朱昭章,桑曉紅

本文要點

1 腎小球濾過率、血尿酸、纖維蛋白原、收縮壓、年齡是早中期 CKD患者發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

2 早中期 CKD患者已發(fā)生動脈粥樣硬化,其心血管疾病的發(fā)生可能比以往認識的更早,對 CKD患者心血管疾病的防治應(yīng)從早期開始。

慢性腎臟病 (CKD)患者是發(fā)生動脈粥樣硬化性疾病的高危人群,其心腦血管疾病的患病率及相關(guān)的病死率均遠遠高于普通人群。頸動脈是評估動脈粥樣硬化的特殊部位,可以反映全身的粥樣硬化情況。本研究通過探討 1～4期 CKD患者發(fā)生頸動脈粥樣斑塊及內(nèi)中膜增厚的危險因素,為 CKD患者動脈粥樣硬化性疾病的早期預(yù)防提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2006年 1月—2009年 6月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院病房診治的 CKD 1～4期患者 217例為研究對象。CKD的診斷遵循慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南(K/DOQI):(1)腎臟損傷 (腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3個月,可以有或無腎小球濾過率 (GFR)下降,可表現(xiàn)為病理學(xué)檢查異?；蚰I損傷的指標(biāo) (包括血、尿成分)異常或影像學(xué)檢查異常;(2)GFR＜60 ml·min-1·m-2≥3個月,有或無腎臟損傷證據(jù)。采用中國修訂的 MDRD公式計算 eGFR,eGFR(ml· min-1· 1.73 m-2)=175×{〔Scr(μmol/L)/

88.4 〕-1.234} ×年齡-0.179×0.79(女性)。其中 CKD 1期 18例(占 8.29%),CKD 2期 25例 (占 11.52%),CKD 3期 74例(占 34.10%),CKD 4期 100例 (占 46.09%)。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎 52例 (占 23.96%)、高血壓及缺血性腎損害67例 (30.88%)、糖尿病腎病 57例 (占 26.27%)、繼發(fā)性腎小球腎炎 (乙肝相關(guān)腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等)30例 (占 13.82%)、 其他原因 11例 (占 5.07%)。

1.2 方法

1.2.1 頸動脈多普勒超聲檢查 由專人操作,檢測儀器為HP4500型彩色多普勒超聲診斷儀,使用血管超寬頻探頭,頻率為 7.5 MHz。檢查部位包括雙側(cè)頸總、頸內(nèi)動脈,頸動脈內(nèi)中膜厚度 (IMT)于頸總動脈分叉近端 1 cm處后壁測量或IMT最厚處,左右頸總動脈各測量 3次,取平均值,以平均IMT≥0.85 mm為異常,以 IMT或最大 IMT＞1.2 mm為斑塊。1.2.2 收集一般資料 記錄所有研究對象的性別 (Gender)、年齡 (Age)、體質(zhì)指數(shù) (BMI,kg/m2)、收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)等。

1.2.3 血液生化指標(biāo)檢測 留取空腹靜脈血,分離血清,用自動生化分析儀測定血清肌酐 (Scr)、血尿酸 (UA)、空腹血糖 (FPG)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)、清蛋白 (ALB)、纖維蛋白原 (FIB)、血清鈣 (Ca)、血清磷 (Ph),計算鈣磷乘積(Ca×Ph)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 11.5統(tǒng)計軟件,計量資料以 (x±s)表示。IMT、頸動脈斑塊與各因素之間的關(guān)系采用 Pearson相關(guān)或 Spearman相關(guān)進行分析,有無頸動脈 IMT異常及有無頸動脈斑塊與各因素間的相關(guān)性采用非條件 Logistic逐步回歸進行分析。檢驗顯著性取 α=0.05,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況 217例患者中男 119例,女 98例;平均年齡 (56±11)歲;BMI(21.0±5.7)kg/m2;血壓:SBP(147±28)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),DBP(95±11)mm Hg;血脂:TC(4.17±1.04)mmol/L,TG(1.46±0.63)mmol/L,HDL(1.03±0.43)mmol/L,LDL(2.31±0.75)mmol/L;FPG(5.7±1.8)mmol/L,ALB(35.7±3.8)g/L,UA(399.0±97.3)mmol/L,FI B(4.9±1.2)g/L;血 Ca(2.14±0.20)mmol/L,血 Ph(1.89±0.64)mmol/L,Ca×Ph(3.20±1.27)mmol/L;eGFR(62.9±27.4)ml·min-1·1.73 m-2。

