王 柳， 巨修練

(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北省新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝重點實驗室，湖北 武漢 430074)

0 引言

1，3，4-噁二唑雜環(huán)，具有殺蟲、消炎、殺菌等作用[1-4]，在農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用．研究發(fā)現(xiàn)，某些2，5-二取代-1，3，4-噁二唑雜環(huán)化合物具有抗腫瘤活性[5-7]，或抗驚厥活性[8-9].

本實驗以圖1所示的化合物為先導(dǎo)化合物，根據(jù)電子等排原理對其進行結(jié)構(gòu)修飾[10]．

圖1 先導(dǎo)化合物

分別以水楊酸和鄰氨基苯甲酸為起始原料，合成了6個未見文獻報道的2，5-二取代-1，3，4-噁二唑類化合物，以期從中尋找到具有一定抗腫瘤活性的雜環(huán)化合物．合成路線如圖2所示.

圖2 目標化合物的合成

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點儀；Varian Mercury-Vx300型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標，300 MHz)；FINNIGAN TRACE GC-MS型質(zhì)譜儀；Vario ELⅢ型元素分析儀．

水楊酸，分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)；鄰胺基苯甲酸，分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)；異硫氰酸苯酯和異硫氰酸對甲苯酯按文獻[11]合成；柱層析硅膠，孔徑45～75 μm，青島海洋化工廠；實驗中所用試劑均為化學(xué)純或分析純，除特別注明外，未經(jīng)進一步處理．

1．2 合成(以化合物5a為例)

1.2.1 中間體1a的合成 于100 mL燒瓶中加入6.9 g (50 mmol) 水楊酸和40 mL甲醇，攪拌使固體溶解．滴加2 mL濃硫酸后，升溫至回流．TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑為V乙酸乙酯∶V正己烷=1∶1)．反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶．加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，收集油層，用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，用飽和食鹽水洗滌，用無水MaSO4干燥，過濾，蒸干溶劑．產(chǎn)品為無色油狀物4.996 g(1a)，產(chǎn)率60%．

1.2.2 中間體2a的合成[12]于50 mL三口燒瓶中投入0.56 g (10 mmol ) KOH和20 mL乙腈溶液，加熱使固體盡量溶解．稍冷，投入1.64 g (10 mmol) 水楊酸甲酯，攪拌片刻．將2.53 g (20 mmol) 芐氯溶入10 mL乙腈中，緩慢滴入三口燒瓶．滴畢，升溫至回流，TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑為V乙酸乙酯∶V石油醚= 1∶8)．反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶．加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，收集油層，用飽和食鹽水洗滌，用無水MaSO4干燥，過濾，蒸干溶劑．柱層析提純分離(洗脫劑為V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶10)，產(chǎn)物為無色透明狀液體0.847 g(2a)，產(chǎn)率33%．

1.2.3 中間體3a的合成 于50 mL三口燒瓶中投入1.28 g (5 mmol)2a和25 mL乙醇溶液，攪拌升溫至60 ℃，將1.25 g(25 mmol)水合肼溶入10 mL乙醇溶液中，緩慢滴入三口燒瓶．滴畢，升溫至回流，TLC跟蹤反應(yīng)(展開劑為V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶1)．反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶.反應(yīng)物為油狀，加入10 mL水，過濾，用石油醚淋洗固體，烘干，得白色固體0.653 g (3a), 收率54%．

1.2.4 中間體4a的合成 將0.65 g(2.7 mmol) 中間體3a與0.4 g(3 mmol)異硫氰酸苯酯投入50 mL燒瓶中，投入乙醇25 mL，回流1 h，冷卻至室溫，靜置過夜后，有白色針狀晶體析出，過濾，濾餅用乙醇淋洗，得中間體0.892 g (4a)，產(chǎn)率88%.

1.2.5 目標化合物5a的合成[13]將0.377 g(1 mmol)中間體4a與0.32 g(1 mmol) Hg(OAc)2投入到50 mL燒瓶中．加入30 mL乙醇，回流3 h，待反應(yīng)混合物完全變成黑色，趁熱過濾，直到黑色固體全部濾出，濾液冷卻至室溫，有固體析出，用乙醇重結(jié)晶，得到目標化合物 155 mg (5a)，產(chǎn)率45%．

