QR)71（109)個(gè)月。氟哌啶醇組男10例，女5例；年齡18～45歲，平均30（9)歲，病程1～364個(gè)月，中位數(shù)（QR)31（74)個(gè)月。兩組在性別構(gòu)成（Fisher精確概率法，P =0.178)、年齡（t=1.11，P=0.277)、病程（t= 0.70，P=0.486)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 臨床試驗(yàn)流程和給藥方法

整個(gè)研究過(guò)程分為2個(gè)階段。

第一階段為開(kāi)始進(jìn)入治療周期的前5天，入組后分別給予利培酮口服液+氯硝西泮片口服（利培酮組)或氟哌啶醇針劑肌注治療（氟哌啶醇組)。利培酮組起始劑量為2 ml/d，5天內(nèi)須加至4 ml/d，以后根據(jù)病情，最高可加至6 ml/d，同時(shí)可合并氯硝西泮片劑口服。氟哌啶醇組起始劑量為10 mg/d，5天內(nèi)根據(jù)病情及不良反應(yīng)調(diào)整劑量，可逐漸加至20 mg/d。

第二階段從研究的第6天起至研究的第47天結(jié)束（共6周)。第6天起，氟哌啶醇組開(kāi)始減少氟哌啶醇劑量，同時(shí)以利培酮口服液等價(jià)劑量替換，利培酮起始劑量為2 ml/d，至第8天起停用氟哌啶醇針劑，單用利培酮口服液治療，根據(jù)病情可加至6 ml/d；而利培酮組治療藥物不變，在第一階段時(shí)合并使用的氯硝西泮開(kāi)始酌情減量或停用。治療期間兩組均不能合并其他抗精神病藥物，氟哌啶醇針劑肌注期間禁止合并使用苯二氮卓艸類(lèi)藥。只有在臨床必要情況下兩組患者可臨時(shí)使用苯海索、普萘洛爾等藥物。

1.3 臨床療效及不良反應(yīng)評(píng)定

在入組時(shí)，治療第5天、第8天及第47天末由多名經(jīng)過(guò)PANSS量表培訓(xùn)的精神科醫(yī)師進(jìn)行量表評(píng)定，評(píng)估者同時(shí)需要記錄患者的藥物使用情況，PANSS共30個(gè)條目，7級(jí)評(píng)分，分值越高，表明癥狀越明顯。

PANSS評(píng)分時(shí)多采用減分值或減分率來(lái)評(píng)定［3，4，6-10］，本研究采用PANSS總分、PANSS-EC分值的減分值作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為修改版外顯行為攻擊量表（Modified Overt Aggression Scale，MOAS)和臨床總體印象量表中的疾病嚴(yán)重度（Clinical Global Improvement-Severity，CGI-S)的評(píng)分。MOAS評(píng)定攻擊行為，包括言語(yǔ)攻擊、對(duì)財(cái)產(chǎn)的攻擊、自身攻擊和體力攻擊等，得分范圍是0～40分，分值越高，表明攻擊行為越嚴(yán)重。CGI-S分為8級(jí)，得分范圍0～7分。分值越高，表明疾病越嚴(yán)重。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用以下指標(biāo)

副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale TESS)：記錄治療中不良事件頻數(shù)并評(píng)估嚴(yán)重程度。Barnes靜坐不能量表（Barnes Akathisia Scale，BAS)：評(píng)價(jià)錐體外系不良反應(yīng)，得分范圍0～40分，分值越高，表明靜坐不能癥狀越嚴(yán)重。Simpson-Angus類(lèi)帕金森綜合征量表（Simpson-Angus Scale，SAS)評(píng)價(jià)錐體外系不良反應(yīng)，得分范圍0～12分，分值越高，表明EPS越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，分別對(duì)兩組間和各組內(nèi)治療療效評(píng)價(jià)，臨床療效主要采用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)（雙側(cè))，安全性評(píng)價(jià)主要采用秩和檢驗(yàn)（雙側(cè))進(jìn)行比較，P值＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

