梅全喜 范文昌 曾聰彥

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東 中山 528400）

燈盞花素注射劑為燈盞花細(xì)辛全草中提取的黃酮類活性成分滅菌制劑，其主要成分為燈盞乙素和燈盞甲素等，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效。臨床上主要用于治療中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛等癥。隨著該類注射液在臨床上的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)（ADR）報道也日趨增多，其安全問題也引起了人們的關(guān)注。筆者通過查閱文獻(xiàn)，收集到ADR詳細(xì)個案26例，并結(jié)合多年來的用藥經(jīng)驗，應(yīng)用回顧性研究方法對其流行病學(xué)特點進(jìn)行分析。

1 資料來源與方法

通過檢索中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文庫，查閱1994-2009年國內(nèi)公開發(fā)行的主要醫(yī)藥期刊有關(guān)燈盞花素注射劑ADR個例報道進(jìn)行統(tǒng)計，經(jīng)剔除同一病例不同期刊重復(fù)報道及病例報道過于簡單的文獻(xiàn)后，查閱到19篇參考文獻(xiàn)，共26例。并對病例中患者的性別與年齡、原患疾病特點、過敏史、用藥情況、ADR發(fā)生的時間、臨床表現(xiàn)、相應(yīng)的急救措施及恢復(fù)情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者性別與年齡

患者性別與年齡分布結(jié)果見表1。

表1 患者性別、年齡分布情況

從表1可知，燈盞花素注射劑所致ADR與性別沒有顯著關(guān)系，男女比例幾乎相等，這與有關(guān)文獻(xiàn)報道的燈盞細(xì)辛注射液[1]致ADR的男性明顯多于女性有明顯差異，這可能與收集的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有限有關(guān)。從年齡分布來看，收集的26例患者平均年齡為（58.42±13.03）歲，其中60～79歲所占的比例最高（50%），且40歲以上的達(dá)到了92.31%，這與有關(guān)文獻(xiàn)報道的其他活血祛瘀類中藥注射液如藻酸雙酯鈉注射液[2]、川芎嗪[3]等致ADR的年齡分布有相同之處，這可能與燈盞花素注射劑的主要適應(yīng)證和老年人自身生理特點兩方面有關(guān)。首先，燈盞花素注射劑的主要適應(yīng)證候為老年人易患的中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛等癥；故該年齡段患者使用該藥頻率增大，出現(xiàn)ADR幾率相應(yīng)增多；其次，老年患者多存在不同程度的臟器功能減退，對藥物劑量的個體差異大，藥效閾值變窄，對藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，因而易發(fā)生藥物蓄積而引起ADR，提示臨床應(yīng)重點觀察該類人群在應(yīng)用該藥時的反應(yīng)。

2.2 患者原患疾病

原患疾病分布情況見表2。

表2 原患疾病分布情況

從患者的原患疾病統(tǒng)計結(jié)果可以看出，心、腦血管系統(tǒng)疾病患者應(yīng)用這類燈盞花素注射劑出現(xiàn)ADR病例數(shù)最多，26例ADR患者中原患疾病為腦出血、萎縮、腦梗塞、冠心病、心悸等疾病的占80.77%，這可能與燈盞花素注射劑在此病中應(yīng)用頻繁有直接關(guān)系，至于心、腦血管系統(tǒng)疾病患者應(yīng)用燈盞花素注射劑是否更易發(fā)生ADR，還需進(jìn)一步的前瞻性研究來確認(rèn)。

2.3 患者過敏史情況

統(tǒng)計顯示，26例燈盞花素注射劑致ADR中，既往有過敏史者2例，無藥物過敏史者4例，而文中未提及者達(dá)20例。說明臨床醫(yī)護(hù)人員可能沒有充分重視患者過敏史或ADR報道質(zhì)量有待提高。因此提示臨床在用藥之前，應(yīng)仔細(xì)詢問患者的藥物或食物過敏史。

2.4 用藥劑量情況

一次用藥劑量統(tǒng)計分布見表3。

表3 燈盞花素注射劑用藥劑量分布情況

根據(jù)燈盞花素注射劑的說明書可知，肌注每次用量為5～10 mg，靜滴每次用量為10～20 mg，在這26例中有9例（34.62%）在此藥的用藥范圍之內(nèi)，雖然沒有超出合理用藥的劑量，但是還是發(fā)生了ADR，這也應(yīng)引起我們注意。另外，大部分病例（17例，占65.38%）都超出了此藥的正常用藥劑量，如有2例1次用量就達(dá)100 mg[4]，超出規(guī)定用量的5倍，說明臨床應(yīng)用該藥時常隨意增大劑量。筆者以為這種隨意增大劑量的做法是不可取的，特別是對該藥耐受力差的老年人易致ADR，建議其用量應(yīng)逐漸由小劑量開始慢慢增加，切不可首次就大劑量使用。

