趙紅梅,吳 鏗

吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑,能增加胰島素敏感性,具有降低血糖的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮不僅有改善胰島素抵抗、降血糖的作用,還有其他方面的作用。臨床研究也發(fā)現(xiàn)吡格列酮能預(yù)防血管病變,降低心血管事件發(fā)生率和全因死亡率。本文根據(jù)近年文獻(xiàn),就吡格列酮對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的保護(hù)作用研究進(jìn)展做一個(gè)較全面的綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化 (atherosclerosis,AS)是一種多因素參與緩慢發(fā)展的疾病。各種危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、肥胖等啟動(dòng)了慢性炎癥反應(yīng)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 (PPARs)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員。PPARs有 3種亞型:PPARα、 PPARβ(亦稱 PPARδ)和PPARγ。PPARγ是參與調(diào)節(jié)糖、脂質(zhì)代謝的重要因子,在血管、心臟組織均有表達(dá),參與調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞凋亡、平滑肌遷移、增殖、AS等病理過(guò)程[1-4]。近年研究顯示吡格列酮不僅有改善胰島素抵抗(IR)、降血糖的作用,還有抗炎,抑制血管平滑肌增殖、遷移,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,調(diào)節(jié)血壓的作用,促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)介導(dǎo)的新生血管形成,從而影響AS形成以及對(duì)斑塊的不穩(wěn)定發(fā)生作用,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用,現(xiàn)就上述研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 降糖作用

吡格列酮是目前最新的噻唑烷二酮類(thiazolidinedione,TZDs)藥物,是通過(guò)活化 PPARγ而起藥理作用,提高胰島素敏感性,加強(qiáng)胰島素信號(hào)系統(tǒng)的傳導(dǎo)作用,增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn),改善胰島 B細(xì)胞功能及調(diào)控脂肪細(xì)胞,以影響脂源性細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌,從而達(dá)到消除 IR和降低血糖的作用[5]。

2 改善血脂異常

糖尿病患者往往伴有血脂異常,主要表現(xiàn)為三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)水平升高,而高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)水平下降,這些脂代謝異常也是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。氧化型低密度脂蛋白 (ox-LDL)可能是 AS炎癥反應(yīng)的高危因素之一,AS時(shí) ox-LDL水平升高,ox-LDL水平愈高,斑塊愈不穩(wěn)定。ox-LDL激活血管內(nèi)皮,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,進(jìn)而形成了慢性炎癥過(guò)程。通常情況下,HDL具有拮抗 AS進(jìn)展的保護(hù)性效應(yīng),該保護(hù)效應(yīng)部分是源于自身的抗炎和抗氧化特性,抑制 LDL被氧化修飾,阻止 ox-LDL的促炎作用。PROactive研究顯示吡格列酮單藥及聯(lián)合用藥均能顯著改善血脂譜,減輕 AS危險(xiǎn)因素[6]。Davidson等[7]報(bào)道 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者經(jīng)吡格列酮治療 24周后可明顯增加 HDLC水平,治療 72周后可顯著減緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚。吡格列酮能通過(guò)抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)受體表達(dá)以阻斷 ox-LDL介導(dǎo)的與炎癥有關(guān)的血管損傷,延緩AS的進(jìn)程[8]。

3 對(duì)脂肪細(xì)胞因子的作用

眾所周知,肥胖是 AS的危險(xiǎn)因素,過(guò)度的脂肪沉積尤其是內(nèi)臟脂肪的聚集與AS發(fā)生密切相關(guān)。與皮下脂肪相比,內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生更多的脂肪細(xì)胞因子,形成由脂肪組織及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子、激素、游離脂肪酸組成的一個(gè) “促炎”環(huán)境,影響心血管系統(tǒng)和機(jī)體代謝。

3.1 對(duì)脂聯(lián)素的作用 1995年,Scherer和 Lodish首次發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的存在,將其命名為脂肪細(xì)胞互補(bǔ)相關(guān)蛋白(Acrp30)。脂聯(lián)素是一個(gè)很有潛力的脂肪細(xì)胞因子,可促進(jìn)脂肪酸代謝中的一些分子如 CD36、?；o酶 A氧化酶、解偶聯(lián)蛋白 2等的表達(dá),在肝臟中則降低CD36的表達(dá)。脂聯(lián)素可以通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,修復(fù)損傷的內(nèi)皮,起到抗 AS的作用。對(duì)其抗高血糖癥、抗 AS的深入研究將使肥胖以及與 IR相關(guān)疾病的防治有一個(gè)新突破。

Rasouli等[9]研究發(fā)現(xiàn)糖耐量異常者血漿中脂聯(lián)素水平及 mRNA較糖耐量正常者明顯下降,應(yīng)用吡格列酮治療后血漿脂聯(lián)素水平有所升高。TZDs對(duì)血漿脂聯(lián)素水平的影響是由其對(duì)脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子的活化介導(dǎo)的:TZDs對(duì) PPARγ的選擇性激活,改變了脂肪組織中脂聯(lián)素的表達(dá)和釋放,使胰島素敏感性得到改善。

