藥物警戒快訊

EMA采取措施減小含釓造影劑的使用風(fēng)險(xiǎn)

歐洲藥品管理局(EMA)采取了一組旨在最大限度減小含釓造影劑引起腎源性系統(tǒng)纖維化(NSF)風(fēng)險(xiǎn)的建議。

含釓造影劑用于磁共振成像造影。管理局的人用藥品委員會(huì)(CHMP)評估了這些藥品，因?yàn)檫@些含釓造影劑的使用與NSF相關(guān)。NSF是一種罕見的、嚴(yán)重的并且可能危及生命的疾病，其特點(diǎn)是在有嚴(yán)重腎臟疾病患者的皮膚、肌肉和內(nèi)臟中形成結(jié)締組織。

由于引起NSF的風(fēng)險(xiǎn)與含釓造影劑的類型有關(guān)，此類活性物質(zhì)被分成三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組（高度、中度和低度風(fēng)險(xiǎn)組）。CHMP的建議視其風(fēng)險(xiǎn)組不同而有所不同。

對于高風(fēng)險(xiǎn)組的含釓造影劑 (Optimark,Omniscan, Magnevist,Magnegita和Gado-MRT ratiopharm)，委員會(huì)建議禁用于有嚴(yán)重腎臟疾病的患者、近期準(zhǔn)備接受或已經(jīng)接受肝臟移植的患者和4周以下的新生兒。對于不知道是否存在腎臟疾病的患者，為最大限度減小使用這些高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的危險(xiǎn)，CHMP建議患者在使用含釓造影劑前通過實(shí)驗(yàn)室檢查來篩查腎臟疾病。CHMP還建議婦女在造影掃描后至少24小時(shí)內(nèi)中止哺乳。

對于中度風(fēng)險(xiǎn)(Vasovist,Primovist和MultiHance)和低度風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品(Dotarem,ProHance和Gadovist)，CHMP建議在產(chǎn)品處方信息中加入新警告，提示在嚴(yán)重腎臟疾病和接受肝移植患者中的使用風(fēng)險(xiǎn)。CHMP建議在使用含釓造影劑前通過實(shí)驗(yàn)室檢查來篩查患者的腎臟疾病，母親應(yīng)在造影掃描后停止或中斷哺乳至少24小時(shí)。

CHMP建議在所有含釓造影劑的處方信息中包括以下警告內(nèi)容：

·老年人由于腎功能不全而不能有效清除體內(nèi)的含釓造影劑，因此尤其容易發(fā)生NSF。

·沒有證據(jù)支持患者為預(yù)防NSF而進(jìn)行血液透析治療。

·使用時(shí)應(yīng)記錄造影劑的類型和使用劑量。

基于目前已獲得的數(shù)據(jù)，開展這些風(fēng)險(xiǎn)最小化措施后，CHMP認(rèn)為這些藥品的效益和風(fēng)險(xiǎn)平衡是可以接受的。CHMP還建議開展有關(guān)釓在人體組織內(nèi)長期存留的深入研究。

（EMA網(wǎng)站）

美國警告丙戊酸鹽致神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提醒醫(yī)療專業(yè)人員，懷孕期間胎兒暴露于丙戊酸鹽相關(guān)產(chǎn)品（丙戊酸、雙丙戊酸鈉/divalproex sodium）可導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷和其他嚴(yán)重出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)升高，如顱面缺損、心血管畸形。FDA和生產(chǎn)企業(yè)將對產(chǎn)品說明書進(jìn)行修訂。

FDA于1978年首次批準(zhǔn)丙戊酸(Depakene)用于治療癲癇，隨后又批準(zhǔn)丙戊酸鹽治療雙相情感障礙和偏頭痛。鑒于丙戊酸鹽適應(yīng)證的擴(kuò)大，讓醫(yī)務(wù)人員和患者了解該類藥品的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)以及疾病本身的風(fēng)險(xiǎn)十分重要。

丙戊酸鹽和出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)

在妊娠期間使用丙戊酸鹽可增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，包括神經(jīng)管畸形。在美國，約1 500名出生的嬰兒中就有1名發(fā)生神經(jīng)管畸形。在妊娠初期的12周內(nèi)使用丙戊酸鹽的母親生出神經(jīng)管畸形嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)更高，約20名中有1名。