2.5 聯(lián)合用藥情況

26例燈盞花素注射劑致ADR中，全部為靜脈滴注給藥，這可能與臨床上靜脈滴注應(yīng)用較多有關(guān)，同時也與靜脈給藥時抗體的大量產(chǎn)生及抗原抗體結(jié)合的傾向性、結(jié)合程度比其他給藥途徑嚴(yán)重有關(guān)[5]，提示靜脈給藥可能更容易引起ADR。統(tǒng)計顯示，臨床靜脈滴注燈盞花素注射劑所用稀釋劑主要為5%或10%的葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液及5%葡萄糖氯化鈉注射液，基本符合該注射劑說明書使用要求。但本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，除3例所用稀釋劑未有交待外，還有1例以低分子右旋糖酐作為稀釋劑，由于低分子右旋糖酐具有抗凝作用，而燈盞花素注射劑也具有活血化瘀作用，都可使組織細(xì)胞和肥大細(xì)胞增加，上述藥物合用，則可能使組織中細(xì)胞外液的水分引入血管內(nèi)，肥大細(xì)胞釋放組織胺、5-羥色胺等化學(xué)介質(zhì)。這些介質(zhì)均可致平滑肌痙攣，血管通透性增加，進(jìn)而能導(dǎo)致ADR發(fā)生[6]。此外，燈盞花素水溶液呈弱堿性(pH值為7.0～7.5)，其有效成分燈盞乙素在水中難溶，在弱堿性溶液中可溶，但性質(zhì)極不穩(wěn)定，易轉(zhuǎn)化為其他類黃酮而失去治療作用，而pH值過低時燈盞花素易析出結(jié)晶[7]，故臨床醫(yī)師應(yīng)慎重選用稀釋劑種類。統(tǒng)計還顯示，在26例ADR的病例中，有4例（15.38%）屬于聯(lián)合胰島素等藥物一起用藥時發(fā)生的ADR。有資料表明，燈盞花素注射液與腦復(fù)康、甘露醇、青霉素、腦神經(jīng)生長素、ATP、COA、胰島素、維生素B1、B12、能量、降壓藥等一起滴注時容易發(fā)生ADR，故燈盞花素注射液應(yīng)盡量單獨給藥，不宜與其他中藥注射劑或西藥混合后給藥。

2.6 ADR出現(xiàn)時間

ADR出現(xiàn)時間分布見表4。

表4 用藥后發(fā)生ADR的時間分布

從ADR出現(xiàn)時間來看，有21例（80.77%）首次給藥即發(fā)生ADR，且有16例（61.54%）在靜滴1h內(nèi)發(fā)生，說明燈盞花素注射劑所致ADR多在短期內(nèi)發(fā)生，提示臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點觀察首次用藥過程中的前60 min內(nèi)的臨床反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)、及時處理，防止嚴(yán)重ADR的發(fā)生。另外，統(tǒng)計還顯示，有5例（19.23%）為連續(xù)用藥2次以上才出現(xiàn)ADR的，且有3例分別在連續(xù)用藥7天、9天、10天后出現(xiàn)ADR[8-9]，表明其ADR也存在一定的潛伏期，因而臨床醫(yī)護(hù)人員不僅要對患者首次使用該藥的用藥過程密切觀察，對于已連續(xù)多次使用該藥后的用藥過程也應(yīng)密切注意。

2.7 ADR類型、涉及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ADR類型、涉及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)見表5。

燈盞花素注射劑引起的ADR表現(xiàn)類型較為簡單，主要涉及變態(tài)反應(yīng)和心血管系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的損傷，其中，變態(tài)反應(yīng)居于首位，有23例（占88.46%），為極大多數(shù)，臨床表現(xiàn)多為一般過敏反應(yīng)、皮疹及過敏性休克，可涉及機(jī)體多個器官系統(tǒng)損傷。變態(tài)反應(yīng)是外來性抗原物質(zhì)體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常免疫反應(yīng)，其機(jī)制可能與燈盞花素注射劑本身及患者特異性過敏體質(zhì)等有關(guān)。因燈盞花素注射劑為純中藥制劑，其成分較為復(fù)雜，溶液中部分大分子可作為抗原或半抗原直接進(jìn)入血液中，易引起變態(tài)反應(yīng)；其次，因存在特異性過敏體質(zhì)的患者對藥物致敏原敏感性高，故也更易引起變態(tài)反應(yīng)。統(tǒng)計還顯示，對心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的損傷各有2例和1例。雖然它們報道例數(shù)少，但如果不引起重視同樣可導(dǎo)致較嚴(yán)重系統(tǒng)器官損害，故應(yīng)引起同行注意。

3 結(jié)語

表5 ADR類型、涉及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

通過26例燈盞花素注射劑致ADR文獻(xiàn)分析可知，燈盞花素注射劑有與其他藥物所致ADR的共同性——主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，也有其獨特的發(fā)生規(guī)律和特點，如燈盞花素注射劑致ADR類型和臨床表現(xiàn)較為簡單，其ADR的發(fā)生對患者年齡、用藥時間有一定的選擇性，而對患者性別無選擇性，只要全面掌握了其發(fā)生的一般規(guī)律和特點，我們就能在臨床上有的放矢地合理應(yīng)用該藥，并避免或減少其ADR的發(fā)生。另外，從收集的26例ADR來看，發(fā)生ADR后，如果及時發(fā)現(xiàn)并給予適當(dāng)治療或搶救，一般都能恢復(fù)正常。針對燈盞花素注射劑所致ADR主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)的特點，筆者建議臨床用藥前要詳細(xì)詢問病人過敏史；用藥時應(yīng)備齊各種抗過敏搶救用品；對于高過敏體質(zhì)患者，需用燈盞花素注射劑做皮試，皮試陰性后，方可靜脈滴注。

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