2.1.1 兩組PANSS總分及因子分比較 基線(xiàn)時(shí)利培酮組和氟哌啶醇組的PANSS總分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［均數(shù)分別為90.0（12.1)分、100.1（16.6)分，t=1.99，P=0.055］，隨訪同一時(shí)點(diǎn)組間PANSS總分減分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。基線(xiàn)時(shí)利培酮組PANSS-EC分低于氟哌啶醇組［均數(shù)分別為21.1（4.3)分、25.3（4.6)分，t=2.71，P=0.011］，隨訪同一時(shí)點(diǎn)兩組間PANSS-EC分減分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.1.2 兩組MOAS評(píng)分比較 利培酮組基線(xiàn)MOAS評(píng)分中位數(shù)（QR)［10.5（14)分］與氟哌啶醇組［13.0（10.0)分］無(wú)明顯差異（Z=1.39，P= 0.163)，治療第5天兩組的MOAS減分值也無(wú)明顯差異［利培酮組8.0（10.0)分，氟哌啶醇組9.0（7.0)分，Z=1.51，P=0.132］。

2.1.3 兩組CGI-S評(píng)分比較 基線(xiàn)時(shí)利培酮組CGI-S評(píng)分低于氟哌啶醇組［中位數(shù)（QR)分別為6.0（6.0)分、6.0（7.0)分，Z=1.97，P=0.049］，治療后兩組間CGI-S減分無(wú)明顯差異。見(jiàn)表3。

表1 兩組治療后各時(shí)點(diǎn)PANSS總分減分比較，分

表1 兩組治療后各時(shí)點(diǎn)PANSS總分減分比較，分

時(shí)點(diǎn)利培酮組（n=18)氟哌啶醇組（n=15)t值P值第5天第8天第47天13.3（8.0) 23.6（12.3) 41.1（13.5) 20.7（12.4) 32.1（13.9) 47.7（14.2) 2.06 1.86 1.31 0.049 0.073 0.199

表2 兩組治療后各時(shí)點(diǎn)PANSS-EC減分的比較，分

表2 兩組治療后各時(shí)點(diǎn)PANSS-EC減分的比較，分

時(shí)點(diǎn)利培酮組（n=18)氟哌啶醇組（n=15)t值P值第5天第8天第47天6.9（3.8) 10.0（4.2) 13.5（5.0) 8.2（4.7) 11.8（5.6) 16.7（4.5) 0.85 1.06 1.95 0.403 0.298 0.061

表3 兩組治療后各時(shí)點(diǎn)PANSS-EC減分的比較，分

表3 兩組治療后各時(shí)點(diǎn)PANSS-EC減分的比較，分

時(shí)點(diǎn)利培酮組（n=18)氟哌啶醇組（n=15)t值P值第5天第8天第47天0.5（1.0) 1.0（1.3) 2.0（3.3) 1.0（1.0) 1.0（2.0) 3.0（4.0) 1.32 1.70 1.18 0.186 0.089 0.239

2.2 安全性評(píng)價(jià)

2.2.1 兩組Barnes靜坐不能量表評(píng)分比較 利培酮組患者第5、8、47天的BAS評(píng)分［中位數(shù)（QR)］依次為0（0)分、0（0)分和0（3)分，氟哌啶醇組依次為0（1)分、0（2)分和0（2)分，各時(shí)點(diǎn)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均大于0.05)。

2.2.2 兩組Simpson-Angus類(lèi)帕金森綜合征量表評(píng)分比較 治療后第5天氟哌啶醇組的SAS評(píng)分高于利培酮組［分別為2（9)分、0（0)分，Z=2.72，P =0.006］，第8天仍然高［分別為2（6)分、0（0)分，Z=2.56，P=0.010］。第47天兩組SAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［分別為2（3)分、0（1.25)分，Z= 1.583，P=0.113］。

