張津華 蔡姝萍 趙 燕 荊宏建 付志新

河南開封市第一人民醫(yī)院(河南大學(xué)附屬人民醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科重癥加強治療病區(qū) 開封 475000

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一種臨床少見病,可以以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀和主要表現(xiàn),誤診率高,病情兇險,病死率高。我們回顧性分析了我院2001-01～2009-01年確診的3例 TTP患者的臨床病歷資料,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),以期提高該病的診治水平。

1 一般資料

病例1,女性,23歲,主訴“發(fā)熱,頭痛 5d,右側(cè)肢體力弱2d”入院。入院前5d受涼后出現(xiàn)發(fā)熱,體溫37.2℃,并頭痛,為全頭輕度脹痛,在當(dāng)?shù)匕础案忻啊敝委?效果差。2d前中午吃飯時出現(xiàn)右側(cè)肢體力弱,尚可持物及行走,無其他伴隨癥狀。既往沒有特殊病史。入院檢查:T38.5℃,P97次/min,R21次/min,BP115/72mmHg,神志清,語言流利,腦神經(jīng)無明顯異常,右側(cè)肢體肌力Ⅴ-級,左側(cè)Ⅴ級,肌張力低,感覺及共濟運動基本對稱,右側(cè)病理征(+),腦膜刺激征(-)。內(nèi)科體檢無明顯異常體征。輔助檢查:血常規(guī):WBC 11.2×109/L,N 87%,L10%,RBC 4.6×1012/L,HB 112g/L,PLT 67×109/L,血凝指標(biāo)及肝腎功能正常,尿蛋白(+),頭顱CT可見腦腫脹,未見其他異常。按照“顱內(nèi)感染”予以抗生素治療。入院當(dāng)晚出現(xiàn)意識障礙,昏睡,四肢肌張力高,雙側(cè)病理征(+),并癲大發(fā)作1次,第2天復(fù)查血常規(guī) PLT下降到58×109/L,腎功能正常,尿蛋白仍然(+),腰椎穿刺腦脊液基本正常,骨髓穿刺見紅系增生,巨核系增多并成熟障礙。請血液科會診后考慮TTP可能性大,轉(zhuǎn)入血液科行3次血漿置換后,又輸注新鮮冰凍血漿4次,體溫恢復(fù)正常,神志轉(zhuǎn)清,肢體肌力恢復(fù),血常規(guī)恢復(fù)正常,痊愈出院。隨訪4年期間,出現(xiàn)一過性左下肢無力,約6h緩解,發(fā)作時肌力3級,考慮“短暫性腦缺血發(fā)作”,未特殊治療。

病例2,女性,48歲,主訴“發(fā)熱,皮膚出血點5d,少尿1d”入院。入院前5d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫37.7℃,并發(fā)現(xiàn)雙下肢出血點,自行服用解熱鎮(zhèn)痛類藥物效果不佳,體溫最高達(dá)39.2℃,出血點無明顯變化。1d前出現(xiàn)少尿,24h尿量約300ml,惡心,無嘔吐,以“發(fā)熱查因”收住院。既往無特殊病史。神經(jīng)科檢查:神志嗜睡,輕度構(gòu)音不良,腦神經(jīng)未見異常,左側(cè)肢體輕癱試驗(+),左病理征(±),右側(cè)肢體正常。感覺基本對稱,左側(cè)共濟運動稍差,腦膜刺激征(-)。內(nèi)科檢查無明顯異常。頭顱CT示全腦腫脹,右基底節(jié)可見1個點狀低密度影。血常規(guī):WBC 12.54×109/L,N 2%,L 5%,RBC 5.2×1012/L,HB 121g/L,PLT 74×109/L,血凝指標(biāo)及肝功能正常,BUN 11.7mmol/L,CRE 205μmol/L,尿蛋白(++),骨髓象示幼稚巨核細(xì)胞增多。診斷“血栓性血小板減少性紫癜”,建議血漿置換或輸注新鮮冰凍血漿。家屬因故拒絕。次日出現(xiàn)癲大發(fā)作并呈現(xiàn)持續(xù)狀態(tài),靜脈用安定效果差,嘔吐深咖啡色胃液,并雙側(cè)下肢及臀部出現(xiàn)瘀點,PLT下降到 31×109/L,緊急行血漿置換 2000ml后,未再發(fā)生癲,神志中昏迷,家屬放棄治療出院。

