王馮濱, 歐 強(qiáng), 勵(lì) 峰, 陳 武

新生隱球菌性腦膜炎(隱腦)是由新生隱球菌直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的顱內(nèi)感染,臨床表現(xiàn)不典型,易與結(jié)核性腦膜炎相混淆,且病情危重,治療困難,病死率和致殘率高[1]。為提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí),我們對(duì)本院收治住院的25例隱腦患者臨床資料進(jìn)行了回顧性分析,現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

材料與方法

一、研究對(duì)象

25例患者均為2006年7月至2008年12月在我院感染二科住院確診的隱腦患者,診斷符合《傳染病學(xué)》隱腦診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

二、研究方法

采用回顧性橫斷面調(diào)查,記錄患者的性別、年齡、籍貫、職業(yè)、起病情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查資料、治療及轉(zhuǎn)歸。采用描述性分析,統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或百分?jǐn)?shù)表示。

結(jié) 果

一、一般資料

25例患者中,男17例,女8例。年齡10～58歲,以青壯年居多。急性起病(＜1個(gè)月)6例,亞急性起病(1～2個(gè)月)17例,慢性起病(＞2個(gè)月)2例。發(fā)病到就診時(shí)間為5 d～3個(gè)月。21例合并有基礎(chǔ)疾病,其中艾滋病18例,淋巴瘤 1例,干燥綜合征1例,重癥肌無力1例。10例合并肺隱球菌病。隱腦確診標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液涂片墨汁染色找到新生隱球菌或培養(yǎng)出新生隱球菌。艾滋病確診依據(jù)：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和蛋白質(zhì)印跡法檢測HIV抗體均陽性。

二、臨床表現(xiàn)

所有患者均表現(xiàn)發(fā)熱,多為低熱和中度發(fā)熱,4例出現(xiàn)高熱。所有患者病程中出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高癥狀,表現(xiàn)為頭痛(多位于顳部及頭頂部,并進(jìn)行性加劇),惡心、噴射性嘔吐。17例(68%)出現(xiàn)不同程度意識(shí)障礙,如嗜睡、昏迷;5例(20%)出現(xiàn)抽搐;9例(36%)出現(xiàn)視力下降或視物模糊,6例(24%)出現(xiàn)聽力下降。體征：腦膜刺激征陽性14例(56%),病理征陽性12例(48%),腦疝5例(20%)。

三、輔助檢查

18例隱腦合并艾滋病患者CD4+T淋巴細(xì)胞均值(120.9±72.3)cell/μ L;腦脊液檢查：白細(xì)胞2×106～100×106/L,以單核細(xì)胞為主。蛋白定量29～1 540 mg/L,其中低于400 mg/L 19例(76%)。葡萄糖1.2～5.0 mmo/L,低于正常值下限21例(84%)。氯化物114.5～146.8 mmol/L。側(cè)臥位腰穿測腦脊液壓力正常3例,14例腦脊液壓力為200～400 mmH2O,＞400 mmH2O 8例。23例患者腦脊液涂片墨汁染色找到新生隱球菌,4例腦脊液培養(yǎng)出新生隱球菌。15例腦脊液隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)陽性。頭顱CT檢查17例患者中8例發(fā)現(xiàn)異常,主要表現(xiàn)為腦膜強(qiáng)化,腦室擴(kuò)大,腦積水等。頭顱MRI檢查14例患者中10例出現(xiàn)異常,表現(xiàn)為雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)信號(hào)增高,雙側(cè)基底節(jié)區(qū)有點(diǎn)狀異常信號(hào);胼胝體壓部片狀異常信號(hào);左額葉點(diǎn)狀梗死灶等。

四、治療與轉(zhuǎn)歸

入院確診后予以兩性霉素B(AMB)加入5%葡萄糖液中避光靜脈滴注(滴注時(shí)間大于6 h)。具體用法：第1、2、3天 AMB用量分別為1 mg、3 mg、5 mg,第4天起每日增加 5 mg,至維持劑量25～35 mg/d。為減輕AMB的不良反應(yīng),酬情加用小劑量地塞米松3～5 mg/d。AMB總的治療劑量3.0～4.0 g。聯(lián)合氟胞嘧啶(2.0 g/次,每日3次)口服治療。同時(shí)給予甘露醇、甘油果糖降顱內(nèi)壓、鼠神經(jīng)生長因子營養(yǎng)腦細(xì)胞以及維持水、電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療,其中4例應(yīng)用AMB鞘內(nèi)注射和腰穿腦脊液置換術(shù),方案：AMB,0.1～0.3 mg/次,每周2～ 3次。AMB聯(lián)合氟胞嘧啶,治療3個(gè)月后復(fù)查腦脊液涂片墨汁染色和腦脊液培養(yǎng)陰性,則停用AMB和氟胞嘧啶,改氟康唑口服,200～400 mg/d?？偗煶?～9個(gè)月。本組患者完成療程16例,死亡9例,其中6例死于腦疝,2例死于繼發(fā)感染,1例死于全身衰竭。

