夏 彬 朱 寧 趙偉麗 劉合玉

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科 鄭州 450014

多巴反應(yīng)性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia,DRD)是一種較少見的遺傳缺陷造成紋狀體多巴胺合成不足導(dǎo)致的慢性運動障礙性疾病[1],又稱伴明顯晝間波動的遺傳性進行性肌張力障礙(HPD)或Segawa病,是一種治療效果相對較好的罕見遺傳性疾病,小劑量左旋多巴可使病情發(fā)生顯著改善。但由于很多臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足,常導(dǎo)致誤診、誤治?，F(xiàn)將我院自2000—2008年收治的 10例 DRD患者的臨床資料分析報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料10例患者中男3例,女7例,男女之比為1∶2.33。發(fā)病年齡 4～28歲,平均 12歲,病程 1.5～17年,平均7.6年。均無家族史。

1.2臨床表現(xiàn)8例患者首發(fā)癥狀以下肢起病,表現(xiàn)為走路姿勢異常,下肢僵硬,足跟不能著地,足內(nèi)翻。另2例患者以上肢起病,1例表現(xiàn)為雙上肢肌張力異常,1例以手的震顫起病。8例以下肢起病的患者中6例癥狀逐漸發(fā)展到上肢,表現(xiàn)為手姿勢異常,手活動不靈活,寫字困難,或手抖動。全部病人均有晨輕暮重的現(xiàn)象,緊張、活動時癥狀加重,休息、睡眠后減輕。神經(jīng)系統(tǒng)檢查均有受累肢體肌張力增高,4例有震顫,3例足拇趾強直性背屈,5例腱反射活躍或亢進,1例病人表情呆板,1例頸部肌張力增高。

1.3輔助檢查全部病例行三大常規(guī)、血生化及血銅藍(lán)蛋白、血清酶學(xué)檢查,均正常。頭部CT、MRI、腦電圖、肌電圖、腦干誘發(fā)電位檢查均正常。眼科裂隙燈下未見K-F環(huán)。3例行腰椎穿刺腦脊液化驗未見異常。

1.4治療10例均患者服用美多巴治療,第1天為62.5mg,1次/d,第 2天起改為 2次/d。部分患者 3次/d。維持劑量為 62.5～125mg/d,長期服用。

1.5典型病例患者女,22歲,因雙下肢行走不利9年余,加重伴雙上肢活動遲緩4年余于2008-12-09入院?；颊?3歲時出現(xiàn)雙下肢行走不利,以腳尖點地,足向內(nèi)翻,容易疲勞,癥狀以右側(cè)為重,步子基底寬且容易摔跤,癥狀于1d內(nèi)有明顯波動,晨輕暮重,休息后減輕,睡后亦可有所好轉(zhuǎn),伴有排便困難,尿頻,尿不盡。病情進行性發(fā)展,4年前行走不利加重,伴有雙上肢活動遲緩,并自覺肢體無力,行走更易疲勞,曾被診斷為“遺傳性痙攣性截癱”。既往無肝炎病史,無中毒史,一同胞兄弟有同樣病史。檢查：神志清楚,精神焦慮,雙足馬蹄內(nèi)翻。智能正常,言語理解正常,說話速度較快,口齒欠清。無K-F環(huán),眼底正常。四肢肌張力輕度增高,雙手快復(fù)輪替動作遲緩,指鼻和跟膝脛試驗尚穩(wěn)準(zhǔn),雙腳并攏難以直立,慌張步態(tài)。腹壁反射存在,四肢腱反射活躍,無膝、踝陣攣,病理征可疑陽性。實驗室檢查：血、尿、糞常規(guī),血生化及肝腎功能,甲狀腺功能檢查、血清銅和銅藍(lán)蛋白均正常;顱腦及腰椎MRI、心電圖、胸部X線片、腹部B超均未異常所見。人院后經(jīng)用美多巴 62.5mg/次,2次/d,口服,奧拉西坦(歐蘭同)4.0g/d,靜滴。癥狀明顯改善,1周后除雙腳畸形外,肌張力基本恢復(fù)正常。

2 結(jié)果

10例患者明顯起效時間為用藥后0.5d～1周,平均3.2d,其中7例癥狀當(dāng)天即明顯減輕。痊愈8例(治愈率80%)：患者癥狀體征完全消失,能堅持日常工作及生活;顯效2例(總顯效率 100%)：患者癥狀體征明顯好轉(zhuǎn),生活能自理或自理能力增強。隨訪6個月～5年,平均3年,療效穩(wěn)定,無需加大劑量,無運動障礙、開關(guān)現(xiàn)象等不良反應(yīng)。

