連立飛 李杜娟 黃麗娜 郎鴻志

1)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 洛陽 471003 2)華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系 武漢 430030

3h內(nèi)靜脈應(yīng)用組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)是國際上治療急性期缺血性卒中最有效的方法,然而仍有一半患者留有中到重度的殘疾[1]。目前國內(nèi)溶栓的方法主要是發(fā)病6h內(nèi)靜脈應(yīng)用尿激酶(urokinase,UK)[2]。治療時間窗短、再狹窄和增加出血風(fēng)險很大程度上限制了上述方法的應(yīng)用。有研究顯示超聲增強了t-PA的溶栓效果且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險[3]。我們的前期研究顯示:800kHz、0.25～1.0W/cm2的脈沖超聲波為經(jīng)顱超聲治療的安全劑量[4],并開展了腦血管病的經(jīng)顱超聲治療,發(fā)現(xiàn)其可為腦血管病提供一種新的治療途徑[5]。因此,在一個三級甲等教學(xué)醫(yī)院,我們進行了這項前瞻性、單中心、隨機對照的臨床研究,觀察經(jīng)顱低頻超聲治療聯(lián)合靜脈應(yīng)用UK在急性期缺血性卒中的療效。

1 對象及方法

1.1 研究對象 所有受試對象均來自于2006-08～2009-01河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科學(xué)分會《各類腦血管疾病診斷要點》中急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)明顯的神經(jīng)功能缺損符合大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)分布特點;(3)年齡 18～75歲;(4)發(fā)病 6h內(nèi);(5)頭顱CT排除顱內(nèi)出血,且缺血損害的早期征象＜MCA供血區(qū)的1/3;(6)無溶栓禁忌證;(7)本人或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 所有滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者被隨機分為經(jīng)顱超聲治療+UK組(治療組)和安慰劑+UK組(對照組)。治療期間出現(xiàn)臨床癥狀加重(NIHSS≥4分),則隨時復(fù)查頭顱CT;若病情平穩(wěn),則治療后3d內(nèi)行頭顱CT和(或)頭顱M RA+DWI了解顱內(nèi)病變和(或)血管狀況。隨機化由未參加超聲治療和臨床治療的工作人員通過隨機數(shù)字表實現(xiàn)。所有的受試者或授權(quán)的直系親屬在隨機化之前均書面簽署了知情同意書。本研究得到了地區(qū)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.3 治療 先將治療聲頭置于病變側(cè)的顳窗部位,用頭架固定,使用耦合劑以保證超聲透人顱內(nèi)。2組均給予UK 100萬U溶于生理鹽水100 ml靜滴,30min滴完。對照組在應(yīng)用UK的同時加用安慰劑治療(佩帶無功率發(fā)射聲頭的超聲頭架)。治療組在應(yīng)用UK的同時加用經(jīng)顱超聲溶栓治療儀(LHZ型經(jīng)顱超聲溶栓治療儀,香港康立(國際)科技發(fā)展有限公司),持續(xù)治療45min。治療超聲聲頭面積為3cm2,超聲波為頻率800kHz、功率 0.75W/cm2的脈沖超聲,照射MCA近段(M 1)和遠(yuǎn)端(M2)。2組均根據(jù)病情對伴發(fā)的高血壓、糖尿病等給予對癥及其他綜合治療。

1.4 療效和預(yù)后評定 療效測評由不了解分組的神經(jīng)科專業(yè)醫(yī)師進行,采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)分別在治療前、治療后 30min、60min、90min、120min、24 h 和 3 個月時進行評定。采用修訂的Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評估3月時的預(yù)后[7]。治療后 3d內(nèi)行頭顱CT和(或)頭顱M RA+DWI評定顱內(nèi)病變和(或)血管狀況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包分析,計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,樣本間比較采用χ2檢驗(Fisher確切檢驗)和單因素方差分析(one-way ANOVA)。顯著性檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

