趙曉光,吳 偉

我國 《肝衰竭診療指南》將肝衰竭定義為:多種因素引起的嚴重肝損害,導致肝臟合成、解毒、排泄、生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生障礙[1]。2005年美國肝病學會關(guān)于急性肝功能衰竭(acute liver failure,ALF)的定義是:原來不存在肝硬化的患者 26周內(nèi)出現(xiàn)凝血功能異常和不同程度的意識改變[2]。肝衰竭是由于肝細胞大量壞死而出現(xiàn)肝功能嚴重受損為特征的綜合征,主要表現(xiàn)為嚴重的消化道癥狀,黃疸迅速加深,出血傾向,并先后出現(xiàn)各種并發(fā)癥的肝功能衰竭征象。發(fā)生于許多嚴重的肝臟疾病過程中,臨床過程為進行性多器官功能衰竭,除中毒引起者可用解毒藥外,無特效療法。癥候險惡,預后多不良,嚴重威脅人類健康[3]。誘發(fā) ALF的原因各異,15%的成人患者不能明確具體病因[4],為此本文就 ALF的病因及治療研究進展給予綜述。

1 ALF的病因

1.1 藥物誘發(fā)的肝損傷 藥物誘發(fā)的肝損傷是引起 ALF最常見的病因,在美國近 50%的 ALF由對乙酰氨基酚中毒所致,近 12%由藥物特異質(zhì)反應 (DILI)所致[5]。兩者發(fā)生機制不同,前者具有特殊的藥物 -劑量相關(guān)性,為藥物的直接肝毒性作用,多損傷肝小葉中心,往往引發(fā)急性肝衰竭,其特點為氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯升高,一般超過 3 500 U/L,膽紅素水平不超過 6.0 mg/dl,最主要死亡原因為肝性腦病,英國每年約有500名患者死于對乙酰氨基酚所致肝衰竭[6]。而特異質(zhì)藥物誘導的肝損傷臨床少見,總體來講與用藥劑量無關(guān),而與個體有關(guān),即藥物在體內(nèi)的代謝異常和變態(tài)反應,目前認為與個體細胞色素 P450遺傳多態(tài)性密切相關(guān),多為典型的亞急性發(fā)作,病情持續(xù)進展,除進行肝移植外,一般預后不良?？辜谞钕偎幬锼赂螕p害與此密切相關(guān)[7]。Larson等[8]報道過量服用對乙酰氨基酚引起的 ALF存活率相對較高 (65%),而 DILI引起的 ALF預后較差,其內(nèi)科治療存活率僅 25%。

我國導致肝損害的藥物中,中藥占首位 (37.74%),其次是心血管系統(tǒng)藥 (6.26%)、抗甲狀腺藥 (5.74%)、抗結(jié)核藥 (5.74%)、抗炎鎮(zhèn)痛藥 (4.87%)和抗生素(5.04%)[9]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少有 60種以上的中草藥制劑能引起肝臟損害[10],常見的有壯骨關(guān)節(jié)丸、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑、馬兜鈴、何首烏、金不換、大黃、木通等。在日本,已有大量關(guān)于小柴胡湯、柴苓湯、大柴胡湯、半夏瀉心湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝干姜湯、溫清飲、補中益氣湯等漢方藥(傳統(tǒng)草藥)引起肝損害的報道,其中引起肝損害的藥物 89%含有郁金[11]。一般認為小柴胡湯致肝損害與該制劑中的黃芩某種成分有關(guān)。

聯(lián)合用藥常因某種藥物為肝藥酶誘導劑而影響其他藥物代謝,導致毒性代謝產(chǎn)物聚積,引起肝損害。我國以抗結(jié)核藥和抗甲狀腺藥合用多見,且病情嚴重[12]。

1.2 病毒性肝炎 病毒性肝炎是 ALF的主要病因,常見的有乙型病毒性肝炎 (乙肝)和甲型病毒性肝炎 (甲肝),前者約占 7%,后者約占 3%[13]。20%的乙肝患者肝性腦病早期血清中查不到 HBsAg,HBsAg陰性患者病死率 (53%)顯著低于陽性患者 (83%)[14]。乙型與丁型肝炎病毒同時感染是 ALF的主要病因,其中青年及血清甲胎蛋白水平升高者預后較好[15]。妊娠晚期感染戊型肝炎病毒發(fā)生 ALF的危險高達 20%～50%,一項研究表明,因 ALF住院的 330患者中 11例感染戊型病毒性肝炎 (戊肝),阿爾及利亞育齡婦女 ALF患者中45%由戊肝所致[16]。