3.2 對(duì)瘦素的作用 瘦素是 1994年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)脂肪細(xì)胞因子,肥胖患者血漿瘦素水平明顯增高,在多個(gè)小規(guī)模臨床研究中,高瘦素水平與 AS密切相關(guān)。瘦素主要由白色脂肪組織分泌產(chǎn)生,通過(guò)促進(jìn)脂肪組織分解生成過(guò)多游離脂肪酸、抑制胰島素對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、增加胰島素的分泌等參與 IR的發(fā)生。近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn),高水平的瘦素能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,增加巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞在粥樣斑塊中的積聚。因此,瘦素與 AS的關(guān)系也日益受到重視。瘦素促 AS的可能原因有:(l)瘦素受體與胰島素受體有著共用的信號(hào)通路(如 JAKZ/sTAT-3和 PI3K),兩者可能有交叉作用,因此 PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮可能通過(guò)影響胰島素受體底物 -1(IRS-l)的磷酸化而競(jìng)爭(zhēng)性抑制瘦素受體,進(jìn)而抑制血管平滑肌細(xì)胞 (VSMCs)的增殖[10];(2)吡格列酮激活 PPARγ后直接抑制瘦素受體的表達(dá),從而抑制VSMCs增殖;(3)瘦素導(dǎo)致蛋白激酶 C(PKC)活性增強(qiáng),使得氧化應(yīng)激產(chǎn)生,進(jìn)而激活 JNK-STAT途徑,使蛋白酶 -1(AP-1)激活,導(dǎo)致 VSMCs增殖,PPAR-Y激動(dòng)劑可能通過(guò)抑制 PKC活性而抑制 VSMCs增殖。

4 降壓作用

高血壓與 IR的關(guān)系已成為國(guó)內(nèi)外這一領(lǐng)域研究的最新課題。IR和高血壓的發(fā)生密切相關(guān),T2DM患者的高血壓發(fā)病率是非糖尿病患者的 1.5～2.0倍。在許多回顧性及前瞻性的研究中,均提示 TZD具有抗高血壓作用,其降壓作用是其減低IR的結(jié)果還是直接舒張血管,目前仍有爭(zhēng)議。IR與高血壓的關(guān)系可從以下幾個(gè)方面理解:(1)胰島素是體內(nèi)惟一的降糖激素,發(fā)生 IR時(shí),出現(xiàn)高胰島素血癥,必然造成體內(nèi)一系列升糖激素 (腎上腺素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等)的升高,而體內(nèi)的升糖激素都具有升高血壓的作用,由此導(dǎo)致血壓升高,形成惡性循環(huán);(2)血管內(nèi)皮功能的改變:血管內(nèi)皮功能的維持需要適當(dāng)水平的胰島素;(3)IR時(shí)某些細(xì)胞因子水平改變。吡格列酮可通過(guò)降低血胰島素水平,改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,減少血管壁對(duì)鈣離子的攝取,降低腎素 -血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)活性等機(jī)制來(lái)降低血壓。Nakamoto等[11]在對(duì)鹽敏感性高血壓大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn),吡格列酮可改善左心室肥大和纖維化,其對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用可能與增加胰島素敏感性、改善氧化應(yīng)激有關(guān)。

5 抗炎作用

Ross在損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)上明確提出 AS是一種炎癥性疾病,是具有慢性炎癥反應(yīng)特征的病理過(guò)程,其發(fā)展始終伴隨炎癥反應(yīng)。CRP是人類為數(shù)較多的急性期反應(yīng)物質(zhì)的一種,在機(jī)體對(duì)白介素 -6(IL-6)、白介素 -1(IL-1)和腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)發(fā)生反應(yīng)后由肝臟生成。CRP可激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑,介導(dǎo)吞噬作用,調(diào)節(jié)炎癥,是感染和組織炎癥非特異但敏感的標(biāo)志物。健康人 CRP水平升高與心血管事件的危險(xiǎn)性增加密切相關(guān)。TZDs與 PPARγ結(jié)合后通過(guò)調(diào)節(jié)核因子 -κB(NF-κB)和急性期蛋白 (如AP-1)途徑減輕炎癥反應(yīng)。胰島素控制不良的 2型糖尿病患者在使用了羅格列酮后其血漿 CRP、IL-6、TNF-α及游離脂肪酸 (FFA)水平降低[12]。在動(dòng)物敗血癥模型中,發(fā)現(xiàn) PPARγ的表達(dá)在肺和胸主動(dòng)脈中顯著減少,而 TNF-α、IL-6、IL-10水平升高,髓過(guò)氧化物酶 (MPO)活性增強(qiáng),大量中性粒細(xì)胞滲出。Kang等[13]證實(shí) PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮能抑制超氧離子的產(chǎn)生及對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子,從而能下調(diào)許多促炎因子和促動(dòng)脈硬化的刺激因子如 oxLDL、血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)和 TNF-α對(duì)人類凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體 1(LOX-1)的表達(dá)作用。