2.3 兩組治療中不良事件發(fā)生率比較

利培酮組和氟哌啶醇組主要不良反應(yīng)均為錐體外系不良反應(yīng)，程度均為輕度或中度，未影響藥物繼續(xù)治療。輕度肝功能損害以及低血鉀的患者經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。利醅酮組出現(xiàn)的腹瀉均與研究藥物無(wú)關(guān)，經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)。治療中兩組心電圖均無(wú)明顯異常改變。兩組間其他實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)無(wú)明顯差異。兩組不良事件發(fā)生率見(jiàn)表4。

表4 兩組治療中不良事件比較 例（百分比）

3 討論

本項(xiàng)小樣本研究結(jié)果顯示，在整個(gè)研究的第一階段（5天)內(nèi)，根據(jù)PANSS-EC評(píng)分、PANSS總分、MAOS總分及減分評(píng)價(jià)，兩組療效均好，組間無(wú)明顯差異，表明兩種治療方法都能有效控制精神分裂癥急性期興奮激越癥狀，并改善精神病性癥狀和攻擊行為。第二階段從換利培酮口服用藥直至研究結(jié)束，兩組治療對(duì)精神分裂癥精神癥狀的總體改善也均有療效，而組間療效無(wú)明顯差異。而在不良反應(yīng)方面，尤其在治療第一階段結(jié)束（第5天末)及第二階段開(kāi)始（第8天末)，SAS評(píng)分利培酮組EPS較氟哌啶醇肌注組少，且嚴(yán)重程度較輕?；颊吣軌蜉^好的耐受，有助于提高治療依從性。

臨床實(shí)踐中轉(zhuǎn)換藥物的目的，是為了全面地改善精神癥狀，減少EPS和功能損害，但在轉(zhuǎn)換用藥時(shí)可能使病情復(fù)燃或加重，或引發(fā)膽堿能阻斷相關(guān)的癥狀“反跳”。之前國(guó)內(nèi)外的研究多為兩種或多種抗精神病藥物在精神分裂癥急性期的療效與安全性比較，也多為第一代藥物與第二代藥物比較，但其間每組使用藥物固定不變直至研究結(jié)束［4，6-10］。如果持續(xù)使用高效價(jià)第一代抗精神病藥，可能加重錐體外系反應(yīng)。如要減少這些問(wèn)題，就必須特別注意換藥方案的選擇。故也有一些研究為減少藥物不良反應(yīng)，在精神分裂癥急性期治療過(guò)后，在鞏固治療期或穩(wěn)定期用第二代精神病藥物替換經(jīng)典抗精神病藥物［11，13，14］。但是如本研究中，在精神分裂癥急性期治療中即由一種抗精神病藥轉(zhuǎn)換為另一種抗精神病藥的換藥策略研究資料尚較缺乏。本研究采用重疊交叉逐漸增減劑量的方法，在急性治療期間，將氟哌啶醇肌注轉(zhuǎn)換成利培酮口服液繼續(xù)治療，15例氟哌啶醇肌注患者全部安全順利完成轉(zhuǎn)換，換藥后沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及病情復(fù)燃事件，提示這種轉(zhuǎn)換策略可能作為有效安全的臨床換藥方法。

本研究存在主要問(wèn)題是樣本數(shù)較小，雖然兩組療效相似，但是擴(kuò)大樣本數(shù)后療效可能有差異。所以仍需大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究加以證實(shí)。

聲明：本研究沒(méi)有得到相關(guān)藥廠資助。

1 高哲石.精神分裂癥的藥物治療進(jìn)展.世界臨床藥物，2007，28（4)：204-208.

2 黃繼忠，張明園.非典型抗精神病藥治療精神分裂癥的評(píng)價(jià)（二).上海精神醫(yī)學(xué)，2005，17（5)：289-297.

3 王慧芳，張紅霞，楊曉敏，等.喹硫平、利培酮治療精神分裂癥的1年隨訪.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35（2)：67-73.

4 于欣，侯也之，舒良，等.利培酮治療精神分裂癥的開(kāi)放性臨床驗(yàn)證.中華精神科雜志，1997，30（2)：74-75.

