《中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥》編輯:

你們好！

2010年第4期49頁(yè)《2005-2009年我院抗菌藥物配伍不合理處方分析》中提到“β內(nèi)酰胺類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類二者不宜聯(lián)用，可產(chǎn)生拮抗作用”。而同期第80頁(yè)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師繼續(xù)教育講座欄目中《老年人肺炎》一文建議：β內(nèi)酰胺類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類二者聯(lián)合用于治療老年人肺炎。誰(shuí)說(shuō)的對(duì)？我在臨床工作中有時(shí)也聯(lián)合應(yīng)用，請(qǐng)給予指導(dǎo)。謝謝。

讀者：郝香山

郝醫(yī)生:

您好，來(lái)信所提問(wèn)題解答如下：

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過(guò)抑制蛋白質(zhì)合成從而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、減緩細(xì)菌合成細(xì)胞壁，而β內(nèi)酰胺類抗生素正是在細(xì)胞壁合成過(guò)程中發(fā)揮殺菌作用；因此聯(lián)合使用β內(nèi)酰胺與大環(huán)內(nèi)酯抗生素(簡(jiǎn)稱雙藥聯(lián)合)，二者表現(xiàn)為拮抗關(guān)系。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)界在社區(qū)獲得性肺炎(CAP)經(jīng)驗(yàn)性治療中都提倡雙藥聯(lián)合。到底這兩類藥能否合用？

早在上個(gè)世紀(jì)50年代，人們發(fā)現(xiàn)β內(nèi)酰胺類和以大環(huán)內(nèi)酯類為代表的快速抑菌藥物間在治療細(xì)菌性腦膜炎上存在相互拮抗[1];以后在體外或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺炎鏈球菌上述雙藥聯(lián)合應(yīng)用存在相互拮抗作用。由于肺炎鏈球菌是肺炎的常見致病菌，所以推薦單用β內(nèi)酰胺類藥物治療肺炎。

然而從上個(gè)世紀(jì)90年代開始，一些臨床試驗(yàn)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)雙藥聯(lián)合治療CAP比單用β內(nèi)酰胺類臨床療效好。Waterer[2]發(fā)現(xiàn)對(duì)于肺炎嚴(yán)重指數(shù)(PSI)大于90的患者，雙藥聯(lián)合比單藥治療的病死率低。Martinez[3]通過(guò)對(duì)409例肺炎球菌肺炎患者的研究，認(rèn)為初始治療沒(méi)有使用雙藥聯(lián)合是病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Garcia[4]分析了1391例CAP病人，發(fā)現(xiàn)無(wú)論病情輕重，雙藥聯(lián)合均比單用β內(nèi)酰胺類治療病死率低。

這些研究的結(jié)論相互印證，均提示聯(lián)合治療更好，而反對(duì)者的證據(jù)大多來(lái)自于體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，顯然不如臨床研究更有說(shuō)服力。由于積累了比較多的類似研究，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外CAP指南均推薦采用β內(nèi)酰胺與大環(huán)內(nèi)酯類雙藥聯(lián)合。

雙藥聯(lián)合更有效的原因可能有：①抗菌譜。CAP中有相當(dāng)一部分存在支原體、衣原體感染，β內(nèi)酰胺對(duì)這些病原體無(wú)效，兩藥聯(lián)用無(wú)疑能覆蓋到這些病原體。劉又寧等[5]觀察中國(guó)城市的610例CAP患者，其中20.7%是支原體感染;195例細(xì)菌感染者中62例同時(shí)存在非典型病原菌感染;在支原體或衣原體感染的CAP患者中，雙藥聯(lián)合的臨床治愈率好于單獨(dú)使用β內(nèi)酰胺類抗生素。②紅霉素具有免疫調(diào)節(jié)作用。③紅霉素抑制蛋白合成，具有抗炎作用。Karlstrom[6]發(fā)現(xiàn)在流感后繼發(fā)肺炎的小鼠，單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物比用阿莫西林病死率低，推測(cè)這與大環(huán)內(nèi)酯類的抗炎作用密切相關(guān)。④其他途徑，紅霉素可以抑制肺炎鏈球菌黏附能力[7]，具有不依賴細(xì)菌合成途徑的抗肺炎球菌作用。

以上這些臨床研究資料大部分為回顧性研究，并未采取雙盲和隨機(jī)，從證據(jù)級(jí)別上仍有所欠缺。與歐美不同，在我國(guó)城市大環(huán)內(nèi)酯對(duì)于肺炎鏈球菌屬于高度耐藥，在我國(guó)農(nóng)村是否適合雙藥治療還沒(méi)有高質(zhì)量的研究?？傊p藥聯(lián)合在理論上雖然存在拮抗的可能，但療效已經(jīng)被臨床研究肯定；今后應(yīng)對(duì)我國(guó)農(nóng)村雙藥聯(lián)合進(jìn)一步研究。

[1]Lepper HM,Dowlling HF. Treatment of pneumococci meningtitis with penicillin compared with penicillin plus aureomycin[J]. AMA Arch Intern Med,1951,88: 489-494.

[2]Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumoniae[J]. Arch Intern Med, 2001, 161:1837-1842.

[3]Martinez JA, Horcajada JP, Almela M, et al. Addition of a macrolide to a beta-lactams regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia[J]. Clin Infect Dis,2003,36:389-395.

[4]Garcia VE, Mensa J, Martinez JA, et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2005,24:190-195.

[5]Youning Liu, Minjun Chen, Tiemei Zhao,et al. Causative agent distribution and antibiotic therapy assessment among adult patients with community acquired pneumonia in Chinese urban population[J]. BMC Infectious Diseases, 2009,9:31-39.

[6]Karlstrom A, Boyd KL, English BK, et al. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes of secondary bacterial pneumonia after influenza[J]. J Infect Dis,2009,199: 311-319.

[7]Lagrou K, Peetermans WE, Jorissen M, et al. Subinhibitory concentrations of erythromycin reduce pneumococcal adherence to respiratory epithelial cells in vitro[J]. J Antimicrob Chemother, 2000, 46:717-723.