2.2 頸動脈 IMT增厚及粥樣斑塊的影響因素 相關(guān)分析顯示,IMT與年齡、SBP、FI B、FPG、UA及血 Ph呈正相關(guān),而與 eGFR呈負相關(guān) (見表 1)。頸動脈斑塊與年齡、FI B、FPG、UA及血 Ph呈正相關(guān),而與 eGFR呈負相關(guān) (見表 2)。

2.3 頸動脈 IMT增厚及粥樣斑塊的影響因素 Logistic回歸分析結(jié)果 進一步將以上各相關(guān)因素放入多因素逐步回歸模型中(分級依據(jù):eGFR按 CKD分級、FPG＜6.1 mmol/L和≥6.1 mmol/L、血 UA＜420.0 mmol/L和 ≥420 mmol/L、FI B＜4.0 g/L和≥4.0 g/L、血 Ph＜1.6 mmol/L和 ≥1.6 mmol/L、年齡＜60歲和≥60歲、SBP＜140 mm Hg和≥140 mm Hg),從結(jié)果中可以看出,隨著 CKD分級的加重,發(fā)生頸動脈 IMT增厚的相對危險度增大,其相對危險度為 1.244;血 UA增高、FI B增高、SBP升高、高齡更易發(fā)生頸動脈 IMT增厚 (相對危險度分別為 1.310、1.856、1.874、1.211)。而隨著 CKD分級的加重,發(fā)生頸動脈斑塊的相對危險度也增大,其相對危險度為1.220;FIB增高、高齡發(fā)生頸動脈斑塊的相對危險度分別為1.345、1.221(見表 3、表 4)。

表 1 頸動脈 IMT的影響因素Table 1 Influential factors of carotid arteries intimia-media thickness

表 2 頸動脈斑塊的影響因素Table 2 Influential factors of carotid arteries atheromatous plaques

表 3 頸動脈IMT與其相關(guān)因素 Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Logistic regression analysis of the influential factors for patients with carotid arteries intimia-media thickness

表 4 頸動脈斑塊與其相關(guān)因素 Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Logistic regression analysis of the influential factors for patients with carotid arteries athetomatousplaques

3 討論

在 CKD患者中,動脈粥樣硬化的替代指標(biāo) (如頸動脈IMT增厚)、亞臨床表現(xiàn) (如頸動脈粥樣斑塊、冠狀動脈狹窄)及臨床動脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生率均明顯增高,這提示慢性腎衰竭促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。由動脈粥樣硬化引起的心血管疾病是慢性腎衰竭患者的主要并發(fā)癥及導(dǎo)致死亡的主要原因。

近年研究發(fā)現(xiàn),即使在早期 CKD患者中,心血管疾病的危險也明顯增加[1-2]。美國高血壓聯(lián)合報告 (JNCⅦ)中已明確提出腎臟疾病是心血管疾病的獨立高危因素[3]。很多研究證實了這一觀點[4-5],前瞻性隨機對照研究 HOPE中也提示,即使輕微的腎功能減退 (血肌酐 100～200μmol/L)也是獨立于高血壓、糖尿病、清蛋白尿之外的導(dǎo)致動脈硬化和冠狀動脈病變的危險因素[6]。并且腎功能不全本身可能與傳統(tǒng)危險因素一樣,具有類似或者更大的導(dǎo)致心血管疾病的作用[7]。本研究發(fā)現(xiàn),隨著 CKD分級的加重,發(fā)生頸動脈 IMT增厚、頸動脈斑塊的相對危險度也增大,進一步證明了以上觀點。