病例3,女,45歲,代訴“咽痛7d,神志不清、四肢抽搐7h”入院。7d前無明顯誘因出現(xiàn)咽痛,乏力,飲食少,精神差,體溫不詳,按“感冒”治療效果差。7h前突然神志不清,四肢抽搐,數(shù)分鐘后緩解,抽搐間斷出現(xiàn),期間神智不能恢復(fù)。來我院查頭CT未見異常,以“抽搐查因”收住院。既往無特殊病史。檢查:T37℃,P92次/min,R24次/min,BP136/89mmHg,昏睡,不語,腦神經(jīng)無明顯異常,四肢均可活動,病理征引不出。腦膜刺激征陰性。內(nèi)科檢查可見肩背部、右腋窩、雙下肢散在瘀點。血常規(guī)WBC 7.97×109/L,N 85%,RBC 3.08×1012/L,Hb 99g/L,PLT 12×109/L,血凝指標(biāo)、腎功及電解質(zhì)正常,尿蛋白(++)。入院診斷“腦炎?”,予以抗感染治療。當(dāng)夜最高體溫達(dá)38.5℃,持續(xù)上消化道出血,復(fù)查CT見全腦腫脹,血常規(guī)WBC 7.35×109/L,N 85%,RBC 2.57×1012/L,Hb 82g/L,PLT 4×109/L,血凝指標(biāo)、腎功及電解質(zhì)正常,尿蛋白(+++)。第3天體溫達(dá)39.4℃,神智中昏迷,眼球浮動,瞳孔光反射遲鈍,四肢軟癱,雙側(cè)病理征陽性,四肢及軀干出血點明顯擴大。血常規(guī)WBC 6.78×109/L,N 83%,RBC 2.11×1012/L,Hb 67g/L,PLT 7×109/L。請血液科會診后診斷“血栓性血小板減少性紫癜”,轉(zhuǎn)入血液科行骨髓穿刺,可見巨核細(xì)胞減少,紅系及粒系增生活躍,予以血漿置換2次,置換過程中反復(fù)癲發(fā)作,持續(xù)用安定靜點,神智無恢復(fù),血象無好轉(zhuǎn),家屬因故出院。

2 討論

TTP是臨床少見病,誤診率和病死率高,有些病人以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn),常常以腦血管病、腦炎收住神經(jīng)內(nèi)科,我們也有2例患者沒有早期診斷,為了提高神經(jīng)科醫(yī)師對該病的認(rèn)識,結(jié)合我們收治的患者及文獻(xiàn)復(fù)習(xí),總結(jié)其神經(jīng)系統(tǒng)病變特點如下。

2.1 病因及發(fā)病機制 病因目前沒有完全闡明。多數(shù)患者沒有明確的原因可查,少數(shù)患者有遺傳、感染、妊娠、過敏、器官移植、腫瘤等因素與發(fā)病有關(guān),但是這些因素是發(fā)病原因還是促發(fā)因素,目前還不明確。一般認(rèn)為是由于自身免疫系統(tǒng)功能紊亂或其他慢性刺激,引起血管內(nèi)皮損傷,誘導(dǎo)血管性血友病因子(vWF)聚集成多聚體,而vWF裂解酶(ADAMTS13)活性嚴(yán)重不足,使vWF多聚體形成越來越多,誘導(dǎo)血小板聚集形成血栓,血小板持續(xù)激活并消耗性減少,造成多個臟器功能障礙[1-4]。

