孫 佳，陳永法，邵 蓉

(中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198)

標(biāo)準(zhǔn)是為了在一定范圍內(nèi)獲得最佳秩序，經(jīng)協(xié)商一致制定并由公認(rèn)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，共同使用和重復(fù)使用的一種文件，是實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)[1]。藥品標(biāo)準(zhǔn)作為藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)，是在長(zhǎng)期的生產(chǎn)實(shí)踐中總結(jié)出來(lái)的，是根據(jù)藥物自身的性質(zhì)、來(lái)源和制備工藝、儲(chǔ)存等各個(gè)環(huán)節(jié)制定的，用以檢測(cè)其質(zhì)量是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[2]?！端幤纷?cè)管理辦法》第155條規(guī)定：國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)包括國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他標(biāo)準(zhǔn)。按規(guī)定，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)屬于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，但其作為企業(yè)單獨(dú)申報(bào)并使用的標(biāo)準(zhǔn)，具有特殊的發(fā)展特點(diǎn)。為此，筆者對(duì)我國(guó)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展情況進(jìn)行了深入的考究。

1 我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展歷程

1.1 藥典標(biāo)準(zhǔn)、局(部)頒標(biāo)準(zhǔn)

新中國(guó)成立后，我國(guó)開始對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化管理，并逐步建立起各類藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1953年，我國(guó)頒布了第1版《中國(guó)藥典》，共收載品種531種。至今陸續(xù)頒布了9版藥典，7冊(cè)藥典增補(bǔ)本，收載品種達(dá)4 600種。藥典標(biāo)準(zhǔn)一直是我國(guó)制藥企業(yè)遵循的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)，但由于我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)管理的歷史原因，我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)除藥典標(biāo)準(zhǔn)外還有部頒標(biāo)準(zhǔn)和局頒標(biāo)準(zhǔn)。部頒標(biāo)準(zhǔn)和局頒標(biāo)準(zhǔn)是以1998年為時(shí)間節(jié)點(diǎn)先后頒布的，均作為藥典標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。

最早的部頒標(biāo)準(zhǔn)是1963年頒布的，收載了當(dāng)時(shí)藥典中未收載的部分化學(xué)藥?，F(xiàn)行的部頒標(biāo)準(zhǔn)均為1986年到1998年間收載的標(biāo)準(zhǔn)。從1986年開始，衛(wèi)生部針對(duì)地方藥品標(biāo)準(zhǔn)管理混亂、質(zhì)量控制水平參差不齊的現(xiàn)狀，開展了中成藥整頓，對(duì)近萬(wàn)個(gè)中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，匯編成《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑1～20冊(cè)。同時(shí)，部分化學(xué)藥和民族藥也在這一時(shí)期統(tǒng)一收載入部頒標(biāo)準(zhǔn)中。1998年SFDA成立后，繼續(xù)開展藥品地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的工作，分別頒布了化學(xué)藥和中藥的地標(biāo)升國(guó)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一成冊(cè)，收載為局頒標(biāo)準(zhǔn)。目前，我國(guó)已上市藥品的品種共計(jì)15 000余種[3]。2010年版《中國(guó)藥典》收載品種總計(jì)4 600余種，其余大部分品種仍收載于局(部)頒標(biāo)準(zhǔn)中。局(部)頒標(biāo)準(zhǔn)作為藥典標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充，基本涵蓋了在國(guó)內(nèi)上市的所有品種。

1.2 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

相對(duì)于迅速增長(zhǎng)的藥品生產(chǎn)規(guī)模，單靠國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已不足以保障藥品的質(zhì)量安全。1988年頒布的《標(biāo)準(zhǔn)化法》規(guī)定，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，國(guó)家鼓勵(lì)企業(yè)制定嚴(yán)于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)內(nèi)部適用。制藥企業(yè)為確保本企業(yè)生產(chǎn)的藥品每一批都能保證質(zhì)量穩(wěn)定、均一，并能達(dá)到國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求，均制定出了更為嚴(yán)格的質(zhì)量控制指標(biāo)，以確保產(chǎn)品自出廠之日至有效期內(nèi)均能符合國(guó)家法定的質(zhì)量要求[4]。