以相同的路線制得5b-5f．

2-苯氨基-5-(2-芐氧基苯基)-1，3，4-噁二唑(5a)：白色晶體，收率45.3%. 熔點:160～162 ℃.1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)：δ= 5.36 (s, 2H, CH2), 7.03 (t, 1H, NHph-H4), 7.19 (d, 2H, ph-H3,H5), 7.31 (t, 2H, NHph-H3,H5), 7.38 (t, 2H, NHph-H2,H6), 7.52 (t, 1H, ph-H4), 7.62 (m, 4H, CH2ph-H2,H3,H5,H6), 7.85 (d, 1H, ph-H6), 10.59 (s, 1H, NH). MS m/z (%)：343(M+, 16), 225(24), 120(98), 92(63), 91 (100), 77(66). Anal. calcd for C21H17N3O2：C 73.45, H 4.99, N 12.24. found C 73.18, H 4.39, N 12.07.

2-對甲苯基氨基-5-(2-芐氧基苯基)-1，3，4-噁二唑(5b)：白色晶體，收率57．1%. 熔點:159～161 ℃.1H NMR(Acetone-d6,300MHz)：δ=2.29 (s, 3H, CH3), 5.63 (s, 2H, CH2), 7.12 (t, 1H, CH2ph-H4), 7.18 (d, 2H, ph-H3,H5), 7.31 (t, 2H, NHph-H3,H5), 7.38 (t, 2H, NHph-H2,H6), 7.52 (t,1H, ph-H4), 7.61 (m, 4H, CH2ph-H2,H3,H5,H6), 7.85 (d, 1H, ph-H6), 10.54 (s, 1H, NH). MS m/z (%): 357 (M+, 16), 251 (44), 225 (13), 106 (63), 91 (100), 77 (48). Anal. calcd for C22H19N3O2: C 73.97, H 5.36, N 11.76. found C 73.79, H 5.12, N 11.73.

2-苯氨基-5-[2-(4-氯-3-吡啶基)芐氧基]苯基-1，3，4-噁二唑(5c)：白色絮狀固體，收率67.0%. 熔點:199～200 ℃.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)：δ= 5.36 (s, 2H, CH2), 7.03 (t, 1H, NHph-H4), 7.19～ 7.34 (t, 3H, Ph-H5, NHph-H3,H5), 7.54～ 7.61 (m,4H, NHph-H2,H6, pyrimidine-H3, ph-H4), 7.79 (dd, 1H, pyrimidine-H4), 8.05 (dd,1H, ph-H6), 8.65 (d, 1H, pyrimidine-H5), 10.59 (s, 1H, NH). MS m/z (%)：378(M+, 16), 286 (34), 260(53), 126 (17), 92 (100), 77 (72). Anal. calcd for C20H15ClN4O2：C 63.41, H 3.99, N 14.79. found C 63.88, H 3.79, N 14.73.

2-苯氨基-5-[2-(2-吡啶基)芐氧基]-1，3，4-噁二唑(5d)：白色針狀晶體，收率37.9%. 熔點:174～175 ℃. 1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=5.37(s, 2H, CH2), 7.06～ 7.11 (q,3H, NHph-H4, ph-H3,H5), 7.21 (t, 1H, ph-H4), 7.36 (t, 2H, NHph-H3,H5), 7.45 (t, 1H, pyrimidine-H5), 7.55 (d, 2H, NHph-H2,H6), 7.67 (t, 1H, pyrimidine-H3), 7.84 (t, 2H, ph-H6, pyrimidine-H4), 7.91 (t, 1H, py-H6), 8.58 (d, 1H, NH); MS m/z (%)：344 (M+, 57), 252 (23), 226 (40), 134 (76), 92 (100), 77 (58); Anal. calcd for C20H16N4O2：C 69.76, H 4.68, N 16.27. found C 69.24, H 4.79, N 16.59.

2-苯氨基-5-(2-芐氨基苯基)-1，3，4-噁二唑(5e)：白色晶體，收率27.4%. 熔點:225～227 ℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ= 4.56 (d, 2H, CH2), 5.75 (s, 1H, NH), 6.74 (t, 1H, ph-H5), 6.83 (d, 1H, ph-H3), 7.02 (t, 1H, NHph-H4), 7.27～ 7.38 (m, 7H, NHph-H3,H5, NHCH2ph-H), 7.62 (d, 3H, NHph-H2,H6, ph-H3), 7.84 (bs, 1H, ph-H6), 10.69 (s, 1H, NH). MS m/z (%)：342 (M+, 34), 249 (12), 207 (17), 193 (100), 91 (90), 77 (33). Anal. calcd for C21H18N4O:C 73.67, H5.30,N 16.36.found C 72.98, H 5.10, N 16.30.