2.2 病理 TTP的病理基礎(chǔ)是微血管內(nèi)微血栓形成并溶血。臨床病理資料中腎臟研究最多,表現(xiàn)為微血管內(nèi)玻璃樣嗜酸性物質(zhì)堵塞。關(guān)于TTP的神經(jīng)系統(tǒng)病理資料國內(nèi)外都非常少,僅有個別報道且均為患者死后尸檢結(jié)果,目前還沒有神經(jīng)系統(tǒng)活體資料。刑浩偉等[5]尸檢1例患者,粗略地描述神經(jīng)系統(tǒng)變化是彌漫性腦水腫。朱明偉等尸檢1例患者,大體標(biāo)本見硬腦膜表面散在針尖至米粒大小出血點。未見蛛網(wǎng)膜下腔出血,未見海馬及小腦扁桃體疝。大腦、腦干和小腦未見出血及軟化。HE染色后可見皮層和皮層下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、海馬、中腦、腦橋、延髓、小腦的中小血管內(nèi)透明樣血栓形成,散在點狀出血,海馬錐體細(xì)胞呈嚴(yán)重缺血缺氧性改變,腦白質(zhì)水腫[6]。TTP與原發(fā)性血小板減少性紫癜不同點在于后者的腦實質(zhì)內(nèi)為點片狀出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。

本組3個病例均未作神經(jīng)系統(tǒng)的病理檢查,但是從影像學(xué)上可見明顯腦水腫,也可見到小的缺血灶,沒有出血灶。腦水腫可能是T TP最常見的腦損害表現(xiàn),可以解釋意識障礙、癲發(fā)作、精神癥狀等多種臨床現(xiàn)象。有研究認(rèn)為T TP時腦水腫是可逆的,經(jīng)過積極治療后,影像學(xué)顯示腦水腫可迅速消退[5]。

2.3 臨床表現(xiàn) 經(jīng)典的TTP五聯(lián)征,即發(fā)熱、血小板減少性紫癜、微血管病性溶血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腎損害,在臨床上并不都出現(xiàn)。各個癥狀出現(xiàn)順序差別很大,各個臟器在發(fā)生微血栓時臨床表現(xiàn)各不相同,造成本病的誤診率很高,并由此延誤治療。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可以作為本病的首發(fā)癥狀,也可在其他癥狀出現(xiàn)后數(shù)天到數(shù)周內(nèi)出現(xiàn),主要是腦損害,目前還沒有脊髓和周圍神經(jīng)損害的報道。

本組資料顯示,腦損害表現(xiàn)差距大,可有短暫性腦缺血發(fā)作、偏癱、單癱、癲發(fā)作、意識障礙等表現(xiàn),結(jié)合文獻(xiàn)資料看,還可有共濟失調(diào)、不自主運動、視野缺損、失語、感覺障礙、精神癥狀等多種表現(xiàn)。這些癥狀剛開始可以用某一血管病變解釋,但是同一患者體征多變是本病的一大特點,用血管病和顱內(nèi)感染多不容易解釋,推測是由于腦血管內(nèi)微血栓血栓形成是一個動態(tài)過程,某一處血栓形成可能嚴(yán)重并繼發(fā)微出血,而另一處相對較輕并可能在纖溶作用下溶解,或者是腦血管自身調(diào)節(jié)功能障礙,使臨床癥狀和體征此起彼伏。這一觀點還有待于病理資料支持。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)及其他檢查[8-10]目前還沒有對于T TP的神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)的大樣本研究,即使個別報道也常常缺乏全程的動態(tài)觀察。結(jié)合本組資料和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)來看,常規(guī)的顱腦CT和 MRI檢查多數(shù)無明顯異常,而用 FLAIR和DWI等新型檢查手段可見多數(shù)有彌漫性腦水腫,以白質(zhì)水腫更明顯,有時可以見到某一腦葉或深部區(qū)域局灶性異常信號,這種信號可能是水腫,也有可能是缺血灶,還有少數(shù)可以見到一個或多個微出血灶。我們發(fā)現(xiàn)影像學(xué)上所顯示的缺血或出血灶與臨床癥狀體征不完全吻合,提示我們在此時要考慮診斷上不是單純的腦血管病,應(yīng)該積極尋找深層原因。在早期積極治療后,影像學(xué)所顯示的異常一般能夠很快恢復(fù),也有患者遺留腦萎縮、軟化灶等。

