張 潔

河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450000

細(xì)辛為馬兜鈴科植物的干燥全草，是臨床常用中藥。最早于《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載，被列為上品。具有散寒止痛，溫肺化飲，宣通開竅的功能，可用于鎮(zhèn)痛及局部麻醉［1]。細(xì)辛的臨床應(yīng)用歷史悠久，其功效已被廣泛承認(rèn)，被廣泛運(yùn)用于許多疾病的治療。但是關(guān)于細(xì)辛的毒性與安全性，一直是爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。本文將有關(guān)研究成果報(bào)告如下，希望能為其臨床應(yīng)用提供必要的參考。

1 細(xì)辛毒性的古今述要

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為細(xì)辛小毒，常用于治療感冒、咳喘及鎮(zhèn)痛，具有散寒止痛，溫肺化飲，宣通開竅的療效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，細(xì)辛具有鎮(zhèn)痛、局部麻醉、抗菌及抗過敏反應(yīng)的作用。但是關(guān)于細(xì)辛的毒性，存在著“無毒論”和“有毒論”兩種觀點(diǎn)?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為細(xì)辛無毒，被列為上品，《名醫(yī)別錄》中記載細(xì)辛“無毒”，《本草經(jīng)疏》中記載細(xì)辛性溫?zé)o毒，《本草崇原》中記載細(xì)辛“豈上品無毒而不可多服乎?”，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載“細(xì)辛為無毒之品，可以多服”，以上均認(rèn)為細(xì)辛無毒，在記載中未提及使用禁忌。但《本草別說》與《證類本草》則認(rèn)為細(xì)辛末，使用不可過半錢，否則導(dǎo)致通氣悶塞，乃至死亡。《本草綱目》亦認(rèn)為細(xì)辛使用不可過一錢，因此在醫(yī)界中逐漸形成了“細(xì)辛不過錢，過錢命相連”的說法，直到今天醫(yī)者均謹(jǐn)記此古訓(xùn)?！吨袊?guó)藥典》及《中藥學(xué)》均記載細(xì)辛為“小毒”，臨床使用量為1－3g，作為現(xiàn)行用量規(guī)定，因此自宋代以后，細(xì)辛“有毒論”逐漸流行［2]。

2 細(xì)辛毒性的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

細(xì)辛的藥效與毒性，主要來源于其揮發(fā)油。研究者通過對(duì)細(xì)辛的揮發(fā)油成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在所有的品種中均存在甲基丁香酚、黃樟醚，欖香素這三種成分。進(jìn)一步的研究證明，甲基丁香酚為細(xì)辛的的有效成分，占揮發(fā)油的60%，起到鎮(zhèn)咳、祛痰、止痛的作用。細(xì)辛的毒性成分主要為黃樟醚，是一種致癌物質(zhì)，有呼吸麻痹作用，可致多種動(dòng)物呼吸麻痹而死。在鼠飼料中添加1%黃樟醚，有1/4鼠在兩年后患肝癌。有研究者在外國(guó)細(xì)辛中檢測(cè)出能導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎的馬兜鈴酸I和II，均證明細(xì)辛具有一定的毒性［2]。

為研究細(xì)辛的毒性機(jī)制，研究者將揮發(fā)油用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。研究發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制為開始引起蛙、小鼠、家兔呼吸系統(tǒng)興奮，然后對(duì)其產(chǎn)生抑制，使其呼吸及隨意運(yùn)動(dòng)變?nèi)?，繼而反射消失，最后因呼吸麻痹而致死。小鼠腹腔注射1.5%華細(xì)辛揮發(fā)油10m l/mg，3分鐘后行走不穩(wěn)，5分鐘后呼吸運(yùn)動(dòng)變?nèi)?，大概半小時(shí)后蘇醒，需要將近3個(gè)半小時(shí)才能恢復(fù)正常。給豚鼠腹腔注射華細(xì)辛揮發(fā)油2m l/kg，開始小鼠興奮，然后呼吸機(jī)隨意運(yùn)動(dòng)減弱，20分鐘后豚鼠蘇醒，2小時(shí)后逐漸恢復(fù)正常［3]。小鼠腹腔注射遼細(xì)辛揮發(fā)油0.06ml/kg則運(yùn)動(dòng)減弱;0.24ml/kg注射，小鼠基本無運(yùn)動(dòng)但保留翻正反射;0.5m l/kg注射，小鼠則靜臥于飼養(yǎng)籠中;0.6－0.8ml/kg注射，小鼠翻正反射消失，呼吸運(yùn)動(dòng)明顯減慢;0.8－1.2ml/kg注射，小鼠死亡［4]。研究人員為了對(duì)細(xì)辛的毒性進(jìn)行定量研究，用不同的方法對(duì)其半數(shù)致死量 (LD50)進(jìn)行測(cè)定。用遼細(xì)辛揮發(fā)油給小鼠腹腔注射LD50則為1.02ml/kg，華細(xì)辛揮發(fā)油小鼠腹腔注射的半數(shù)致死量為247mg/kg。若采用靜注與灌服的給藥方式，LD50則降低［4]。以上實(shí)驗(yàn)為細(xì)辛“有毒論”提供了充足的證據(jù)，細(xì)辛的毒性跟品種及給藥方式密切相關(guān)。