3 討論

多巴反應(yīng)性肌張力障礙于1976年由日本Segawa等[2]首先報道,當(dāng)時稱之為“伴有明顯晝間變化的進行性肌張力障礙”,并發(fā)現(xiàn)小劑量左旋多巴對之有顯著療效。1988年美國Nygaard等[3]總結(jié)了一組以肌張力障礙和帕金森綜合征為主要癥狀,對抗膽堿能制劑和左旋多巴有特效的患者,將其命名為DRD。DRD為遺傳缺陷造成選擇性的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能缺陷的綜合征,不伴有神經(jīng)元的退變、脫失,沒有Lewy體[4]。按遺傳方式不同,DRD可分為：(1)常染色體顯性遺傳AD.DRD,呈性別相關(guān)性不全外顯,臨床癥狀較輕。1994年Ichinose等[5]通過體細(xì)胞雜交法和熒光原位雜交法將GCH1基因精確定位于14q22.1-q22.2。以后在世界范圍內(nèi)已報道70多種位于GCH1基因編碼區(qū)或內(nèi)、外顯子結(jié)合區(qū)的不同突變,其中約52%為錯義突變,17%為無義突變,11%為剪切點突變,20%為缺失或插入突變[6]。GCH1基因有相當(dāng)高的自發(fā)突變率,可以解釋大約50%DRD病例沒有家族史,為散發(fā)的原因 。(2)常染色體隱性遺傳AR.DRD,臨床癥狀較重。其致病基因為編碼酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase.TH)的TH基因,TH基因與1986年由Crmg等[7]定位于11p15.5。研究表明,DRD的發(fā)病機制涉及多巴胺的合成,其主要病因為TH活性下降到正常值的20%以下,導(dǎo)致多巴胺合成障礙 。

DRD的臨床特征：DRD患病率約為0.5/100萬,發(fā)病年齡多在1～12歲,占兒童和青少年原發(fā)性肌張力障礙的5%～10%,少數(shù)成年期發(fā)病,熊斌等[8]報道有 65歲起病者。女性患者多見,男女比例約為1：2～4[9]。最先累及下肢的肌張力不全,表現(xiàn)為出現(xiàn)怪異步態(tài)、下肢僵硬、走路不穩(wěn)、馬蹄內(nèi)翻足樣改變,伴或不伴帕金森病和錐體束征,癥狀呈晝間波動性;有或沒有陽性家族史;口服小劑量的多巴制劑對其有顯著持久的療效,且長期服用無明顯不良反應(yīng),如未經(jīng)多巴制劑治療,肌張力障礙在前20年內(nèi)處于發(fā)展階段,可發(fā)展至全身型,20～30年疾病趨于緩和,至40年病情幾乎穩(wěn)定。杜小鵬等[10]在隨診過程中除對癥狀、體征的評價外,還對智能方面進行評定,最長者3年里未出現(xiàn)智能損害,對此文獻報道較少。

DRD的診斷及鑒別診斷：臨床診斷主要依據(jù)臨床病史、癥狀和體癥,特別是對小劑量多巴制劑的反應(yīng),是唯一有價值的鑒別診斷要點。兒童或成人起病,以原因不明的肢體肌張力異常、震顫、步態(tài)怪異等為首發(fā)癥狀,晨輕暮重為主要臨床特點,尤其有家族遺傳史者,應(yīng)高度懷疑本病?？梢苫颊呓o予口服小劑量多巴制劑,多數(shù)在1～3d癥狀緩解者可確診。DRD患者容易誤診為多種其他疾病,國內(nèi)有報道,15例患者從發(fā)病到確診時間為2～29年,誤診為腦性癱瘓、扭轉(zhuǎn)痙攣、痙攣性斜頸、原發(fā)性震顫、帕金森病、痙攣性截癱及神經(jīng)癥等疾病[11]。

DRD的治療：小劑量多巴制劑對DRD有戲劇性治療效果,約半數(shù)患者服藥當(dāng)日即見效,起效時間一般≤7d,一旦懷疑此病,立即給藥作為診斷性治療,用量一般為(62.5～187.5)mg/d,治療中無需大劑量。與帕金森病比較,不會出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象、藥效減低等不良反應(yīng),堅持服藥能消除所有癥狀,在超常體力活動后應(yīng)適當(dāng)加量。本組患者經(jīng)美多巴治療,并配合歐蘭同腦代謝藥物應(yīng)用,均獲得明顯療效。

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