5 李華芳，顧牛范.新型抗精神病藥：利培酮.上海精神醫(yī)學(xué)，1997，9（1)：47-50.

6 涂哲明，鄧小鵬.齊拉西酮、利培酮口服液與氟哌啶醇治療精神分裂癥急性期興奮激越的臨床對(duì)照研究.上海精神醫(yī)學(xué)，2006，9（1)：47-50.

7 周建松，李凌江.利培酮口服液治療急性期精神分裂癥的療效和安全性.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2007，33（6)：377-378.

8 湯慶平，楊麗芬，賴(lài)根祥.利培酮口服液合并氯硝西泮治療精神分裂癥急性興奮的臨床研究.上海精神醫(yī)學(xué)，2007，19（3)：153-155.

9 Currier GW，Simpson GM.Risperidone liquid concentrate and oral lorazepam versus intramuscular haloperidol and intramuscular lorazepam for treatment of psychotic agitation.Clin Psychiat，2001，62（3)：153-157.

10 Gharabawi G，Turkoz I，Pandina G.Oral risperidone+lorazepan versus im haloperidol+lorazepam in the emergency treatment of acute psychosis in schizophrenia and schizoaffective disorder.Inter Cong Schizophr Res，2003，18（2)：284-284.

11 梁佳，石捷，陶建青，等.阿立哌唑替換傳統(tǒng)和其他非典型抗精神病藥物的臨床研究.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2006，6（4)：274-276.

12 何燕玲，張明園.陽(yáng)性和陰性綜合征量表及其應(yīng)用.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，1997，7（6)：353-355.

13 孫中國(guó)，張泮民，潘惟華.利培酮替換傳統(tǒng)抗精神病藥及氯氮平后臨床效果的自身對(duì)照研究.山東精神醫(yī)學(xué)，2004，17（2)：109-110.

14 Ashok K，Malla，MB.Switching from therapy with typical antipsychotic agents to risperidone：long-term impact on patient outcome.Clin Ther，1999，21（5)：806-817.

Random ized controlled study of psychotic agitation in schizophrenic patients comparing combination treatment w ith oral risperidone and clonazepam versus initial treatment w ith intramuscular haloperidol followed by oral risperidone

Chen Zheng，Zhu Suoyu，Wen Hui，Qiao Ying，Wu Yan，Xu Yun，Li Chao，Peng Daihui，Huang Jizhong.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiaotong University，School of Medicine，Shanghai 200030

Background：Psychotic agitation in schizophrenia is an emergency but available treatments are not optimal.M ethods：33 schizophrenic patients with acute psychotic agitation were random ly assigned to two groups.The 18 subjects in the first group were given 5 days of combined treatment with risperidone oral concentrate（2-6 mg/d)and clonazepam（4-6 mg/d)after which the clonazepam was gradually withdrawn and the risperidone was continued for 42 day.The 15 subjects in the second group were given 5 days of intramuscular haloperidol（10-20 mg/d)followed by 42 days of treatment with risperidone oral concentrate（2 -6 mg/d).Efficacy and adverse effects were assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS)，Simpson-Angus Scale（SAS)，and Barnes Akathisia Scale（BAS).Results：At the end of the first 5 days of treatment the mean（sd)change in scores on the Excitement subscale of the PANSS were 6.9（3.8)in the oral group and 8.2（4.7)in the haloperidol group（t=0.85，P=0.403)；the mean change scores of the total PANSS were 41.1（13.5)versus 47.7（14.2)，respectively（t=1.31，P=0.199).On the 5th day of treatment the mean SAS score was lower in the resperidone group than in the haloperidol group［0（0)vs 2（9)，Z=2.72，P=0.006］.Conclusion：Combined treatment with risperidone oral concentrate and oral clonazepam is as effective as intramuscular haloperidol in the acute management of psychotic agitation in schizophrenic patients and is associated with less severe side effects.

Risperidone Haloperidol Schizophrenia Agitation

2010-03-01)

（本文編輯：張紅霞)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心200030。通信作者：黃繼忠，電子信箱ad50307097@online.sh.cn