其他一些以往未能被鑒別的病毒可能是某些未定型 ALF的病因,然而以未定型 ALF患者的血清進行研究并未發(fā)現(xiàn)細小病毒 B19、戊型肝炎病毒、SEN病毒等病毒因子。ALF其他一些少見的病因包括登革病毒、帶狀皰疹病毒及單純皰疹病毒(HSV)感染等。

1.3 自身免疫性肝炎 (AIH) AIH是一種慢性病,但約22%的患者呈急性發(fā)病,更少部分的患者可發(fā)生 ALF。診斷一般依靠臨床表現(xiàn)、血清中存在的自身抗體、肝組織活檢 (如有可能)以及對糖皮質(zhì)激素治療的反應等。其最顯著特征是起病后 2～3周內(nèi)病情迅速惡化,預后不佳。

1.4 其他 Budd-Chiari綜合征及 Wilson病引起的 ALF如不行肝移植,病死率均很高;而缺血性肝損傷及妊娠相關(guān)性 ALF患者生存率較高。

2 治療

2.1 病因?qū)W治療

2.1.1 了解既往用藥,及時發(fā)現(xiàn)病因 (1)對乙酰氨基酚過量的治療。除 N-乙酰半胱氨酸 (NAC)外,絕大部分干預措施的療效微乎其微[17]。解除活性中間代謝產(chǎn)物的毒性則是最為有效和被接受的療法。對乙酰氨基酚具有劑量依賴毒性,劑量越大,其產(chǎn)生的活性中間代謝產(chǎn)物 N-乙酰 -對 -苯醌亞胺 (NAPQI)就越多。NAC是一種特異性解毒劑,可提供含巰基的谷胱甘肽,從而限制 NAPQI形成,代之以易被排泄的無毒酸醚氨酸[8]。若在過量服用對乙酰氨基酚后 24 h內(nèi)給予NAC,可明顯降低肝損傷的風險;不可在過量服用 24 h后使用 NAC進行治療?？诜讋?140 mg/kg,維持劑量 70 mg·kg-1·4 h-1;若存在腦病或惡心,則可靜脈應用 NAC,靜脈輸注首劑 150 mg/kg,15 min內(nèi)輸畢,后靜脈輸注50 mg/kg維持 4 h和 100 mg/kg維持 16 h。NAC的變態(tài)反應 (蕁麻疹、支氣管痙攣等)一般較輕微,主要見于靜脈制劑,可給予抗組胺藥和 (或)停止靜脈注射。(2)毒蕈中毒。毒蕈 (鬼筆鵝膏)中毒的解毒劑為青霉素 G和水飛薊賓,肝移植是挽救毒蕈中毒所致 ALF患者生命的惟一方法。(3)其他藥物。一旦確定為藥物性肝損傷導致的 ALF,立即停用所有的可疑藥物并進行必要的支持和對癥治療。

2.1.2 病毒性肝炎 一項多中心研究發(fā)現(xiàn),拉米夫啶治療急性、暴發(fā)性乙肝安全有效,部分病例甚至可逆轉(zhuǎn)肝功能衰竭的進展,從而避免了肝臟移植[18]。對于病毒性肝炎相關(guān)肝衰竭患者是否應用抗病毒藥物治療爭議頗多。對于甲型、丙型、丁型和戊型肝炎所致肝衰竭,目前多不推薦抗病毒治療。對于HBV復制活躍的病毒性肝炎肝衰竭患者,目前多主張在早期采用有效的抗病毒治療,以阻止 HBV復制,繼而阻止免疫病理損傷。但總體而言,HBV相關(guān)性 ALF應推薦肝移植,其自身恢復的可能性低 (20%)[19]。單純皰疹病毒和水痘 -帶狀皰疹病毒感染導致的 ALF比較罕見,可采用阿昔洛韋治療。臨床病史非常重要,包括高熱、相應的接觸史、皮疹和免疫抑制狀態(tài) (妊娠、化療后),高劑量阿昔洛韋可能有腎毒性。

2.1.3 AIH AIH一旦診斷明確應立即給予糖皮質(zhì)激素治療,即使正在激素治療期,對 AIH所致 ALF也應列入肝移植的候選名單。來自 ALF研究組的資料顯示:接受糖皮質(zhì)激素治療的 AIH患者,自然康復率高于未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者。尚需設立更合理的診斷標準和前瞻性研究來評估免疫抑制劑治療 AIH相關(guān) ALF的療效[20]。

