程彧彧 林寰東 高鑫

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 200032)

傳統(tǒng)的2型糖尿病治療往往采取“階梯式療法”。從飲食、運(yùn)動(dòng)到單藥口服,再到聯(lián)合口服,直到病情已經(jīng)不能得到有效控制時(shí),才應(yīng)用胰島素治療[1]。因此,胰島素往往成為2型糖尿病患者最后的治療手段。最新研究[2]顯示,2型糖尿病患者早期用胰島素更有利于β細(xì)胞功能的恢復(fù)和穩(wěn)定,但是初始胰島素的劑量尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),臨床上常根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的體質(zhì)量來(lái)確定初始劑量,不能準(zhǔn)確反映其他代謝參數(shù)和β細(xì)胞功能對(duì)初始劑量的影響。本文對(duì)2型糖尿病患者初始胰島素劑量與代謝參數(shù)之間的關(guān)系進(jìn)行研究,探討更合理的初始胰島素劑量的估計(jì)方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2007年5月—2008年4月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科住院、且初次用胰島素治療的2型糖尿病患者164例。排除標(biāo)準(zhǔn):①1型糖尿病者;②存在手術(shù)及其他應(yīng)激性因素者;③嚴(yán)重肝腎功能不全者;④既往或目前患有甲亢、惡性腫瘤者;⑤采用全胃腸外營(yíng)養(yǎng)者;⑥用任何影響胰島素分泌及胰島素敏感性藥物者。

1.2 研究方法 詳細(xì)詢問(wèn)患者病史,填寫問(wèn)卷。禁食10 h,次日清晨測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓。葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖,高壓液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c),酶法測(cè)定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c),公式計(jì)算低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)。收集5 g精氨酸刺激后血樣,用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胰島素、C肽,計(jì)算胰島素釋放曲線下面積評(píng)價(jià)胰島功能,計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。胰島素初始劑量為患者空腹血糖控制于6.95±1.10 mmol?L-1,餐后2 h血糖控制于10.59±2.37 mmol?L-1的胰島素日劑量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。初始胰島素劑量與代謝參數(shù)之間的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析,胰島素初始劑量(患者初始治療時(shí)每日應(yīng)用胰島素的總量)影響因素分析采用線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 164例2型糖尿病患者的一般臨床特征 164例患者中,糖尿病病程≤1年者 53例,＞1年者111例。糖尿病病程≤1年組患者的HbA1c水平高于病程＞1年組患者水平,而空腹血糖、初始胰島素劑量則低于病程＞1年組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表 1)。

2.2 初始胰島素劑量與代謝參數(shù)之間的關(guān)系 2型糖尿病患者的初始胰島素劑量與腰圍(r=0.170,P=0.029)、TG(r=0.212,P=0.007)、空腹血糖(r=0.180,P=0.021)、精氨酸試驗(yàn)的血糖曲線下面積(r=0.167,P=0.032)、空腹胰島素(r=0.372,P=0.001)和 HOMA-IR正相關(guān)(r=0.416,P=0.001)。在病程≤1年的患者中,初始胰島素劑量與空腹胰島素曲線下面積(r=0.439,P=0.001)、HOMA-IR(r=0.427,P=0.001)成正相關(guān);而在病程＞1年的患者中,初始胰島素劑量與腰圍(r=0.193,P=0.042)、TG(r=0.225,P=0.018)、空腹血糖(r=0.197,P=0.038)、空腹胰島素水平(r=0.359,P=0.001)、HOMA-IR(r=0.426,P ＜0.001)呈正相關(guān),而與HDL-c(r=-0.216,P=0.023)水平呈負(fù)相關(guān)。