1.3 藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的定義是在2002年《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行)中被首次提出的。追溯藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展，要從新藥的標(biāo)準(zhǔn)管理談起。最初的《新藥管理辦法》要求研制開發(fā)的新藥由省、自治區(qū)、直轄市受理審批，批準(zhǔn)后的新藥標(biāo)準(zhǔn)收載于各地的藥品標(biāo)準(zhǔn)匯編中，是地方標(biāo)準(zhǔn)的一部分。1985年的《新藥審批辦法》頒布后，要求新藥由衛(wèi)生部審批，批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)(試行)[5]。SFDA成立后，1999年頒布的《新藥審批辦法》規(guī)定新藥標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)，該辦法對(duì)于新藥藥品標(biāo)準(zhǔn)的管理與現(xiàn)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中新藥的管理模式相似，主要體現(xiàn)在對(duì)試行標(biāo)準(zhǔn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)變更申請(qǐng)的管理模式上。該辦法第36條對(duì)新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作出了規(guī)定：“新藥經(jīng)批準(zhǔn)后，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn)?！痹囆袠?biāo)準(zhǔn)需進(jìn)行備案登記，在標(biāo)準(zhǔn)試行期間需對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控。2007年國(guó)家取消了藥品試行標(biāo)準(zhǔn)，所有新藥標(biāo)準(zhǔn)在SFDA備案后統(tǒng)一按藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)管理。同時(shí)，該辦法第46條對(duì)新藥的補(bǔ)充申請(qǐng)也作出了規(guī)定：“已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥，在保護(hù)期內(nèi)，原生產(chǎn)單位增加規(guī)格、改進(jìn)生產(chǎn)工藝、修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……應(yīng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)?！边@與《藥品注冊(cè)管理辦法》第133條“修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、變更輔料、中藥增加功能主治等的補(bǔ)充申請(qǐng)……”的規(guī)定相同。

2 各類藥品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵及特點(diǎn)

2.1 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(成冊(cè))

藥典標(biāo)準(zhǔn)、部頒標(biāo)準(zhǔn)、局頒標(biāo)準(zhǔn)(成冊(cè))均屬于成冊(cè)收載的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容、形式基本相同，化學(xué)藥主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、類別、規(guī)格、貯藏、制劑，中藥主要包括藥材來(lái)源、性狀、鑒別、炮制、檢查、含量測(cè)定、性味與歸經(jīng)等。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)屬于強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，不能達(dá)標(biāo)的藥品即視為質(zhì)量不符合要求?！端幤饭芾矸ā返?8條第1款規(guī)定藥品所含成分與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成分不符的為假藥。因此，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)的最低要求，是藥品檢驗(yàn)的主要標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的形式相同，并根據(jù)生產(chǎn)工藝的具體情況增加了關(guān)鍵質(zhì)量控制指標(biāo)，主要是含量測(cè)定項(xiàng)和相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)的不同。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不是法定標(biāo)準(zhǔn)，是企業(yè)自己制定并遵守的，是藥品生產(chǎn)的最高要求，符合本企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的藥品才能出廠。

2.3 藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)是SFDA批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定的藥品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。此定義具有兩層含義：1)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的本質(zhì)是藥品標(biāo)準(zhǔn)。其內(nèi)容、形式與藥品標(biāo)準(zhǔn)完全一樣，包括性狀、鑒別、含量測(cè)定、規(guī)格等項(xiàng)目。2)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)是“特定”的標(biāo)準(zhǔn)。由于同一種藥品在不同的生產(chǎn)企業(yè)，其生產(chǎn)工藝可能有區(qū)別，可能帶入的雜質(zhì)和雜質(zhì)含量不一樣，相應(yīng)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)之間也會(huì)有所不同。在藥品的注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須提交所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)后就作為該企業(yè)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)需要對(duì)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改時(shí)，必須提交藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)。

3 藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系

3.1 藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的制定來(lái)源于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(成冊(cè))、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)在制定時(shí)可采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或自擬標(biāo)準(zhǔn)。自擬標(biāo)準(zhǔn)是指新藥注冊(cè)或已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)岣邩?biāo)準(zhǔn)時(shí)企業(yè)所提交的標(biāo)準(zhǔn)。采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)的品種，應(yīng)注明藥典版次或局(部)頒標(biāo)準(zhǔn)的冊(cè)數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)。