6 血管保護(hù)作用

最近研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮功能障礙是 AS的前期階段,并且在動(dòng)脈粥硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[14]。有研究顯示 TZDs藥物對(duì)糖尿病患者及非糖尿病患者均有延緩其 AS進(jìn)程的作用[15],其機(jī)制可能是直接抑制血管壁炎癥的進(jìn)程:(1)吡格列酮作用于單核細(xì)胞使血管間黏附分子(VCAM)產(chǎn)生降低,減少炎癥細(xì)胞遷移和炎癥反應(yīng),促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng),阻止 AS形成;(2)吡格列酮作用于VSMCs,抑制其生長(zhǎng)、遷移,使基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生減少,使纖溶酶激活物 pp制劑 (PALl)和早生長(zhǎng)反應(yīng)因子 -1(Egr-1)含量下降,發(fā)揮抗 AS作用[16];另有研究顯示吡格列酮通過(guò)激活 PPARγ,抑制糖基化終產(chǎn)物 (AGEs)誘導(dǎo)的VSMCs增殖,有抗 AS的作用[17]。AGEs是高糖環(huán)境下引起的蛋白質(zhì)或脂質(zhì)非酶糖化和氧化的產(chǎn)物,近年來(lái)大量研究證明它在糖尿病慢性并發(fā)癥,特別是在 AS發(fā)生中的重要作用;(3)吡格列酮作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使其生長(zhǎng)、遷移、血管生成減少,從而降低 AS發(fā)生。這些作用的產(chǎn)生是因?yàn)?PPARγ在血管細(xì)胞被激活而抑制了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 (ERK)和促分裂素原活化蛋白激酶 (MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)。

7 對(duì) EPCs的作用

EPCs是指骨髓、外周血和臍血中存在的內(nèi)皮細(xì)胞前體細(xì)胞,具有定向分化成為成熟內(nèi)皮細(xì)胞的能力,并可參與缺血組織血運(yùn)重建,有效促進(jìn)血管新生,增加局部缺血組織血流,是出生后組織血管新生的重要途徑。EPCs可以改善血管功能并可作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。正常情況下血管內(nèi)皮產(chǎn)生和分泌血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管舒縮,保護(hù)血管壁免受炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),抑制血栓形成和 VSMCs增殖。內(nèi)皮損傷是 AS的始動(dòng)因子,EPCs作為血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞,在內(nèi)皮修復(fù)和血管新生中起重要作用。EPCs可以通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)或者通過(guò)歸巢到內(nèi)皮損傷及缺血部位并直接分化、發(fā)育為內(nèi)皮細(xì)胞并形成新生血管,因而在內(nèi)皮損傷修復(fù)及心肌梗死后血運(yùn)重建中起著重要作用[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,隨著年齡的增長(zhǎng),血液中來(lái)源于骨髓的內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞(progenitor cells)慢慢耗竭,修復(fù)內(nèi)皮損傷的能力下降,粥樣斑塊更容易形成。人群研究也發(fā)現(xiàn)血液中 EPCs的數(shù)量減少可作為 AS危險(xiǎn)性的一個(gè)標(biāo)志。一系列臨床試驗(yàn)也表明,冠心病和糖尿病患者血管內(nèi)皮受損,EPCs數(shù)量減少,功能減退[19]。胰島素可以激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS),刺激 NO分泌,導(dǎo)致血管舒張。而 eNOS對(duì)促進(jìn)干細(xì)胞從骨髓動(dòng)員是必不可少的因素,并且是調(diào)節(jié)干 (祖)細(xì)胞活性和血管形成的重要因子[20]。最新研究表明,吡格列酮可以增加冠心病和糖耐量正常者 EPCs的數(shù)量和功能,促進(jìn) EPCs介導(dǎo)的新生血管形成[21-22]。Gensch等[23]研究發(fā)現(xiàn),吡格列酮喂養(yǎng)的大鼠體內(nèi)EPCs數(shù)量和功能增加,凋亡減少。由此吡格列酮可促進(jìn)新生血管形成,吡格列酮預(yù)處理的人 EPCs過(guò)氧化氫 (H2O2)誘導(dǎo)的凋亡減輕。

總之,關(guān)于吡格列酮抗 AS的研究越來(lái)越受到人們重視,但目前這方面的研究還處于探索階段。相信將來(lái)能更加深入地了解吡格列酮的降糖外作用,從而使其更有效地應(yīng)用于臨床。

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