賈竑曉高 瑞劉 嘉王 剛何瑞榮朱 虹卜 力張燕敏許 英

隨機(jī)對(duì)照研究比較喹硫平與氟哌啶醇治療精神分裂癥的療效

賈竑曉1，2高 瑞2劉 嘉1王 剛2何瑞榮2朱 虹2卜 力2張燕敏2許 英2

目的 研究喹硫平對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量的改善作用。方法 將62名住院或門診的急性期精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，分別給予喹硫平（n=32)和氟哌啶醇（n=30)治療，隨訪16周。分別在基線、第8周、第12周和第16周用陽性與陰性綜合征量表（PANSS)、生活質(zhì)量和滿意度自評(píng)問卷（Q-LES-Q)、持續(xù)性操作測(cè)驗(yàn)（CPT)、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST)以及成人韋氏智力量表（WAIS)中的數(shù)字廣度項(xiàng)目盲法評(píng)定精神癥狀、生活質(zhì)量和滿意度以及認(rèn)知功能。采用重復(fù)測(cè)量的方差分析比較兩組結(jié)果。結(jié)果 喹硫平組有17例完成16周的隨訪，氟哌啶醇組為14例。喹硫平組與氟哌啶醇組各時(shí)點(diǎn)PANSS評(píng)分均比基線改善，組間無明顯差異。喹硫平組的4個(gè)時(shí)點(diǎn)平均（標(biāo)準(zhǔn)差)Q-LES-Q得分改善［分別為：49.0（8.1)分，51.2（7.0)分，54.3（10.6)分，54.1（10.3)分，F(xiàn)= 11.70，P＜0.001］，而氟哌啶醇組無明顯改善［分別為：49.5（7.8)分，51.3（8.0)分，50.0（8.7)分，50.5（8.9)分；F=0.33，P=0.701］。在第16周時(shí)喹硫平組Q-LES-Q得分高于氟哌啶醇組（t=2.27，P= 0.026)。第8周至第16周，喹硫平組WCST完成分類數(shù)、CPT的反應(yīng)時(shí)間、WAIS數(shù)字廣度評(píng)分與基線比均明顯改善，而氟哌啶醇組的不同時(shí)點(diǎn)間評(píng)分無明顯差異。結(jié)論 雖然根據(jù)PANSS結(jié)果，急性精神分裂癥患者用喹硫平和氟哌啶醇治療的療效相當(dāng)，但是持續(xù)用喹硫平治療16周者比持續(xù)用氟哌啶醇治療者的生活質(zhì)量更好，認(rèn)知缺陷更少。

精神分裂癥 生活滿意度 喹硫平

目前對(duì)精神分裂癥治療結(jié)局的評(píng)價(jià)正由既往癥狀緩解的單維度評(píng)價(jià)方式變?yōu)橥瑫r(shí)考慮癥狀緩解程度、功能水平和精神衛(wèi)生的健康狀況的綜合評(píng)價(jià)方式。因此對(duì)藥物療效的判定也應(yīng)采取上述綜合的綜合評(píng)價(jià)方式［1］。生活質(zhì)量是評(píng)價(jià)功能水平和精神衛(wèi)生的健康狀況的重要指標(biāo)［2］。認(rèn)知功能是精神分裂癥治療結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因子［3］。因此從認(rèn)知功能、生活質(zhì)量和精神癥狀可以綜合評(píng)定藥物對(duì)精神分裂癥治療結(jié)局的影響。由于既往多從單一角度的評(píng)價(jià)方式評(píng)定喹硫平的療效，影響對(duì)其綜合治療效果的認(rèn)識(shí)，為此本研究以氟哌啶醇為對(duì)照，以隨機(jī)開放的方法觀察喹硫平改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能、生活質(zhì)量和精神癥狀的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為北京安定醫(yī)院2007年6月—2009年6月的住院及門診患者，入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①符合疾病及有關(guān)健康問題的國(guó)際分類第10版（ICD-10)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45歲；③病程≤10年；④初中以上文化程度；⑤能配合完成研究；⑥無神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病、精神活性物質(zhì)濫用，近3個(gè)月內(nèi)無電休克治療史；⑦入組前1個(gè)月未系統(tǒng)應(yīng)用喹硫平或氟哌啶醇治療；⑧在仔細(xì)閱讀完知情同意書，充分理解其中內(nèi)容并自愿情況下，患者家屬簽署知情同意書。符合上述標(biāo)準(zhǔn)者共62例，其中男性37例。35例為住院患者。所有患者皆處于急性期，但能配合完成認(rèn)知測(cè)查。