對(duì)于仿制藥，企業(yè)均可采取兩種方式來(lái)制定標(biāo)準(zhǔn)(見圖1)：一種是完全按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)來(lái)仿制的，申報(bào)時(shí)就按已有的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)來(lái)申報(bào)；另一種是企業(yè)結(jié)合自身特殊的生產(chǎn)工藝，在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自擬藥品標(biāo)準(zhǔn)來(lái)申報(bào)。通常情況下，企業(yè)都是按第一種情況來(lái)申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)的，而企業(yè)自擬的高標(biāo)準(zhǔn)一般視為企業(yè)的“技術(shù)秘密”，作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)來(lái)執(zhí)行。對(duì)于新藥，該標(biāo)準(zhǔn)完全由企業(yè)結(jié)合新品種的生產(chǎn)工藝、特性等情況來(lái)制定。其項(xiàng)目及檢驗(yàn)方法的設(shè)定，應(yīng)當(dāng)符合中國(guó)藥典的基本要求、SFDA發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)編寫原則，并交由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

圖1 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系

3.2 藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的修訂是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的動(dòng)力

藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的來(lái)源較廣泛，覆蓋了藥典標(biāo)準(zhǔn)、成冊(cè)的局(部)頒標(biāo)準(zhǔn)和新藥標(biāo)準(zhǔn)。在我國(guó)的藥品標(biāo)準(zhǔn)體系中，部頒標(biāo)準(zhǔn)和成冊(cè)的局頒標(biāo)準(zhǔn)是不變的，作為藥典的補(bǔ)充，里面的品種將不斷淘汰和收錄進(jìn)新版的藥典中。生產(chǎn)企業(yè)在藥品注冊(cè)完成后，以提高、完善藥品標(biāo)準(zhǔn)為目的，需要在原注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加或修改某些項(xiàng)目的，必須提交藥品注冊(cè)補(bǔ)充批件。修改注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供3批產(chǎn)品的對(duì)比研究資料，應(yīng)揭示不能繼續(xù)執(zhí)行國(guó)家藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的原因，說(shuō)明擬修訂注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性及合理性。該補(bǔ)充申請(qǐng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確實(shí)高于原國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，可以批準(zhǔn)成為新的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的情況一般包括：1)修改注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的“性狀”項(xiàng)。由于原標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定不嚴(yán)謹(jǐn)，根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際的生產(chǎn)狀況和《中國(guó)藥典》附錄制劑通則的要求予以補(bǔ)充完善，使其更加接近產(chǎn)品實(shí)際[6]。如修改某顆粒劑的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，原性狀為“顆粒狀”固體，現(xiàn)要求增加性狀為“顆粒或粉末狀”固體。2)修改注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的“規(guī)格”項(xiàng)。由于實(shí)際生產(chǎn)和臨床的需要，需要增加藥品規(guī)格。3)修改“檢測(cè)條件”和“檢測(cè)項(xiàng)目”。由于生產(chǎn)條件的進(jìn)步或生產(chǎn)工藝的變更，需要修改相應(yīng)的檢測(cè)條件或項(xiàng)目指標(biāo)。如對(duì)有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)由薄層色譜法改為高效液相色譜法。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)從內(nèi)容上看，是基于藥典標(biāo)準(zhǔn)、局(部)頒標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容而制定的；從管理形式上看，是對(duì)所有注冊(cè)藥品的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行備案、修訂的一種管理模式。新藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)作為國(guó)家頒布的標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的層次來(lái)管理，經(jīng)過(guò)不斷修訂、評(píng)價(jià)后納入到藥典中；仿制藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)作為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的另一種存在形式，對(duì)藥典標(biāo)準(zhǔn)的提高具有積極的作用。就目前我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展趨勢(shì)看，部頒標(biāo)準(zhǔn)和成冊(cè)的局頒標(biāo)準(zhǔn)將逐漸淡出國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中。未來(lái)的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)將以藥典標(biāo)準(zhǔn)為主導(dǎo)，未成冊(cè)局頒標(biāo)準(zhǔn)為補(bǔ)充。因此，加強(qiáng)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的管理具有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義。

[1]嚴(yán)清清，胡建績(jī).技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)盟及其支撐理論研究[J].研究與發(fā)展管理，2007，19(1)：100－104.

[2]王 平，王國(guó)榮.淺析我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)及其在新時(shí)期的地位與作用[J].中國(guó)藥事，2006，12(1)：22.

[3]宋華琳.中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)法律制度的發(fā)展與完善[J].中國(guó)處方藥，2008，2(9)：82.

[4]王 平.關(guān)于建立我國(guó)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)制度完善藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的現(xiàn)實(shí)思考[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2006，7(6)：22.

[5]藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系[EB/OL].http：//www.docin.com/p－35567760.html.

[6]翟 穎，陳 旭，佟利家.修改中藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)常見問(wèn)題分析[J].首都醫(yī)藥，2008，15(8)：15.