盧璐 石虹 張順財

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200032)

藥物性肝病(drug-induced liver disease,DILD)是指藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過直接毒性作用或免疫機(jī)制引起的肝臟損害。它既可以發(fā)生于無肝病史的健康者,也可發(fā)生于原有嚴(yán)重肝病的患者。目前,藥物性肝病涉及約1000種藥物,占臨床肝炎患者的10%,在50歲以上患者中的比例超過40%,美國15%～25%的暴發(fā)性肝衰竭由藥物不良反應(yīng)引起,其病死率可高達(dá)50%[1]。因此,藥物性肝病越來越引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。本文對2006年1月-2009年6月,在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院診斷為藥物性肝病住院病例的臨床資料進(jìn)行回顧分析,探討其病因、臨床特點、病理表現(xiàn)、診斷及預(yù)后等。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2006年1月-2009年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院按國內(nèi)現(xiàn)行通用診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為藥物性肝病的住院患者共90例,其中男性35例(38.9%),女性 55例(61.1%);年齡13～81歲,平均年齡51.1±15.8歲。

DILD國內(nèi)現(xiàn)行通用診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:①用藥后1～4周內(nèi)(或更長時間)出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的臨床表現(xiàn);②初發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、瘙癢等肝外表現(xiàn);③發(fā)病初期,外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高(＞6%)或白細(xì)胞增多;④淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細(xì)胞移動抑制試驗陽性;⑤各型病毒性肝炎的血清學(xué)標(biāo)志均陰性,并排除其他引起肝功能異常的因素;⑥偶然再次給藥又發(fā)生肝損害;⑦有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實質(zhì)細(xì)胞損害的實驗室和病理征象。凡具備上述第1項,加上2～7項中的任何2項,即可診斷為藥物性肝病。本研究中90例病例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 采用回顧性研究方法,記錄患者性別 、年齡 、用藥史 、既往史 、癥狀 、體征 、基礎(chǔ)疾病 、血常規(guī)、肝功能、肝炎病毒標(biāo)志物、自身抗體、B超、肝臟病理、治療及轉(zhuǎn)歸。

臨床分型參照醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(CIOMS)推薦的藥物性肝損害分型標(biāo)準(zhǔn)[3]。肝臟檢查異常定義為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)或總膽紅素(TB)升高介于正常上限(ULN)的1～2倍。肝損傷定義為 ALT或結(jié)合膽紅素(CB)＞2ULN,或AST、ALP、TB均升高,且其中至少1項＞2ULN。肝損傷分為3型:肝細(xì)胞損傷型:僅ALT＞2×ULN或R(ALT/ALP)≥5;膽汁淤積型:僅 ALP＞2×ULN或R≤2;混合型定義為ALT＞2×ULN,且ALP升高,且2＜R＜5。

根據(jù)Maria診斷量表[4]進(jìn)行重新評價。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]

①治愈:臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善,膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶等肝功能指標(biāo)降至正常范圍;②好轉(zhuǎn):臨床癥狀好轉(zhuǎn),肝功能指標(biāo)較治療前下降50%以上;③未愈:癥狀體征無改善,肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重;④死亡。

2 結(jié) 果

2.1 引起藥物性肝病的藥物及構(gòu)成比 本組病例中引起藥物性肝病的藥物及構(gòu)成比見表1。引起DILD可疑的中藥及中成藥包括:雷公藤、荊芥、何首烏、土三七、蜈蚣、艾葉、川楝子、壯骨關(guān)節(jié)丸、痔血膠囊、金烏骨通膠囊等;抗微生物藥物包括:抗結(jié)核藥物、左氧氟沙星、克林霉素、灰黃霉素、甲硝唑、復(fù)方磺胺甲惡唑、頭孢西丁、阿昔洛韋、利巴韋林、伊曲康唑(其中抗結(jié)核藥物引起DILD 4例);非甾體類消炎藥包括:安乃近、對乙酰氨基酚、雙分偽麻片和(或)美撲偽麻片、復(fù)方氨酚烷胺;治內(nèi)分泌疾病藥物包括他巴唑、丙基硫氧嘧啶、優(yōu)甲樂、二甲雙胍;HMG-CoA還原酶抑制劑包括:阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀;其他藥物包括:氯仿、甲醛、別嘌呤醇、富露施、干擾素。7例引起DILD的具體藥物不詳。

表1 90例藥物性肝病患者致藥物性肝病的藥物構(gòu)成

2.2 出現(xiàn)藥物性肝病的時間 本組患者在用藥后4周內(nèi)發(fā)病者占55.5%,4周以后發(fā)病者占26.6%,17.8%的患者用藥至發(fā)病間隔時間不詳。90例患者用藥至出現(xiàn)DILD的時間為1d～4年,用藥至出現(xiàn)DILD的時間在3個月以內(nèi)者占75.8%。

90例患者中,停用藥物后出現(xiàn)藥物性肝病者共13例,停藥后間隔時間＜7 d 5例(38.5%),8～15 d 3例(23.1%),16～30 d 2例(15.4%),＞30 d 2例(15.4%),間隔時間不詳1例。