來自北美抗癲癇藥（NAAED）妊娠登記處的數(shù)據(jù)表明，使用丙戊酸鹽單藥治療癲癇的母親生出嚴(yán)重畸形嬰兒的比率是使用其他抗癲癇藥治療的4倍。NAAED登記處報(bào)告，在妊娠期間平均每天暴露于1 000 mg丙戊酸（單藥治療，劑量范圍500～2 000 mg/天）的婦女中，其子代出現(xiàn)嚴(yán)重畸形的比率約為 10.7% (95%CI 6.3%～16.9%)；而在對照組1 048名妊娠期間使用其他抗癲癇藥單藥治療的婦女中，嚴(yán)重畸形的比率為2.9%(95%CI 2.0%～4.1%)。妊娠期間使用丙戊酸鹽的149名婦女的子代中，出現(xiàn)了16種嚴(yán)重畸形，包括神經(jīng)管缺陷、顱面缺損、心血管畸形或其他身體器官畸形。

葉酸和神經(jīng)管缺陷

在普通人群中的研究表明，在妊娠前和妊娠早期補(bǔ)充葉酸可減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。為保證足夠的葉酸攝取，懷孕婦女應(yīng)使用FDA批準(zhǔn)的葉酸產(chǎn)品，不能僅依靠飲食的攝取或補(bǔ)充。

醫(yī)療專業(yè)人員注意事項(xiàng)

·妊娠早期使用丙戊酸鹽可增加致畸風(fēng)險(xiǎn)。在美國，妊娠初期的3個(gè)月內(nèi)暴露于丙戊酸鹽導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率比普通人群高30～80倍。在妊娠的癲癇婦女中，使用丙戊酸鹽單藥治療導(dǎo)致嚴(yán)重出生缺陷的發(fā)生率比使用其他抗癲癇藥單藥治療高4倍。

·醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)告誡懷孕婦女，在懷孕期間使用丙戊酸鹽可致嚴(yán)重畸形的風(fēng)險(xiǎn)升高，包括神經(jīng)管缺陷。對于未計(jì)劃懷孕的婦女，醫(yī)療人員應(yīng)建議其采取有效的避孕措施，與其討論其他替代療法的風(fēng)險(xiǎn)和效益。

·癲癇或雙相情感障礙患者在懷孕期間，如不采取治療或治療不充分，都可能增加母親和嬰兒出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

·計(jì)劃使用丙戊酸鹽治療或正在服用丙戊酸鹽的懷孕婦女，應(yīng)同時(shí)被告之疾病的風(fēng)險(xiǎn)和治療藥品的風(fēng)險(xiǎn)。

·醫(yī)療專業(yè)人員應(yīng)告訴患者在懷孕前或懷孕初期的前3個(gè)月內(nèi)使用葉酸可降低神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。

·應(yīng)向使用丙戊酸鹽的懷孕婦女提供有關(guān)神經(jīng)管畸形和其他畸形的產(chǎn)前檢查。

·應(yīng)鼓勵(lì)使用丙戊酸鹽或其他抗癲癇藥的懷孕婦女通過撥打免費(fèi)電話在北美抗癲癇藥妊娠登記處注冊。

FDA已要求為每一個(gè)抗癲癇藥（包括丙戊酸鹽）制定患者用藥指南，說明該藥品的效益和風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)患者與其醫(yī)生共同討論治療方案的選擇。

丙戊酸鈉以商品名Depacon上市，雙丙戊酸鈉以商品名Depakote、Depakote CP、Depakote ER上市，丙戊酸以商品名Depakene和Stavzor上市。

（美國FDA網(wǎng)站）

美國對治療哮喘的長效β受體激動(dòng)劑采取安全措施

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2月18日宣布，長效β受體激動(dòng)劑(LABAs)類藥品不能再單獨(dú)用于兒童和成人的哮喘治療。相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)將被要求修改產(chǎn)品說明書，增加此項(xiàng)警告，并采取其他措施以減少此類藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)。

這些新的要求是基于FDA對LABAs的臨床試驗(yàn)分析結(jié)果而提出的。這些結(jié)果表明此類藥品與哮喘癥狀的惡化有關(guān)，甚至導(dǎo)致患者（兒童和成人）住院或死于哮喘。涉及的藥品包括單獨(dú)成分的LABAs（Serevent和Foradil）和吸入性皮質(zhì)類固醇的復(fù)方制劑（Advair和Symbicort）。這些藥品用于哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）的治療，但此次FDA的建議僅適用于哮喘的治療。

FDA要求修訂的產(chǎn)品說明書中包括以下信息：

·未使用吸入性皮質(zhì)類固醇等哮喘控制藥物的情況下，禁用LABAs。LABAs單藥制劑必須與一種哮喘控制藥物聯(lián)合使用，不能單用LABAs。

·哮喘控制藥物效果不佳，哮喘不能得到很好控制的患者，才可以長期使用LABAs。

·LABAs使用持續(xù)時(shí)間應(yīng)為控制哮喘癥狀所需的最短時(shí)間，如果可能，一旦達(dá)到哮喘控制的效果就應(yīng)停用LABAs，隨后患者繼續(xù)使用其他控制哮喘的藥物維持治療。