2.1.4 Budd-Chiari綜合征 除應用抗凝藥物和介入治療外,合并肝靜脈血栓的 ALF患者也應列入肝移植等待名單。

2.1.5 Wilson病 出現(xiàn) ALF的患者除采用青霉胺治療外,應立即登記列入肝移植等待名單。

2.1.6 妊娠期急性脂肪肝/HELLP綜合征 建議產(chǎn)科醫(yī)師會診,盡快終止妊娠。

2.2 并發(fā)癥治療

2.2.1 肝性腦病和腦水腫 對于輕度肝性腦病,尚沒有充足的證據(jù)推薦使用乳果糖。此藥在肝硬化的肝性腦病中的運用效果仍有爭議,它可以引起腸梗阻,在肝性腦病晚期使用很可能是無益的。尚無利福昔明使用的研究報告。早期應避免使用鎮(zhèn)靜劑,進展至Ⅲ ～Ⅳ期后,患者床頭應抬高 30°,必要時行氣管內(nèi)插管、機械通氣。過度通氣或服用短效巴比妥類藥物、異丙酚或吲哚美辛 (消炎痛),可收縮腦血管、減少腦血流量、降低顱內(nèi)壓。支鏈氨基酸、腸道不吸收的抗生素及 L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸有助于降低血氨。甘露醇是減輕腦水腫最為有效的治療藥物,可短期內(nèi)控制顱內(nèi)壓力,預防腦疝形成,但肝腎綜合征患者慎用。Forbes等[21]報道用硫噴妥鈉治療 13例其他療法無效的 ALF并發(fā)急性腎衰竭和顱內(nèi)壓增高患者,發(fā)現(xiàn) 5例 (38.0%)存活。作用機制仍未清楚,似乎是由于腦血管收縮減少腦充血和腦代謝率降低,而且可能作為一種抗驚厥藥或抗氧化劑起作用。一般限用于顱內(nèi)高壓對甘露醇無反應和腦血流良好的病例,可引起嚴重低血壓,因此需嚴密監(jiān)測,積極維持血循環(huán)。輸注 30%的高滲鹽水、維持 ALF患者血鈉在 145～155 mmol/L,有助于降低顱壓[22]。而腎上腺糖皮質(zhì)激素對預防腦水腫、改善預后無明顯效果。輕度降低體溫能使腦血流恢復正常,減少氨向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運,改善星狀細胞的無氧糖酵解和氧化應激,降低腦內(nèi)細胞外的谷氨酸鹽水平。臨床研究證實,將顱壓重度升高的 ALF患者體溫降至 32℃可有效降低顱內(nèi)壓,使患者安全過渡至肝移植[23]。低體溫療法使患者全身性血管阻力增加,心輸出量下降?；颊哳澏丁⒙楸圆⑿枰骞?因此限制了低體溫療法在早期昏迷患者中的應用。也有報道降低體溫可導致胰腺炎、高血糖癥、感染風險增加以及血小板計數(shù)下降等。尚不清楚治療性或預防性降低體溫是否能改善這類重癥患者的結(jié)局和 (或)保護其腦功能。

2.2.2 凝血機制異常 對凝血因子減少或凝血酶原時間(PT)延長的患者進行替代治療是處理出血的惟一方法,在進行血管侵入性操作前必須進行。目前以正常血漿成分替代患者血漿成分的血漿交換技術(shù)已得到改進,血漿交換系統(tǒng)已完全實現(xiàn)自動化,可快速對 10 L血漿進行交換,對細胞外液進行連續(xù)的完全替換。

2.2.3 消化道出血 用 H2受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑治療,以預防因應激性潰瘍導致的酸相關(guān)性胃腸道出血。對門脈高壓性出血,首選生長抑素類似物或垂體后葉素,或聯(lián)合應用硝酸酯類藥物;亦可用三腔管壓迫止血,或行內(nèi)鏡下硬化劑注射或套扎治療,或行急診手術(shù)治療。

2.2.4 肝腎綜合征 應盡量避免使用腎毒性藥物、經(jīng)腎臟代謝的造影劑等,維持腎臟有效血流灌注可部分糾正肝腎綜合征,必要時可選用連續(xù)性靜脈 -靜脈血液濾過 (CVVH)。CVVH對體液平衡和內(nèi)環(huán)境的影響較小,支持腎臟功能的效果優(yōu)于血液透析,加重腦水腫的風險較低。藥物主要包括內(nèi)臟血管收縮藥和擴張腎動脈的藥物,但擴張腎動脈的藥物如多巴胺、前列腺素類似物等效果不佳,已不再推薦使用。目前應用最多的是特利加壓素,與清蛋白聯(lián)合應用可明顯改善 I型肝腎綜合征患者的腎小球濾過率,增加肌酐清除率[24]。但 ALF患者應慎用特利加壓素,以免因腦血流量增加而加重腦水腫。