2.3 藥物性肝病的臨床表現(xiàn) 本組藥物性肝病患者的臨床表現(xiàn)主要為黃疸46例(51.1%)、納差41例(45.6%)、乏力40例(44.4%)、中上腹不適31例(34.4%)、發(fā)熱 25例(27.8%)、惡心 23例(25.6%)、嘔吐 15例(16.7%)、皮膚瘙癢 13例(14.4%)、皮疹9例(10.0%),10例患者(11.1%)無任何自覺癥狀。

2.4 實驗室檢查 90例患者的肝功能檢查:85例(94.5%)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高,最高達(dá)3027 U?L-1;81例(90.0%)谷草轉(zhuǎn)氨酶升高,最高達(dá)2429 U?L-1;79例(87.8%)堿性磷酸酶升高,最高達(dá)899 U?L-1;81例(90.0%)總膽紅素升高,最高達(dá) 632μmol?L-1;81例(90.0%)直接膽紅素升高,最高達(dá)451μmol?L-1。90例藥物性肝病患者中,共有 12例(13.3%)嗜酸性粒細(xì)胞＞6%。

2.5 藥物性肝病臨床分型 90例藥物性肝病患者,肝臟檢查異常 6例,占 6.7%;肝損傷84例,其中肝細(xì)胞損傷型34例(占37.8%),膽汁淤積型33例(占36.7%),混合型17例(占18.9%)。

2.6 病理表現(xiàn) 14例患者住院期間接受了肝活組織病理組織學(xué)檢查。其中 3例為中藥引起的DILD。1例患者服用的中藥為:金毛狗脊、烏梢蛇、葛根、淫羊藿、土牛膝、土黨參、姜黃、威靈仙、補(bǔ)骨脂、山海棠、獨一味。其肝臟病理表現(xiàn):門管區(qū)輕微水腫,少許淋巴細(xì)胞浸潤,肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞點灶狀壞死伴毛細(xì)膽管淤膽,膽栓形成,伴個別肝細(xì)胞微泡性脂肪變,未見明顯嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,小葉中央靜脈周圍纖維化。另2例所服中藥的具體成分不詳。1例病理表現(xiàn)為:肝小葉中散在肝細(xì)胞水樣變性,肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管膽栓形成,部分肝細(xì)胞嗜酸性變,散在單個肝細(xì)胞壞死及中性粒細(xì)胞浸潤,未見肝細(xì)胞脂肪變性,匯管區(qū)炎癥細(xì)胞較明顯,主要為中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞,小膽管輕度增生,上皮腫脹,可見炎癥細(xì)胞浸潤破壞膽管,膽管內(nèi)未見膽汁淤積。另1例可見到肝細(xì)胞多個點狀壞死及菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)。匯管區(qū)見中度炎癥伴界面性肝炎,酶標(biāo)示膽管數(shù)量未減少,網(wǎng)染示門管區(qū)纖維組織輕度增生。

本組病例中其他藥物引起的DILD患者的肝組織病理表現(xiàn)如下。復(fù)方磺胺甲惡唑聯(lián)合克林霉素:肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞較多點灶狀壞死及膽汁淤積,肝竇內(nèi)亦可見淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤,Kupffer細(xì)胞增生。匯管區(qū)水腫,較多中性粒細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤。左氧氟沙星聯(lián)合頭孢吡肟:部分肝細(xì)胞脂肪變以小泡性為主,伴個別點狀壞死,壞死灶內(nèi)可見嗜伊紅白細(xì)胞浸潤,門管區(qū)無炎癥反應(yīng)。富露施:肝細(xì)胞脂肪變性,散在少數(shù)單個肝壞死,肝細(xì)胞濁腫,散在少數(shù)中粒細(xì)胞浸潤,未見到膽栓形成?？R西平:肝細(xì)胞濁腫,灶性區(qū)氣球樣變,肝細(xì)胞明顯淤膽,毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓不明顯,散在點狀及單個肝細(xì)胞壞死,未見肝細(xì)胞嗜酸性變、嗜酸性小體及毛玻璃樣肝細(xì)胞。肝細(xì)胞脂肪變性不明顯,匯管區(qū)纖維組織及膽小管不增生,淋巴細(xì)胞浸潤不明顯。非甾體類消炎藥:小葉內(nèi)散在點狀壞死,門管區(qū)中度炎癥,肝界板破壞形成碎屑樣壞死,網(wǎng)染和Masson顯示門管區(qū)星芒狀纖維化。氯仿:肝細(xì)胞彌漫性水樣變性。甲醛:肝細(xì)胞散在脂肪變性,伴泡沫狀肝細(xì)胞形成,部分肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)膽汁淤積,個別毛細(xì)膽管擴(kuò)張伴膽栓形成,肝索內(nèi)偶見凋亡小體形成,門管區(qū)少許炎癥細(xì)胞浸潤。