·需要在吸入性皮質(zhì)類固醇基礎(chǔ)上添加LABAs的兒童及青少年患者，應(yīng)使用含有吸入性皮質(zhì)類固醇以及LABAs的聯(lián)合制劑，以確保對兩種藥物的治療依從性。

FDA還要求為LABAs制定風(fēng)險(xiǎn)評估和最小化計(jì)劃(REMS)，包括修訂患者用藥指南，對醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行正確使用LABAs的教育。此外，F(xiàn)DA還要求制藥公司開展新的臨床試驗(yàn)，以深入評價(jià)LABAs與吸入性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用的安全性。FDA將于2010年3月10-11日召開咨詢委員會(huì)會(huì)議，聽取對這些研究的建議。

FDA認(rèn)為，對于需要使用LABAs的患者，如果將LABAs與一種哮喘控制藥聯(lián)合應(yīng)用，對于改善哮喘癥狀效益大于風(fēng)險(xiǎn)。FDA相信，推薦的安全性使用方法將提高此類產(chǎn)品的安全性。

FDA批準(zhǔn)的含LABA的藥品如表1所示。

表1 FDA批準(zhǔn)的含LABA的藥品

Advair和Serevent由葛蘭素史克公司上市，F(xiàn)oradil由諾華公司上市，Symbicort由阿斯利康公司上市。

背景數(shù)據(jù)

FDA要求修改說明書和制定REMS的決定是基于對沙美特羅多中心哮喘研究試驗(yàn)（SMART）的分析、沙美特羅全國性監(jiān)測研究(SNS)以及一項(xiàng)2008年由FDA開展的薈萃分析，該薈萃分析在2008年11月的專家委員會(huì)上進(jìn)行了討論。

SMART是一項(xiàng)為期28周的大型、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，用于評估12歲以上接受標(biāo)準(zhǔn)哮喘治療合并沙美特羅或安慰劑治療的患者，總計(jì)26 355名患者參加試驗(yàn)。結(jié)果顯示，接受沙美特羅組的患者與哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組高；亞群分析發(fā)現(xiàn)，高加索和非洲人種哮喘相關(guān)死亡的發(fā)生率更高（參加試驗(yàn)的人種包括高加索人、非洲人、西班牙人和亞洲人）。如表2所示。

SNS是一項(xiàng)在標(biāo)準(zhǔn)哮喘治療方案合并沙美特羅或沙丁胺醇治療的患者中開展的為期6周的雙盲研究，共納入25 180名12歲以上哮喘患者。研究發(fā)現(xiàn)，沙美特羅組中與呼吸和哮喘相關(guān)的死亡 (0.07%，每16 787患者中有13名)高于沙丁胺醇組 (0.02%，每8 393名患者中有2名，RR=3.0,P=0.105)。

FDA為籌備2008年12月的咨詢委員會(huì)會(huì)議，進(jìn)行了一項(xiàng)包含110項(xiàng)研究的薈萃分析，以評估LABAs在60 954名哮喘患者中的使用風(fēng)險(xiǎn)。該薈萃分析使用復(fù)合終點(diǎn)（哮喘相關(guān)死亡、插管、住院）作為哮喘癥狀嚴(yán)重惡化的指標(biāo)。分析結(jié)果提示，使用LABAs的患者哮喘癥狀嚴(yán)重惡化的風(fēng)險(xiǎn)高于那些未使用LABAs的患者。

每1 000名治療患者中風(fēng)險(xiǎn)差異最大的是4～11歲年齡組兒童，見表3。其他評估LABAs安全性的薈萃分析未顯示哮喘癥狀惡化風(fēng)險(xiǎn)升高有顯著性差異。

目前，還沒有足夠的數(shù)據(jù)能夠得出LABAs和一種吸入性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用可減少或消除哮喘相關(guān)死亡或住院風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。FDA要求企業(yè)開展相關(guān)研究以評估LABAs與吸入性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用的安全性。

根據(jù)已有的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA得出結(jié)論，在一些使用LABAs治療哮喘的患者中，哮喘嚴(yán)重惡化的風(fēng)險(xiǎn)升高，導(dǎo)致兒童和成人住院或死亡。管理局要求制定REMS和修改說明書以提高此類產(chǎn)品的安全性。

（美國FDA網(wǎng)站）

（來源：國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價(jià)中心）

表2 SMART研究結(jié)果

表3 薈萃分析結(jié)果：經(jīng)歷了一種事件的患者數(shù)量*