2.2.5 繼發(fā)感染 感染是 ALF患者的常見并發(fā)癥。最常見的病原體為革蘭陽性菌 (金黃色葡萄球菌和鏈球菌)和革蘭陰性菌,約有 60%的 ALF患者符合全身炎癥反應綜合征(SIRS)的診斷[25]。預防性應用抗生素也可降低感染的發(fā)生率[26]。

2.3 肝移植 原位肝移植是治療進展期 ALF惟一有效的方法,也是提高 ALF患者生存率的根本原因。在全球范圍內(nèi),應用活體供肝進行肝移植治療 ALF的經(jīng)驗相對較少,必須考慮對活體供體進行評估所需的時間與等待尸肝所需的時間。來自 ALF研究組的資料顯示,接受肝移植的 10例患者中有 8例存活,所有的活體供體均存活。因此,活體肝移植是治療成人ALF的一種可行且具有挑戰(zhàn)性的方法。急診肝移植有可能促進或加重多器官功能衰竭,選擇肝移植治療還必須權(quán)衡患者繼續(xù)肝臟支持治療存活的可能性。

2.4 肝干細胞移植 干細胞是能夠自我更新和分化為多種類型細胞的細胞。人胚胎干細胞具有很強的擴增潛能和獨特的“可被冷藏保存性”。目前已可采用人胚胎干細胞株高效獲得由胚胎干細胞轉(zhuǎn)化而來的具有完全功能的成熟肝細胞。目前細胞移植已具有較為完備的實驗及理論基礎,介入放射學的飛速發(fā)展也為細胞經(jīng)導管體內(nèi)移植提供了條件,在理論與技術(shù)方面均為干細胞肝臟移植提供了保障。目前,多采用自體骨髓干細胞肝臟移植技術(shù),通過介入技術(shù),將自體骨髓干細胞直接注入肝臟。骨髓干細胞直接來源于成人的骨髓,采集方便,不存在免疫排斥反應,且毒副作用輕,這是干細胞的生物學特性及優(yōu)勢。

2.5 人工肝支持治療

2.5.1 非生物型人工肝支持治療 血漿置換是國內(nèi)應用最多且最廣泛的非生物人工肝治療方法,能顯著降低肝衰竭患者的病死率。血漿置換在清除毒物的同時丟棄了大量對人體有益的生物活性物質(zhì),如補體、纖維蛋白原、免疫球蛋白等。清蛋白透析吸附是另一個研究熱點,以清蛋白為載體,通過透析和吸附選擇性地清除體內(nèi)代謝毒素,替代肝臟的解毒功能,但缺乏補充蛋白質(zhì)、凝血因子等對肝臟合成功能的替代,療效受到一定影響。

2.5.2 生物型及混合型人工肝治療 生物型、混合型人工肝治療發(fā)展迅速,其核心是肝細胞和生物反應器,Hepat Assist生物人工肝系統(tǒng)是目前惟一完成Ⅱ/Ⅲ期前瞻性的多中心、隨機、對照臨床試驗的生物人工肝系統(tǒng)[27]。生物人工肝裝置是為了給 ALF的自然康復或肝源的獲取提供時間 (移植前的過渡性治療)或為控制全身性表現(xiàn)。Hepat Assist 2000系統(tǒng)在1997年進行了Ⅰ期臨床研究,隨后在 20個醫(yī)療單位共 170例患者中進行了大型隨機對照試驗,結(jié)果顯示 Hepat Assist系統(tǒng)雖能改善生存率,但與對照組相比并未達到顯著的統(tǒng)計學意義。國內(nèi)生物人工肝的臨床研究從 20世紀 90年代末開始,主要為應用中空纖維型生物反應器和原代豬肝細胞治療重型肝炎患者,包括急性、亞急性和慢性中重型肝炎患者。

總之,盡管對 ALF的認識和處理已取得了較大進展,因其自然死亡率高,需根據(jù)患者病理生理變化綜合采取多種措施。采用基因組學、基因表達及蛋白列陣、蛋白組學、代謝組學等新方法學對 “未定型”ALF的病因進行鑒別,進一步加強病因治療。肝移植是目前惟一對各種肝衰竭均有效的治療手段。生物人工肝支持系統(tǒng)和肝干細胞移植還處于早期研究階段,將有可能成為肝衰竭重要的治療手段。

1 中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組、中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診療指南 [J].中華傳染病雜志,2006,24(6):422-425.