納入患者80例,其中拒絕溶栓者5例,拒絕參加研究者3例。最后共72例患者進人研究。治療組和對照組各36例,2組患者治療前特點相似(P＞0.05)。見表1。

表1 治療前2組患者臨床資料比較

120min內(nèi),每組各有 2例患者出現(xiàn)臨床癥狀加重(NIHSS≥4分),復(fù)查頭顱CT無出血。治療3d內(nèi)行頭顱CT和(或)頭顱MRA+DWI發(fā)現(xiàn)每組各有2例患者病變周圍出現(xiàn)少量出血(P＞0.05)。1周內(nèi),治療組和對照組分別有3例和2例因占位性腦水腫轉(zhuǎn)神經(jīng)外科行去骨瓣減壓術(shù),這5例患者均為完全性前循環(huán)梗死。

治療組和對照組在 120min時早期癥狀明顯改善者(NIHSS≥4)分別為9例和3例,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。24 h時癥狀明顯改善者(NIHSS≥4)分別為16例和8例(P＜0.05)。剔除去骨瓣減壓患者,3個月時,33例治療組和34例對照組分別有25例和16例的mRS評分為0～2分(P＜0.05)。研究中3例死亡 ,對照組2例,治療組1例(P＞0.05)。

3 討論

我們的研究顯示800kHz、0.75W/cm2經(jīng)顱脈沖超聲治療聯(lián)合靜脈應(yīng)用UK明顯改善了急性缺血性卒中的預(yù)后(P＜0.05),不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(P＞0.05)。提示超聲波的理化作用能夠增強UK介導(dǎo)的溶栓作用和改善預(yù)后。

近來,大量的臨床研究表明在急性期缺血性卒中應(yīng)用2MHz診斷性經(jīng)顱多普勒超聲能夠增強tPA的溶栓效應(yīng)[3,8]。另一方面,實驗室資料顯示與高頻超聲相比,不超過1MHz的低頻超聲可能更易穿透顱骨、增強tPA的溶栓作用[9]。我們早在1974年的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)800kHz、0.25～1.0W/cm2的脈沖超聲波是經(jīng)顱超聲治療的安全劑量,并率先開展了有效的腦血管病超聲治療[4-5],隨后進行的體外實驗證明800kHz、0.2～0.8W/cm2的超聲與UK合用可顯著提高血栓溶解,且隨超聲功率的增加,溶栓效果亦隨之提高[10],本研究所用超聲參數(shù)為我們獨有。

超聲能使血栓溶解,作用機制除機械效應(yīng)和空化作用外,還與增強纖維蛋白溶解作用有關(guān)[11]。超聲能夠誘導(dǎo)纖維蛋白超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,將未交聯(lián)的纖維蛋白分解成更小的片段,加速溶栓藥物轉(zhuǎn)運,增強血栓結(jié)合溶栓藥物的親和力[12]。與高頻超聲相比,低頻超聲有很多優(yōu)點:熱作用低、穿透組織和骨骼的能力強,因此我們選用的是800kHz的低頻超聲。然而,有研究報道低頻超聲增加了顱內(nèi)出血的發(fā)生率[13],我們認(rèn)為與其研究所用的波束過寬和功率過強有關(guān)。也有研究認(rèn)為低頻超聲可以增強藥物透過血腦屏障的可能性,為新治療方案的出現(xiàn)提供了基礎(chǔ),也可能改善急性期不適合溶栓患者的預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)治療組在120min時的早期癥狀改善者雖明顯多于對照組,然而差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);24h后的癥狀改善和3個月時預(yù)后有明顯差別(P＜0.05)。國外很多臨床研究應(yīng)用2 MHz診斷性經(jīng)顱多普勒超聲的時間多為2h[3,8],且未增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險,上述作用時間明顯長于本研究所采用的45min。因此,若在靜脈應(yīng)用UK的同時延長經(jīng)顱超聲治療時間,則有可能進一步改善急性缺血性組卒中的早期癥狀和預(yù)后。

我們的研究病例數(shù)相對少且是單中心,結(jié)論有待多中心研究進一步證實,同時超聲操作者水平也直接影響療效觀察。如果能夠在超聲檢測下直接應(yīng)用超聲波照射血栓,則效果可能更直觀和明顯。目前已經(jīng)有正在研發(fā)的設(shè)備[14],經(jīng)顱超聲治療能夠改善UK的溶栓效果和預(yù)后,為臨床治療急性缺血性卒中提供了新途徑。

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