1.2 方法

采用隨機(jī)數(shù)字表的隨機(jī)方法將62例患者隨機(jī)分為兩組，分別給予喹硫平（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：思瑞康)和氟哌啶醇片（上海九福藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療。研究過程中不預(yù)防性使用苯海索，只在出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)時(shí)，給予2～4 mg/d。入組后分別于分別在基線期、第8周、第12周和第16周評(píng)估精神癥狀、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量與滿意度。由不知道患者分組和用藥情況的1個(gè)研究醫(yī)生評(píng)估認(rèn)知功能和精神癥狀，生活質(zhì)量和滿意度由患者自評(píng)。

評(píng)估工具如下：

采用陽性與陰性綜合征量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)定臨床精神癥狀。評(píng)分越高，表示患者的精神癥狀嚴(yán)重程度越高。采用生活質(zhì)量和滿意度自評(píng)問卷（Quality of Llife Enjoyment and Satisfaction Questionnaire，Q-LESQ)［4］評(píng)估生活質(zhì)量和滿意度。該問卷要求患者對(duì)近7天自身滿意度進(jìn)行評(píng)估，共設(shè)16個(gè)條目，涵蓋身體健康、心情、社會(huì)關(guān)系、一般活動(dòng)、對(duì)治療及整體生活狀態(tài)的滿意程度。滿意度分為5個(gè)等級(jí)（很不滿意、不滿意、一般、滿意、很滿意)，很不滿意為1分，很滿意為5分。評(píng)分越高，表示患者的生活質(zhì)量和滿意度越高。

用以下3種工具評(píng)估認(rèn)知功能。

采用持續(xù)性操作測(cè)驗(yàn)（Continuous Performance Test，CPT)軟件測(cè)查注意力，記錄平均反應(yīng)時(shí)間。反應(yīng)時(shí)間越短，表示被試的注意力越好。

選用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（Wisconsin Card Sorting Test，WCST)［5］評(píng)估執(zhí)行功能。WCST所測(cè)查的是根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分類、概括、工作記憶和認(rèn)知轉(zhuǎn)移或心理靈活性的能力。選擇與精神分裂癥關(guān)系密切的完成分類數(shù)和持續(xù)性錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)作為評(píng)定和統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。完成分類數(shù)數(shù)值越大，持續(xù)性錯(cuò)誤反應(yīng)數(shù)越少，表示患者的執(zhí)行功能越好。

采用成人韋氏智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS)中的數(shù)字廣度項(xiàng)目測(cè)查工作記憶。完成的數(shù)字廣度項(xiàng)目數(shù)越多，表示患者的工作記憶越好。

主要觀察指標(biāo)為研究終點(diǎn)時(shí)認(rèn)知功能、生活質(zhì)量與滿意度量表和PANSS的評(píng)分。次要觀察指標(biāo)為比較兩組認(rèn)知功能、生活質(zhì)量與滿意度量表和PANSS隨時(shí)間變化而發(fā)生的改善的情況。

1.3 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析

全部數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。采用意向治療（ITT)人群的數(shù)據(jù)分析。將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果（LOCF)。對(duì)兩組患者的PANSS評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分及各認(rèn)知測(cè)查項(xiàng)目評(píng)分的組間和組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，組間的比較用分組的主效應(yīng)表示，組內(nèi)的比較用時(shí)間的主效應(yīng)表示。進(jìn)一步的簡(jiǎn)單效應(yīng)分析，同一時(shí)間點(diǎn)兩組各觀察項(xiàng)目評(píng)分的比較用兩樣本t檢驗(yàn)分析，同一組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)各觀察項(xiàng)目評(píng)分的兩兩比較仍用無組間因素的重復(fù)測(cè)量方差分析。采用完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)的兩樣本t檢驗(yàn)比較兩組患者的年齡、病程以及受教育年限，χ2檢驗(yàn)比較兩組性別構(gòu)成。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