2 Polson J,Lee WM.AASLD position paper:the management of acute liver failure[J].Hepatology,2005,41(5):1179-1197.

3 張石革.藥物性肝損傷的機制和藥物選擇 [J].中國全科醫(yī)學,2009,12(9):1659.

4 Ostapowica GA,Fontana RJ,Schiodt FV,et al.Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States[J].Ann Intern Med,2002,137:945-954.

5 Lee WM.Medical progress:drug-induced hepatotoxicity[J].N Engl J Med,2003,349:474-485.

6 Lewis JH.Drug-induced liver disease[J].The Medical Clinics of North America,2000,84(5):1275-1311.

7 三橋知明,于會經(jīng),姚楨.抗甲狀腺藥與藥物性肝損害 [J].日本醫(yī)學介紹,2006,27(6):271-273.

8 Larson AM,Polson J,Fontana RJ,et al.Acetaminophen-induced acute liver failure:results of a United States multicenter,prospective study[J].Hepatology,2005,42:1364-1372.

9 李治,蘇華,冷靜.國內(nèi)外藥物性肝損害狀況分析 [J].東南國防醫(yī)藥,2007,9(6):476-480.

10 Wolters LM,Van Buuren HR.Rosuvastatin-associated hepatitiswith autoimmune features[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2005,17:589-590.

11 萬谷直.傳統(tǒng)草藥 (“漢方藥”)與藥物性肝損害 [J].日本醫(yī)學介紹,2006,27(6):264.

12 劉小玲 .常用藥物致肝損害臨床分析 [J].醫(yī)藥論壇雜志,2003,24(16):15-16.

13 Larson AM,Fontana RJ,Davern RJ,et al.Acetaminophen-induced acute liver failure:results of a United States multicenter,prospective study[J].Hepatology,2005,42:1367-1372.

14 Bernuau J,Rueff B,Benhamou JP.Fulminant and subfulminant liver failure[J].Seminars in Liver Disease,1986,6:97.

15 田珊,張建中.藥物性肝損傷的易感因素及臨床特征 [J].中國全科醫(yī)學,2009,12(9):1661.

16 Yanagi M,Kaneko S,Unoura M,et al.Hepatitis C virus in hepatic failure[J].New Engl J Med,1991,324:1895.

17 Sato RL,Wong JJ,Sumida SM,et al.Efficacy of superactivated charcoal administered late(3 hours)after acetaminophen overdose[J].Am J Emerg Med,2003,21(3):189-191.

18 Tillmann HL,Hadem J,Leifeld L,et al.Safety efficacy of lamivudine in patientswith severe acute or fulminant hepatitis B,amulticenter experience[J].JViral Hepatol,2006,13(4):256-263.

19 O′Grady JG.Acute liver failure[J].Postgrad Med J,2005,81:148-154.

20 Roberts EA,Schilsky ML.A practice guideline on Wilson disease[J].Hepatology,2003,37(6):1475-1492.

21 Forbes A,Alexander GJM,Grady JG,et al.Hepatology[J].Journal of Bingtuan Medicine,1989,10:306-310.

22 Murphy N,Auzinger G,Bernel W,et al.The effect of hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with acuteliver failure[J].Hepatology,2004,39(2):464-470.

23 Jalan R,Olde Damink SW,Deutz NE,et al.Moderate hypothermia prevents cerebral hyperemia and increase in intracranial pressure in patients undergoing liver transp lantation for acute liver failure[J].Transp lantation,2003,75(12):2034-2039.

24 Solanki P,Chawla A,Grag R,et al.Beneficial effect s of telipressin in hepatorenal syndrome:a prospective,randomized placebocont rolled clinicaltrial[J].JGast Roenterol Hepatol,2003,18:152.

25 Antoniades CG,Berry PA,Davies ET,et al.Reduced monocyte HLA-DR expression:a novel biomarker of disease severity and outcome in acetaminophen-induced acute liver failure[J].Hepatology,2006,44(1):34-43.

26 Rolando N,Gimson A,Wade J,et al.Prospective controlled trial of selective parenteral and enteral antimicrobial regimen in fulminant liver failure[J].Hepatology,1993,17(2):196-201.

27 Demetriou AA,Brown RSJ,Busuttil RW,et al.Prospective,randomized,multicenter,controlled trial of a bioartificial liver in treating acute liver failure[J].Ann Surg,2004,239(5):660-670.