2.7 過敏史及合并其他肝病 19例患者既往有藥物、食物過敏史或過敏性疾病史。對患者基礎(chǔ)疾病的調(diào)查及相關(guān)實驗室檢查發(fā)現(xiàn):18例患者合并其他肝病,其中合并乙肝5例,血吸蟲肝病1例,脂肪肝13例,肝血管瘤1例,肝硬化 3例。

2.8 根據(jù)Maria標(biāo)準(zhǔn)的再評價 對所有90例患者按照Maria評分再評價,結(jié)果確定為藥物性肝病者0例,可能性大者 4例(4.4%),有可能者 19例(21.1%),可能性小者54例(60%),可除外藥物性肝病者13例(14.4%)。

2.9 治療及預(yù)后 患者住院后,停用有關(guān)或可疑藥物,并給予保肝藥物治療,平均住院時間為20.7±13.1d,治愈9 例(10.0%),好轉(zhuǎn) 77例(85.6%),未愈4例(4.4%),死亡 0例(0.0%)。

3 討 論

肝臟是藥物代謝的重要器官。藥物通過肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上微粒體內(nèi)的藥物代謝酶以及胞質(zhì)中還原型輔酶II(NAPDH)作用,形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物,再與葡糖糖醛酸或其他氨基酸結(jié)合形成最終代謝產(chǎn)物,而排出體外。肝臟也是藥物損傷的主要靶器官。藥物性肝病可分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種,前者主要是藥物的直接毒性作用所致。后者可以分為代謝異常和過敏反應(yīng)兩類,即為代謝特異體質(zhì)(metabolic idiosyncrasy)和過敏特異體質(zhì)(hypersensitive idiosyncrasy)。越來越多的證據(jù)表明,特異體質(zhì)與個體的細(xì)胞色素P450(CYP)遺傳多態(tài)性密切相關(guān),表現(xiàn)出藥物代謝的各種表型[6]。

藥物性肝病臨床表現(xiàn)多樣,缺乏特異性的實驗室檢查,容易造成誤診和漏診。目前對藥物性肝病的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),Maria評分表雖然簡單易行,但對長潛伏期藥物反應(yīng)、膽汁淤積型肝損傷,以及停藥后演變?yōu)槁哉呋蛩劳霾±脑u價尚嫌不足。本文13例Maria評分6分以下的患者,其中7例服用中藥。本組病例中,中藥(38.9%)為導(dǎo)致DILD最常見的藥物類型。很多無肝損傷報道的中藥實際具有肝臟毒性,且不恰當(dāng)?shù)呐湮橐矔苟辔吨兴幍慕K產(chǎn)物具有肝臟毒性,而Maria評分對這些情況無法計分評價。除此之外,我國乙肝患者較多,而Maria評分對存在“可疑其他原因”這一項的評分為-3分,因此,Maria標(biāo)準(zhǔn)對合并乙肝等肝臟基礎(chǔ)疾病的藥物性肝病評價也往往不足。

肝活檢并非診斷診斷藥物性肝病的常規(guī)檢測項目,而只是一種附加的診斷方法。在臨床鑒別診斷較困難時,可行肝活檢明確診斷,并對肝毒性的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級[7]。藥物性肝病可引起所有類型的肝損傷病理變化,肝內(nèi)所有細(xì)胞均可受到藥物影響。病理改變可表現(xiàn)為急性肝炎型、急性肝內(nèi)膽汁淤積型、脂肪肝型、混合型;慢性肝炎型、肝硬化型、慢性肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪肝、肝血管病變、肝腫瘤、肝肉芽腫等病變[2]。

為了不斷提高我國對藥物性肝病的防治水平,應(yīng)從以下方面著手:(1)掌握用藥指征、合理用藥是減少藥物性肝病的主要措施。(2)建立藥物性肝病的報告制度,特別是中藥引起藥物性肝病的數(shù)據(jù)庫的建立刻不容緩。(3)在建立數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上,逐步建立適合我國國情的有效的DILD診斷體系。(4)對診斷不明確的肝功能異常的患者,應(yīng)爭取行肝穿刺檢查以明確診斷。(5)在臨床用藥過程中,應(yīng)密切監(jiān)測患者肝功能指標(biāo)的變化,及時發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的藥物性肝病,一旦發(fā)現(xiàn)立即停用可疑藥物并積極治療。(6)對已發(fā)生過藥物性肝病的患者,應(yīng)避免再次應(yīng)用相同藥物。

1 陳成偉,主編.藥物與中毒性肝病[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2002:3-5.

2 王吉耀,主編.現(xiàn)代肝病診斷與治療[M].上海:復(fù)旦大學(xué)出版社,2007:176-196.

3 Benichou C.Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11(2):272-276.

4 Maria VA,Victo rino RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis[J].Hepatology,1997,26(3):664-669.

5 朱斌,章福彬,劉衛(wèi),等.藥物性肝損害88例臨床分析[J].實用肝臟病雜志,2008,11(6):396-397.

6 陳成偉.藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制和診治[J].肝臟,2007,12(4):297-302.

7 Kleiner DE.The pathology of drug-induced liver injury[J].Semin Liver Dis,2009,29(4):364-372.