喹硫平組32例，劑量范圍300～800 mg/d，平均劑量（標(biāo)準(zhǔn)差)為530（60)mg/d。氟哌啶醇組30例，劑量4～20 mg/d，平均劑量10.9（3.6)mg/d。兩組在年齡、病程、發(fā)病年齡以及受教育年限間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。喹硫平組第8、12、16周分別脫落7例、10例和15例，氟哌啶醇組分別為9例、12例和16例，各時(shí)點(diǎn)差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。喹硫平組脫落的原因主要有藥物的鎮(zhèn)靜和困倦等不良反應(yīng)影響患者生活和學(xué)習(xí)，或部分病例療效不足。氟哌啶醇組脫落的原因主要有藥物的錐體外系反應(yīng)，或部分病例療效不足。喹硫平組合用苯海索例數(shù)比氟哌啶醇組少，見表1。

表1 患者人口學(xué)資料

2.2 兩組認(rèn)知功能的比較

以各項(xiàng)認(rèn)知功能的基線數(shù)據(jù)為協(xié)變量，對(duì)兩組基線、第8周、第12周和第16周各項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)分進(jìn)行重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。

在第16周時(shí)，喹硫平組WCST完成分類數(shù)大于氟哌啶醇組的；第8、12、16周時(shí)喹硫平組CPT注意反應(yīng)時(shí)間短于氟哌啶醇組；分組效應(yīng)顯示喹硫平組數(shù)字廣度得分大于氟哌啶醇組。而兩組間WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)無明顯差異。見表2。

表2 32例喹硫平治療和30例氟哌啶醇治療的急性精神分裂癥患者認(rèn)知功能比較

表2 32例喹硫平治療和30例氟哌啶醇治療的急性精神分裂癥患者認(rèn)知功能比較

基線第8周第12周第16周F值P值WCST完成分類數(shù)喹硫平組5.2（1.0)5.5（0.8)5.6（0.7)5.7（0.7)43.26＜0.001氟哌啶醇組5.2（0.9)5.2（0.9)5.2（1.0)5.2（1.0)1.64 0.082 t值0.35 1.23 1.79 2.33 35.72△＜0.001△P值0.729 0.223 0.079 0.024 5.35#0.025#WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)喹硫平組43.3（18.5)33.6（18.4)32.1（17.8)29.9（17.9)0.67 0.498氟哌啶醇組43.5（19.6)38.3（24.8)40.8（24.8)39.0（24.5)0.22 0.768 t值0.05 0.86 1.62 1.70 0.61△0.526△P值0.957 0.396 0.109 0.095 2.91#0.094#

續(xù)表2 32例喹硫平治療和30例氟哌啶醇治療的急性精神分裂癥患者認(rèn)知功能比較

續(xù)表2 32例喹硫平治療和30例氟哌啶醇治療的急性精神分裂癥患者認(rèn)知功能比較

注：△時(shí)間主效應(yīng)的F值和P值；#組間主效應(yīng)的F值和P值

基線第8周第12周第16周F值P值CPT平均反應(yīng)時(shí)（ms)喹硫平組749（128)686（141)678（136)678（125)14.05＜0.001氟哌啶醇組792（130)796（110)805（106)807（109)0.68 0.498 t值1.27 3.49 4.16 4.43 9.35△＜0.001△P值0.210＜0.001＜0.001＜0.001 16.76#＜0.001#WAIS數(shù)字廣度喹硫平組11.3（2.7)11.8（2.7)11.9（2.7)11.9（2.6)7.31＜0.001氟哌啶醇組11.1（1.9)11.2（2.2)11.2（2.2)11.1（2.3)2.08 0.122 t值0.26 0.89 1.29 1.38 8.65△＜0.001△P值0.795 0.378 0.202 0.172 5.51#0.023#

2.3 兩組生活質(zhì)量和滿意度的比較

第16周時(shí)喹硫平組Q-LES-Q得分高于氟哌啶醇組。喹硫平組各時(shí)點(diǎn)間Q-LES-Q得分有差異，第8周、第12周和第16周的得分均高于基線；而氟哌啶醇組各時(shí)點(diǎn)間Q-LES-Q得分無明顯差異。見表3。