2-對甲苯基氨基-5-(2-芐氨基苯基)-1，3，4-噁二唑(5f)：白色絮狀固體，收率29.2%. 熔點:233～235 ℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz) :δ= 2.31 (s, 3H, CH3), 4.61 (d, 2H, CH2), 5.80 (s, 1H, NH), 6.78 (t, 1H, ph-H5), 6.88 (d, 1H, ph-H3), 7.23 (d, 2H, CH2ph-H2,H6), 7.34 (d, 2H, CH3ph-H2,H6), 7.41 (m, 3H, CH2ph-H3,H4,H5), 7.56 (d, 2H, CH3ph-H3,H5), 7.67 (d, 1H, ph-H4), 7.89 (bs, 1H, ph-H6), 10.62 (s, 1H, NH). MS m/z (%):356 (M+, 27), 249 (16), 207 (35), 193 (81), 107 (75), 92 (98)77 (58). Anal. calcd for C22H20N4O:C 74.14, H 5.66, N 15.72. found C 73.94, H 5.41, N 15.75.

2 結(jié)果與討論

本實驗以水楊酸和鄰氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酯化，威廉反應(yīng)，肼解，取代，環(huán)合五步反應(yīng)合成了6個2，5-二取代-1，3，4-噁二唑類雜環(huán)化合物. 化合物未見文獻報道. 其中，第二步威廉反應(yīng)，反應(yīng)時間最長，并且要用到柱層析的方法來提純，產(chǎn)率最低，因此是整條路線的關(guān)鍵步驟.該步反應(yīng)的堿選用KOH，乙腈做溶劑產(chǎn)率較高.筆者期望通過結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)具有一定抗腫瘤活性的化合物.

參考文獻：

[1]尤啟冬.藥物化學(xué)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004:409.

[3]Kocabalkanli A, Ate?，?tük G. Synthesis and evaluation of antibacterial activity of some 2-[[α-(4-substituted benzoyloxy)-α-phenylacetyl or methylacetyl] amino]-5-(4-me-thoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazoles[J]. Il Farmaco,2001, 56: 975-979.

[4]Chen H, Li Z, Han Y. Synthesis and fungicidal activity against Rhizoctonia solani of 2-alkyl(Alkylthio)-5-pyrazolyl-1,3,4-oxadiazoles (Thiadiazoles) [J]. Agric Food Chem, 2000, 48: 5312-5315.

[5]Kiselyov A S, Semenova M, Semenovc V V, et al. Inhibitors of VEGF receptors-1 and -2 based on the 2-((pyridin-4-yl)ethyl)pyridine template[J].J Bioorg Med Chem Lett,2006,16:1913-1919.

[6]Ouyang X, Piatnitski E L, Pattaropong V, et al. Oxadiazole derivati -ves as a novel class of antimitotic agents: Synthesis, inhibition of tubulin polymerization, and activity in tumor cell lines[J]. Bioorg Med Chem Lett,2006,16:1191-1196.

[7]陳川,俞德超,滕理送．以VEGF/VEGFR為靶點的抗腫瘤藥物的研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜志,2007,14(3):293-300.

[8]Zarghi A,Sayyed A Tabatabai, Mehrdad Faiz, et al. Synthesis and of anticomvulsant activity of new 2-substituted-5-(2-benzylthiophenyl)-1,3,4-oxadiazoles[J].Bioorg Med Chem Lett,2005,15:1863-1865.

[9]Lankau H-J, Unverferth K, Grunwald C, et al. New GABA-modulating 1,2,4-oxadiazolederivatives and their anticonvulsant activity[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2007(42): 873-879.

[10]陳軍,盛春泉,鄭燦輝,等.VEGFR2活性腔性質(zhì)以及與抑制劑的結(jié)合模式研究[J].化學(xué)學(xué)報,2007,65(6):547-552.

[11]謝兵,周光明.異硫氰酸苯酯的制備與應(yīng)用[J].化工時刊,2006,20(3):71-74.

[12]王樹清,高崇,李建華.對甲苯基芐基醚的合成[J].精細石油化工進展,2005,6(1):30-32.

[13]董恒山,楊世琰.2-芳胺基-5-[1’-氨基-1’-(4’’-氯苯基)- 1’,2’,3’-三唑-4’-基]-1,3,4-噁二唑的合成[J].有機化學(xué),1998,18: 253-258.