腦電圖資料極少,國內(nèi)吳曉紅等對1例T TP患者的腦電圖資料隨訪了5年,發(fā)現(xiàn)首次發(fā)病后10個月內(nèi),腦電圖僅為輕度異常,表現(xiàn)為雙側(cè)對稱的α節(jié)律,調(diào)幅差,可見中等量θ波活動,無癲波,患者可勝任輕松的工作;此后癥狀反復(fù),多次癲發(fā)作,并雙下肢乏力,行走不穩(wěn),腦電圖可見雙側(cè)不對稱的棘波、尖波;最后1次隨訪時,患者有明顯智力障礙,腦電圖可見高波幅復(fù)型形慢波,即 2～3Hz δ波及 4～6Hz θ波并疊加β波,右側(cè)明顯[11]。這一資料提示腦電圖與臨床病情有很好的相關(guān)性,可以作為評價預(yù)后的指標(biāo),并且可以與病毒性腦炎相鑒別。但是這方面的資料實在太少,還需要大宗資料總結(jié)。目前還沒有見到關(guān)于T TP的腦脊液變化的報道。

2.5 治療 血漿置換仍然是T TP的首選治療方法,主要治療機制是移除了vWF聚合體和免疫復(fù)合物,并且補充ADAMTS13。因為T TP早期診斷很困難,常常因為誤診而延誤治療,使得血漿置換的療效臨床報道不一,一般早期進(jìn)行血漿置換的有效率可以達(dá)到80%左右,病死率可以下降到20%左右[12]。血漿置換雖然可以迅速緩解病情,但是有高達(dá)37%的復(fù)發(fā)率,一般在血漿置換后 14d內(nèi)復(fù)發(fā)[13],但是復(fù)發(fā)者進(jìn)行血漿置換依然有效,而且比第一次用更敏感。有個別報道對與血漿置換不敏感的,大劑量丙種球蛋白沖擊治療可能有效[14]。我們的資料也顯示早期進(jìn)行血漿置換有一定效果,但是病情已經(jīng)明顯加重時再用則效果不理想,考慮是血栓形成時間比較長,臟器損害已經(jīng)進(jìn)入不可逆的階段所致。

對于沒有條件進(jìn)行血漿置換的單位和患者,輸注新鮮冰凍血漿也是一個很好的選擇。治療機制與血漿置換類似,顯效不如血漿置換快,但二者療效相近[12]。腎上腺糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物有免疫抑制作用,不作為TTP的常規(guī)治療,一般用于復(fù)發(fā)性、難治性及器官移植相關(guān)性TTP,常常需要聯(lián)合血漿置換或輸注新鮮冰凍血漿,療效有待于進(jìn)一步評價[12]。

理論上說,抗血小板聚集藥物可以阻止血栓形成,阻斷TTP的病理生理過程,但是有加重出血的傾向,目前療效尚不確切,不推薦常規(guī)使用。是否輸注血小板一直以來都存在爭議。理論上看輸注血小板不能解決血小板消耗,而且還能增加血栓形成使病情惡化。但是美國Oklahoma州的385例TTP患者的臨床資料未顯示輸注血小板有害。即使如此,多數(shù)學(xué)者仍然認(rèn)為只有在危及生命的顱內(nèi)出血和消化道大出血時才考慮輸注血小板。我們的病例3也顯示,早期診斷還不明確時輸注血小板,血中血小板不升反降,臨床病情也明顯惡化,考慮輸注血小板加重血栓形成所致。

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