表1 兩組患者一般臨床特征

2.3 初始胰島素劑量的主要影響因素

2.3.1 糖尿病病程≤1年組

2.3.1.1 以初始胰島素劑量為應(yīng)變量,以年齡、病程 、身高、體質(zhì)量 、腰圍 、臀圍、TC 、TG 、HDL-c、LDL-c、HbA1c、空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽水平為自變量,進(jìn)行多元逐步線性回歸分析,空腹胰島素和空腹C肽水平進(jìn)入了回歸方程。回歸方程為:初始胰島素劑量=1.031×空腹胰島素-2.975×空腹C肽+24.561。影響初始胰島素劑量的主要因素為空腹胰島素水平和空腹C肽水平,空腹胰島素水平高者,初始胰島素劑量大;而空腹C肽水平高者,初始胰島素劑量少。

2.3.1.2 以初始胰島素劑量為應(yīng)變量,以年齡、病程 、身高、體質(zhì)量 、腰圍 、臀圍、TC 、TG 、HDL-c、LDL-c、HbA1c、空腹血糖、HOMA-IR 為自變量,進(jìn)行多元逐步線性回歸分析,只有HOMA-IR進(jìn)入回歸方程。為回歸方程:初始胰島素劑量=1.256×HOMA-IR+22.489。當(dāng)自變量中引入HOMA-IR取代空腹胰島素和空腹C肽水平后,提示 HOMAIR是影響患者初始胰島素劑量的主要因素。

2.3.1.3 以初始胰島素劑量為應(yīng)變量,以年齡、病程 、身高、體質(zhì)量 、腰圍 、臀圍、TC 、TG 、HDL-c、LDL-c、HbA1c、空腹血糖、血糖曲線下面積、胰島素曲線下面積、C肽曲線下面積為自變量,進(jìn)行多元逐步線性回歸分析,自變量均未進(jìn)入回歸方程。

2.3.2 糖尿病病程＞1年組

2.3.2.1 以初始胰島素劑量為應(yīng)變量,以年齡、病程、身高、體質(zhì) 量、腰圍、臀圍 、TC、TG 、HDL-c、LDL-c、HbA1c、空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽水平為自變量,進(jìn)行多元逐步線性回歸分析,空腹胰島素和HDL-c進(jìn)入了回歸方程?；貧w方程為:初始胰島素劑量=0.381×空腹胰島素-4.506×HDL-c+31.835。影響患者初始胰島素劑量的主要因素為空腹胰島素水平和HDL-c水平,其中HDL-c水平高者,初始胰島素劑量少。

2.3.2.2 以初始胰島素劑量為應(yīng)變量,以年齡、病程、身高、體質(zhì) 量、腰圍、臀圍 、TC、TG 、HDL-c、LDL-c、HbA1c、空腹血糖、HOMA-IR 為自變量,進(jìn)行多元逐步線性回歸分析,只有HOMA-IR進(jìn)入回歸方程,建立回歸方程:初始胰島素劑量=0.674×HOMA-IR+26.997。當(dāng)自變量中引入HOMAIR取代空腹胰島素和空腹C肽水平后,提示 HOMA-IR是影響患者初始胰島素劑量的主要因素。

2.3.2.3 以初始胰島素劑量為應(yīng)變量,以年齡、病程、身高、體質(zhì) 量、腰圍、臀圍 、TC、TG 、HDL-c、LDL-c、HbA1c、空腹血糖、血糖曲線下面積、胰島素曲線下面積、C肽曲線下面積為自變量,進(jìn)行多元逐步線性回歸分析,腰圍、TG和空腹血糖進(jìn)入回歸方程?；貧w方程為:初始胰島素劑量=0.206×腰圍+0.585×TG+0.668×空腹血糖+3.709。在糖尿病病程＞1年的患者中,腰圍、TG和空腹血糖水平是影響患者初始胰島素劑量的主要因素,其中空腹血糖水平對(duì)胰島素初始劑量的影響最大,TG水平其次,腰圍的影響比前兩者小。