討 論

新生隱球菌多從呼吸道侵入,先在肺部形成病灶,再經(jīng)血行擴(kuò)散至腦膜或全身,亦可經(jīng)外傷直接接觸而感染。隱腦多并發(fā)于全身免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病和長期大量使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑的患者。艾滋病患者新生隱球菌的易感性明顯增加[2]。本組患者中有21例患者合并有基礎(chǔ)疾病,占84%。其中18例為艾滋病患者,證實(shí)艾滋病患者是新生隱球菌感染的高危人群。另外3例因基礎(chǔ)疾病(淋巴瘤、干燥綜合征、重癥肌無力)而長期服用激素。

本組患者臨床表現(xiàn)特點(diǎn)如下：①大多亞急性或慢性起病,中低熱為主,頭痛進(jìn)行性加重,部位以顳部及頭頂部明顯,伴有惡心、噴射性嘔吐。②腦脊液壓力顯著增高。本組22例腦脊液壓力＞200 mmH2O,8例＞400 mmH2O。根據(jù)我科多年診治經(jīng)驗(yàn),隱腦的腦脊液壓力要遠(yuǎn)高于結(jié)核性腦膜炎和病毒性腦膜炎,故中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者查腦脊液壓力大于400 mmH2O,且外觀清亮,應(yīng)高度警惕隱腦可能。③腦脊液蛋白大多正常或輕度升高,糖和氯化物下降。單純隱腦白細(xì)胞數(shù)一般在(100～200)×106/L以內(nèi),本組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)多在100×106/L以下,考慮與大多患者合并艾滋病有關(guān)。④腦脊液涂片墨汁染色鏡檢或培養(yǎng)找新生隱球菌是確診該疾病的重要方法。本組所有患者均通過腦脊液涂片墨汁染色或培養(yǎng)陽性而得以確診,且陽性率較高。文獻(xiàn)報(bào)道首次腦脊液檢出新生隱球菌陽性率多在36%～64%,多次涂片墨汁染色鏡檢陽性率可達(dá)80%以上。本組1例患者在第3次腦脊液涂片檢測中才找到新生隱球菌,故我們建議對(duì)疑診患者應(yīng)反復(fù)多次做腦脊液涂片墨汁染色找新生隱球菌,這是及時(shí)診斷隱腦的關(guān)鍵[3]。

AMB仍是目前治療深部真菌感染的首選藥物[4],其療效與療程、總劑量呈正相關(guān),隨著療程的延長及總劑量的增加,治愈率明顯提高,可達(dá)70%～75%[5]。我們觀察到AMB不良反應(yīng)主要有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心等。我們的經(jīng)驗(yàn)是在AMB補(bǔ)液中同時(shí)加入地塞米松2～5 mg靜脈滴注對(duì)于減輕和緩解藥物的不良反應(yīng)有較好效果。氟胞嘧啶多聯(lián)合AMB使用,劑量為 100 mg?kg-1?d-1。兩藥聯(lián)合應(yīng)用可阻止耐氟胞嘧啶菌株的產(chǎn)生,并可減少AMB劑量及其不良反應(yīng)。AMB聯(lián)合氟胞嘧啶治療療程一般3個(gè)月,AMB總劑量3.0～4.0 g。氟康唑是一種新的三氮唑類抗真菌劑,對(duì)隱球菌作用強(qiáng)大,400～600 mg/d氟康唑能有效控制大多數(shù)隱腦患者病情。本組患者確診后均予以AMB聯(lián)合氟胞嘧啶治療,3個(gè)月后復(fù)查腦脊液涂片墨汁染色和腦脊液培養(yǎng)陰性,停用AMB和氟胞嘧啶,改氟康唑口服,200～400 mg/d,總療程3～9個(gè)月。1例患者顱內(nèi)壓明顯升高伴有腦室擴(kuò)大,脫水劑療效欠佳,最終行側(cè)腦室穿刺體外引流,從而渡過顱內(nèi)壓增高的危險(xiǎn)期。

隱腦預(yù)后較差,文獻(xiàn)報(bào)道,其病死率高達(dá)10.0%～40.0%。本組患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn),完成療程16例,死亡9例,其中6例死于腦疝,2例死于繼發(fā)感染,1例死于全身衰竭。死亡病例均為發(fā)病后未能得到及時(shí)診斷和治療的患者,提示早期診斷,及時(shí)治療、足量療程是提高隱腦救治成功率的關(guān)鍵。

[1] 劉巧,呂曉菊,劉焱斌,等.新型隱球菌腦膜炎例 53臨床分析[J].中國感染與化療雜志,2007,7(1)：22-24.

[2] 楊紹基,任紅.傳染病學(xué)[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008：236-238.

[3] 李世澤,白宏英,史振軍.新型隱球菌性腦膜炎26例臨床分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2007年,10(3)：70-72.

[4] 歐強(qiáng),盧洪洲,孫洪清,等.3例AIDS患者合并隱球菌腦膜炎[J].中國艾滋病性病,2006,12(1)：77-78.

[5] 徐楠,溫海,陳江漢.隱球菌性腦膜炎的藥物治療近況及進(jìn)展[J].中國真菌學(xué)雜志,2006,1(4)：248-252.