本研究單因素相關(guān)分析顯示FIB與頸動脈 IMT、頸動脈斑塊呈正相關(guān),多因素逐步回歸分析進一步證明 FI B是頸動脈IMT、頸動脈斑塊的獨立危險因素。CKD患者普遍存在全身慢性微炎癥反應(yīng),體內(nèi)正性急性期反應(yīng)蛋白,如 C-反應(yīng)蛋白、FIB以及促炎性細胞因子,如 IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)等均可能升高。慢性微炎癥狀態(tài)會對機體多方面造成影響。目前認為,動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病,許多證據(jù)表明動脈粥樣硬化的形成與炎癥相關(guān)。FIB可使血黏度升高,促進血小板聚集和血管平滑肌細胞增生。FIB還可刺激血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子,引導(dǎo)白細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞表面,并釋放炎癥因子,使被黏附血管產(chǎn)生炎癥反應(yīng),啟動動脈粥樣硬化過程[8]。大量研究顯示,慢性炎癥反應(yīng)可增加CKD患者心血管事件的死亡率。FI B增加還提示 CKD患者處于高凝狀態(tài),易導(dǎo)致動脈硬化及粥樣斑塊形成;腎小球內(nèi)高凝狀態(tài)易形成微血栓,從而加劇腎小球硬化,促進腎功能進一步惡化,使罹患心血管并發(fā)癥的危險度增加。

一些大規(guī)模、前瞻性研究結(jié)果表明,血 UA升高與動脈粥樣硬化程度[9]及冠心病、心肌梗死、原發(fā)性高血壓、腦卒中、總心血管事件的發(fā)生率、死亡率、總死亡率等呈正相關(guān),并具有獨立性,不依賴于一些常見的心血管危險因素及腎損傷指標(biāo)[10-11]。本研究顯示,血 UA與頸動脈 IMT及頸動脈斑塊呈正相關(guān),多因素回歸分析還發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是頸動脈 IMT增厚的獨立危險因素。血 UA高者,動脈粥樣硬化程度重。在CKD患者中多合并有繼發(fā)性高尿酸血癥,CKD和高尿酸血癥相互協(xié)同作用,可能進一步促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生。

本研究單因素相關(guān)分析及多因素回歸分析均證實,年齡也是 CKD患者動脈粥樣硬化的獨立危險因素,這與大多數(shù)學(xué)者的觀點是一致的[12-13]。因為伴隨年齡增長全身動脈的管壁會發(fā)生某些組織學(xué)變化:主動脈和分支動脈內(nèi)膜增厚,在承受壓力的中膜層,彈性纖維和板層失去規(guī)則的排列,而表現(xiàn)為變薄、分裂、破碎和片斷化,這些結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致動脈的僵硬度和阻力增加。而小動脈壁的透明變性、壁/腔比值變大、內(nèi)膜增厚、對血管活性物質(zhì)反應(yīng)增加等也均可使外周血管阻力明顯增加。

許多研究證實,在一般人群和高血壓人群中,收縮壓和脈壓的增加與動脈硬化的進展密切相關(guān)[14-16]。本研究也發(fā)現(xiàn),收縮壓與頸動脈 IMT呈正相關(guān),多因素回歸分析進一步證明其是頸動脈 IMT增厚的獨立危險因素。腎性高血壓是 CKD最常見的并發(fā)癥,50%以上的慢性腎衰竭患者合并不同程度的血壓升高,約 95%的 CKD患者進展至終末期腎臟病時并發(fā)高血壓,原有高血壓患者有腎功能損害時血壓更難于控制。長期高血壓將引起左室肥厚、動脈硬化和心力衰竭。

CKD 3期時即可出現(xiàn)鈣磷失衡、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進,上述改變相互影響,導(dǎo)致血管鈣化和心血管事件發(fā)生危險增加。其中高血磷是引起心血管鈣化的關(guān)鍵因素。高磷血癥可引起甲狀旁腺激素分泌增加,介導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞增生分化成骨樣細胞,促進血管鈣化。鈣、磷代謝紊亂所致的轉(zhuǎn)移性軟組織鈣化可能導(dǎo)致動脈血管順應(yīng)性降低,致使動脈硬化、動脈狹窄以及冠狀動脈和心臟瓣膜的鈣化等。血管鈣化與粥樣硬化斑塊數(shù)量、心肌梗死和心臟驟停等心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)血清 Ph與頸動脈 IMT呈正相關(guān),但未出現(xiàn)在多因素逐步回歸模型中,可能與早中期 CKD患者血 Pxh水平相對較低有關(guān)。