3 討 論

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)用胰島素治療,對(duì)控制血糖、防治和延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。Weng等[2]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)新診斷的2型糖尿病患者早期使用胰島素較口服降糖藥更有助于β細(xì)胞功能的恢復(fù)和穩(wěn)定。對(duì)于既往未應(yīng)用過(guò)胰島素的糖尿病患者在首次應(yīng)用胰島素治療時(shí),初始胰島素劑量該如何確定,是臨床醫(yī)師非常重視的問(wèn)題。

本研究結(jié)果表明,隨著糖尿病病程的延長(zhǎng),空腹血糖、糖化血紅蛋白水平升高,胰島素的初始劑量也增加。2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗,在其基礎(chǔ)上出現(xiàn)胰島β細(xì)胞分泌功能障礙[3-4]。隨著糖尿病病程的延長(zhǎng),胰島β細(xì)胞分泌功能衰減逐漸加重,初始胰島素劑量也增加。2型糖尿病患者的初始胰島素劑量與腰圍、TG、空腹血糖、精氨酸試驗(yàn)的血糖曲線下面積、空腹胰島素和HOMA-IR正相關(guān)。中心性肥胖、高TG血癥、高血糖是代謝綜合征的主要組分,代謝紊亂嚴(yán)重的2型糖尿病患者初始胰島素劑量相應(yīng)增加。2型糖尿病患者,胰島素抵抗越嚴(yán)重,空腹血糖和胰島素水平越高,胰島素劑量也相應(yīng)增加。需要進(jìn)一步研究腰圍、TG、空腹血糖等代謝組分與初始胰島素劑量之間的量效關(guān)系,尋找更加簡(jiǎn)單實(shí)用的臨床參數(shù)來(lái)確定2型糖尿病患者的胰島素初始劑量。

糖尿病病程≤1年的2型糖尿病患者中,空腹胰島素、C肽水平和HOMA-IR是影響初始胰島素劑量的主要因素。2型糖尿病患者的早期以胰島素抵抗為主,同時(shí)存在胰島β細(xì)胞分泌功能障礙,而胰島素抵抗的程度對(duì)患者初始胰島素劑量的影響更大,早期改善胰島素抵抗,可以減少患者初始胰島素的劑量。當(dāng)糖尿病病程＞1年時(shí),空腹胰島素、血糖水平和 HOMA-IR是影響患者初始胰島素劑量。HDL-c水平降低也使初始胰島素劑量增加,HDL-c水平降低是代謝綜合征組分之一,也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HDL-c水平也是2型糖尿病患者初始胰島素劑量的主要影響因素,提示糾正血脂紊亂,對(duì)2型糖尿病患者減少初始胰島素劑量有重要意義。

本研究為回顧研究,初步發(fā)現(xiàn)腰圍、TG、HDL-c水平和HOMA-IR是2型糖尿病患者的初始胰島素劑量的主要影響因素,為臨床如何確定2型糖尿病患者初始胰島素劑量提供了新的線索。本研究由于樣本例數(shù)較少,未分析胰島素劑量與腰圍、TG、HDL-c、HOMA-IR之間的量效關(guān)系,未闡明如何通過(guò)這些參數(shù)確定患者初始胰島素劑量。需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行前瞻研究明確影響糖尿病患者初始胰島素劑量的主要因素和胰島素初始劑量之間的關(guān)系,為臨床2型糖尿病患者確定胰島素初始劑量提供新的參數(shù)。

1 Campbell IW.Need for intensive,early glycaemic control in patients with type 2 diabetes[J].Br J Cardiol,2000,7:625-31.

2 Weng JP,Li YB,Yanbing Li,et al.Effect of intensive insulin therapy onβ-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes:a multicentre randomised parallel-group trial[J].The Lancet,2008,371:1753-1760.

3 Defronzo RA.Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].Med Clin N Am 2004,88:787-835.

4 王芳,劉軍,陳灶萍,等.2型糖尿病家系非糖尿病一級(jí)親屬胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能變化5年隨訪研究[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2009,16(2):232-234.