3 影響細(xì)辛毒性的相關(guān)因素

3.1 品種

我國(guó)目前有30多種細(xì)辛，但《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定華細(xì)辛與遼細(xì)辛為商品細(xì)辛，家種及野生揮發(fā)油含量應(yīng)大于2.0%，即為正品［5]。品種不同，揮發(fā)油含量也不同，毒性亦不同。遼細(xì)辛揮發(fā)油含量為為3%，華細(xì)辛為2.75%，毛細(xì)辛為0.81%，深綠細(xì)辛和紫背細(xì)辛黃樟醚含量大于60%。但是市場(chǎng)上正品細(xì)辛較少，在臨床亦使用其他種類進(jìn)行治療，因此會(huì)出現(xiàn)大劑量使用未出現(xiàn)中毒反應(yīng)或者小劑量仍出現(xiàn)中毒的現(xiàn)象。

3.2 藥用部位

關(guān)于細(xì)辛的藥用部位，經(jīng)歷了由用根到全草的變化。古代細(xì)辛比較豐富，因此以根入藥。20世紀(jì)50年代開始，細(xì)辛愈來愈少，我國(guó)逐漸以全草入藥。研究證明，入藥部位不同，毒性亦不同。細(xì)辛揮發(fā)油主要集中于根系中，大約占90%，莖葉揮發(fā)油含量低。揮發(fā)油含量高，有效成分及毒性成分均高。古代以根入藥，因此其療效及毒性均比現(xiàn)在以全草入藥高。細(xì)辛用藥部位影響其臨床療效及毒性，因此影響著醫(yī)者對(duì)細(xì)辛用量及毒性認(rèn)識(shí)［6]。

3.3 采集時(shí)間

細(xì)辛揮發(fā)油的含量與采集時(shí)間密切相關(guān)，人們常根據(jù)藥用部位來決定采集時(shí)間。以根入藥，則常于二月、八月采集。二月枝葉尚未充壯，八月枝葉已經(jīng)干枯，有效成分和毒性成分主要集中在根部，此時(shí)采集為最佳。以全草入藥，則應(yīng)盛夏及初秋采集。采集時(shí)間不同，細(xì)辛揮發(fā)油含量不同，其臨床療效及毒性亦不同。

3.4 劑量與劑型

古代細(xì)辛?！皢斡媚保F(xiàn)代則常用煎服，近年來許多研究證明細(xì)辛的毒性與劑型有著密切的關(guān)系。藥物釋放速率、機(jī)體吸收速率及藥物成分的變化與劑型密切相關(guān)，同一藥物劑型不同，毒性亦不同［7]?！侗静輨e說》中記載細(xì)辛若單用或用散劑，則不可過“半錢匕”。何永田證明為達(dá)到良好療效，散劑劑量應(yīng)控制在1－3g［8]。細(xì)辛的毒性主要來自于揮發(fā)油中的黃樟醚，然而其高溫穩(wěn)定性不如甲基丁香酚。在經(jīng)過煎煮半小時(shí)后，黃樟醚僅存原含量的2%，而甲基丁香酚亦大量存在，因此在煎服中可大劑量使用細(xì)辛以求達(dá)到藥效且不會(huì)產(chǎn)生毒副作用。

4 細(xì)辛毒性定級(jí)的探討

關(guān)于藥物毒性的定級(jí)，目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。古代常將藥物分為大毒、有毒、微毒或者上品、中品及下品。國(guó)家藥典將藥物分為大毒、有毒、小毒，而世界衛(wèi)生組織按照LD50將藥物分為劇毒、高毒、中毒、低毒及微毒五大類。古代對(duì)藥物毒性的分類主要依照各家的體驗(yàn)，而現(xiàn)代以LD50為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類則相對(duì)科學(xué)。對(duì)細(xì)辛的毒性分類國(guó)家藥典定義為“小毒”，但細(xì)辛用藥部位及劑型的不同則影響其定級(jí)。研究者對(duì)根部及全草散劑LD50的測(cè)定，得到了不同的分級(jí)結(jié)果，因此細(xì)辛毒性的定級(jí)需綜合考慮品種、入藥部位及采集時(shí)間的差異。藥物的毒性定級(jí)雖然對(duì)用藥有一定的指導(dǎo)，但細(xì)辛劑量的確定應(yīng)充分考慮品種、藥用部位、采集時(shí)間及劑型等因素，以達(dá)到更好的療效［9]。

5 結(jié)論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證明細(xì)辛具有很好的藥效，且具有一定的毒性。在臨床上，應(yīng)使用正品細(xì)辛，全草入藥應(yīng)采用較大劑量，服用時(shí)宜煎煮，單用則用小劑量。在使用中不必拘泥于“不可過一錢”的古訓(xùn)，細(xì)辛的毒性與品種、藥用部位、采集時(shí)間及劑型密切相關(guān)，應(yīng)充分考慮上述因素來確定劑量。

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