縱向研究表明,高脂血癥是誘發(fā)心臟病的危險因素之一。本研究未發(fā)現(xiàn) TC、TG、LDL與頸動脈 IMT、頸動脈斑塊相關(guān),可能與 3、4期 CKD患者逐漸出現(xiàn)營養(yǎng)不良導(dǎo)致血脂偏低有關(guān)。然而 Kaysen等[17]研究觀察到,當(dāng)應(yīng)用普通指標(biāo)評價腎病患者的血脂時,經(jīng)常不能得出血脂與心血管疾病發(fā)生的相關(guān)性。例如低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)在普通人群中與心血管疾病的發(fā)生明確相關(guān),而在 CKD患者中 LDL-C變化很大,沒有明確的升高趨勢,這是由于應(yīng)用的計算公式 “TGHDL-C/5”中,沒有考慮脂類殘余團和脂蛋白 a〔LP(a)〕,而這兩項在 CKD患者中均升高。在心血管疾病患者中 LP(a)分解代謝減慢,導(dǎo)致 LP(a)升高,因此認為升高的 LP(a)才是 CKD患者發(fā)生心血管疾病的重要血脂標(biāo)記物。在今后的研究中應(yīng)進一步完善 CKD患者 LP(a)對心血管并發(fā)癥的影響。

1 Govindarajan G,Saab G,Whaley-Connell A.Outcomes of carotid revascularization in patients with chronic kidney disease[J].Adv Chronic Kidney Dis,2008,15(4):347-354.

2 Essig M,Escoubet B,de Zuttere D,et al.Cardiovascular remodelling and extracellular fluid excess in early stages of chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(1):239-248.

3 Sarnak MJ,Levey AS,Schoolwerth AC,et al.Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease[J].Circulation,2003,108:2154-2169.

4 Nanayakkara PW,Kiefte-de-Jong JC,ter-Wee PM,et al.Randomized placebo-controlled trial assessing atreatment strategy consisting of pravastatin,vitamin E,and homocysteine lowering on plasma asymmetric dimethylarginine concentration in mild to moderate CKD[J].Am JKidney Dis,2009,53(1):41-50.

5 Shah DS,Polkinghorne KR,Pellicano R,et al.Are traditional risk factors valid for assessing cardiovascular risk in end-stage renal failure patients?[J].Nephrology,2008,13(8):667-671.

6 Mann JF,Gerstein HC,Dulau-FloreaI,et al.Cardiovascular risk in patients with mild renal insufficiency[J].Kidney,2003,(Suppl 84):S192-S196.

7 Bax L,Algra A,Mali WP,et al.Renal function asa risk indicator for cardiovascular events in 3216 patients with manifest arterial disease[J].Atherosclerosis,2008,200(1):184-190.

8 Nasiek M,Kos-Kudla B,Ostrowska Z,et al.Acute phase proteins:C-reactive protein and fibrinogen in young women with polycystic ovary syndrome[J].Pathophysiology,2007,14:23-28.

9 Sun Y,lin CH,Lu CJ,et al.Carotid atherosclerosis,intima media thickness and risk factors-an analysis of 1781 asymptomatic subjects in Taiwan[J].Atherosclerosis,2002,164:89-94.

10 Fang J,Alderman MH.Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANESI epidemiologic follow-up study,1971-1992.National Health and Nutrition Examination Survey[J].JAMA,2000,283:2404-2410.

11 Alderman MH,Cohen H,Madhavan S,et al.Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients[J].Hypertension,1999,34:144-150.

12 Toussaint ND,Lau KK,Strauss BJ,et al.Associations between vascular calcification,arterial stiffnessand bone mineral density in chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(2):586-593.

13 Covic A,Mardare N,Gusbeth-Tatomir P,et al.Arterial wave reflections and mortality in haemodialysis patients-only relevant in elderly,cardiovascularly compromised?[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21(10):2859-2866.

14 Toprak A,Reddy J,Chen W,et al.Relation of pulse pressure and arterial stiffness to concentric left ventricular hypertrophy in young men(from the Bogalusa Heart Study)[J].Am J Cardiol,2009,103(7):978-984.

15 Olafiranye O,Qureshi G,Salciccioli L,et al.The relationship between effective arterial capacitance and pulse wave velocity is dependent on left ventricular stroke volume[J].Angiology,2009,60(1):82-86.

16 Montalcini T,Gorgone G,Pujia A.Association between pulse pressure and subclinical carotid atherosclerosis in normotensive and hypertensive post-menopausal women[J].Clin Exp Hypertens,2009,31(1):64-70.

17 Kaysen GA,Kumar V.Inflammation in ESRD:causes and potential consequences[J].J Ren Nutr,2003,13(2):158-160.