表3 兩組Q-LES-Q得分比較

表3 兩組Q-LES-Q得分比較

注：△時(shí)間主效應(yīng)的F值和P值；#組間主效應(yīng)的F值和P值

基線第8周第12周第16周F值P值喹硫平組（n=32)49.0（8.1)51.2（7.0)54.3（10.6)54.1（10.3)11.71＜0.001氟哌啶醇組（n=30)49.5（7.8)51.3（8.0)50.0（8.7)50.5（8.9)0.33 0.701 t值0.57 0.83 1.78 2.27 4.33△0.017△P值0.574 0.412 0.081 0.026 2.21#0.143#

2.4 兩組PANSS的比較

同一時(shí)點(diǎn)兩組間PANSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同一組中不同時(shí)點(diǎn)間PANSS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無論是喹硫平組還是氟哌啶醇組，第8周、第12周和第16周PANSS評(píng)分均小于基線。見表4。

表4 兩組PANSS評(píng)分比較

表4 兩組PANSS評(píng)分比較

注：△時(shí)間主效應(yīng)的F統(tǒng)計(jì)量和P值；#組間主效應(yīng)的F統(tǒng)計(jì)量和P值

基線第8周第12周第16周F值P值喹硫平組（n=32)56.4（10.4)40.7（6.4)40.0（5.7)38.9（5.3)88.10＜0.001氟哌啶醇組（n=30)55.5（6.6)43.6（7.3)41.6（7.9)40.9（7.9)78.18＜0.001 F值0.41 1.67 0.95 1.19 164.97△＜0.001△P值0.682 0.100 0.344 0.239 0.84#0.363#

3 討論

本研究主要觀察喹硫平對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量的改善作用。研究結(jié)果表明喹硫平在改善精神分裂癥患者認(rèn)知以及生活質(zhì)量和滿意度方面優(yōu)于氟哌啶醇。上述研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致［6，7］。但本研究中喹硫平組患者WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)與基線相比雖有減少的趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這與Purdon等［8］的研究結(jié)果不一致。該研究者的研究結(jié)果顯示喹硫平能明顯減少精神分裂癥患者的WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)。本研究中WCST持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差較大，要顯示陽性結(jié)果需要較大的樣本量，因此本研究的陰性結(jié)果可能與樣本量相對(duì)不足有關(guān)。

基線的人口學(xué)資料顯示，喹硫平組患者苯海索應(yīng)用的比例明顯少于氟哌啶醇。由于苯海索對(duì)記憶有一定的影響，因此喹硫平對(duì)工作記憶的改善優(yōu)于氟哌啶醇可能與此有一定關(guān)系。但這種改善也可能和其藥理學(xué)特點(diǎn)有關(guān)。在非典型抗精神病藥物中，喹硫平有較強(qiáng)的5-HT1A受體激動(dòng)作用［9，10］，而這種激動(dòng)作用可促進(jìn)前額葉皮層DA的釋放；喹硫平的代謝物去甲喹硫平較強(qiáng)地結(jié)合NE轉(zhuǎn)運(yùn)體，較強(qiáng)地抑制突觸間隙NE的再攝取［11］，而前額葉皮層的DA和NE與注意、工作記憶和執(zhí)行功能有密切的關(guān)系；另外，喹硫平和D2受體結(jié)合后能夠快速解離，因而不影響包括認(rèn)知功能在內(nèi)的DA神經(jīng)元的正常神經(jīng)生理傳導(dǎo)。因此喹硫平的上述藥理學(xué)特點(diǎn)可能是其改善精神分裂癥工作記憶的另外的原因。

喹硫平組和氟哌啶醇組PANSS評(píng)分結(jié)果提示喹硫平能明顯改善精神分裂癥患者的精神癥狀，療效與氟哌啶醇相當(dāng)。

綜上所述，在完成隨訪的患者中，喹硫平對(duì)精神分裂癥的療效與氟哌啶醇相當(dāng)，但能更好地改善患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。

但本研究未進(jìn)行雙盲設(shè)計(jì)，樣本量偏小，今后應(yīng)在隨機(jī)雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。

聲明：本研究受到阿斯利康公司研究者發(fā)起研究基金（Investigator Initiated Study，IIS)資助，特此致謝。

1 Lambert M，Marinis TD，Pfeil J，et al.Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia：predictors of best outcome with long-term risperidone long-acting injectable treatment.Eur Psychiat，2010，25（4)：220-229

2 Couture SM，Pennl DL，Roberts DL.The functional significance of social cognition in schizophrenia：a review.Schizophr Bull，2006，32（S1)：S44-S63.

3 Green MF，Kern RS，Braff DL，et al.Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia：are we measuring the right stuff？Schizophr Bull，2000，26（1)：119-136.

4 Endicott J，Nee J，Harrison W，et al.Quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire：a new measure.Psychopharmacol Bull，1993，29（2)：321-326.

5 Heaton RK.Wisconsin card sorting test manual.Florida：Psychological Assessment Resources，1981.

6 Keefe RS，Sweeney JA，Gu H，et al.Effects of olanzapine，quetiapine，and risperidone on neurocognitive function in early psychosis：a randomized，double-blind 52-week comparison.Am J Psychiat，2007，164（7)：1061-1071.

7 Meltzer HY，Sumiyoshi T.Does stimulation of 5-HT1A receptors improve cognition in schizophrenia？Behav Brain Res，2008，195（1)：98-102.

8 Purdon SE，Malla A，Labelle A，et al.Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol.J Psychiat Neurosci，2001，26（2)：137-149.

9 Shayegan DK，Stahl SM.Atypical antipsychotics：matching receptor profile to individual patientˊs clinical profile.CNS Spectr，2004，9（10 Suppl 11)：6-14

10 Meltzer HY.Serotonin2A receptors in schizophrenia：relation to suicide.Arch Gen Psychiat，1994，51（12)：1003-1004.

11 Nyberg S，Takano A，Grimm S，et al.PET-measured D2，5-HT2，and norepinephrine transporter（NET)occupancy by quetiapine and N-desalkyl-quetiapine in non-human primates. Eur Neuropsychopharm，2007，4（17)：254-255.

Random ized controlled 16-week trial of the effect of quetiapine on the quality of life and cognitive functioning of patients in acute episodes of schizophrenia

Jia Hongxiao1，2，Gao Rei2，Liu Jia1，Wang Gang2，He Ruirong2，Zhu Hong2，Bu Li2，Zhang Yanmin2，Xu Ying2.1.National Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning，Beijing Normal University，Beijing 100875；2.Beijing Anding Hospital，Capital Medical University，Beijing 100088

Background：Comprehensive evaluation of second-generation antipsychotic medications requires assessment of their effects on quality of life and cognitive functioning in addition to the standard assessment of their effect on positive and negative symptoms.M ethods：62 inpatients and outpatients in an acute episode of schizophrenia were randomly assigned to treatment with quetiapine（n=32)or haloperidol（n =30)and followed for 16 weeks.The Positive and Negative Symptoms Scale（PANSS)，self-completion Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire（Q-LES-Q)，Continuous Performance Test（CPT)，Wisconsin Card Sort Test（WCST)，and the Digit Span Test subtest of the Weschler Adult Intelligence Scale were blindly administered at baseline，8 weeks，12 weeks and 16 weeks.Results：17 of the 32 patients（53%)in the quetiapine group and 14 of the 30 patients（47%)in the haloperidol group completed the 16 weeks of treatment.Both groups showed significant improvement over time based on the mean PANSS scores and there were no significant differences in mean PANSS scores between the groups at any time period. However，the mean（sd)quality of life measure improved over the 4 time periods in the quetiapine group［49.0（8.1)，51.2（7.0)，54.3（10.6)，54.1（10.3)；F=11.70，P＜0.001］but not in the haloperidol group［49.5（7.8)，51.3（8.0)，50.0（8.7)，50.5（8.9)；F=0.33，P=0.701］.At week 16 the mean quality of life scorewas significantly higher in the quetiapine group than in the haloperidol group（t=2.27，P=0.026). There were also significant improvements in the results of the WCST，CPT，and Digit Span Test from weeks 8 to 16 in the quetiapine group but not in the haloperidol group.Conclusion：Despite similar outcomes based on the PANSS，after 16 weeks of treatment patients with acute schizophrenia who continue on treatment with quetiapine have a better quality of life and less severe cognitive deficits than patients who continue on treatment with haloperidol.

Schizophrenia Quality of life Quetiapine

2010-06-12)

（本文編輯：張紅霞)

1.北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室100875；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院100088。電子信箱jhxlj@ yahoo.com.cn