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        降鈣素原與急性胰腺炎

        2010-02-09 00:17:28李紅昌吳旭波雷若慶張圣道
        中華胰腺病雜志 2010年4期
        關(guān)鍵詞:水平研究

        李紅昌 吳旭波 雷若慶 張圣道

        ·綜述與講座·

        降鈣素原與急性胰腺炎

        李紅昌 吳旭波 雷若慶 張圣道

        急性胰腺炎(AP)的死因可歸結(jié)為早期的休克和繼發(fā)的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)及后期的胰腺、胰周嚴(yán)重感染及其并發(fā)癥。尋找一種能夠精確地預(yù)測AP嚴(yán)重程度和準(zhǔn)確地預(yù)示胰腺壞死感染的標(biāo)志物是診治AP的主要課題之一。降鈣素原(procalcitonin, PCT)作為一種新型重癥感染的檢測指標(biāo)[1],對(duì)全身性感染具有較高的診斷價(jià)值。近幾年來,PCT在AP嚴(yán)重程度的評(píng)估及感染性與非感染性壞死的鑒別中越來越受到人們的重視。

        一、PCT的構(gòu)成及生物學(xué)作用

        PCT是由116個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì),屬于降鈣素基因相關(guān)蛋白家族,與降鈣素具有相同的32個(gè)氨基酸序列,是人類降鈣素的前體物質(zhì),其相對(duì)分子質(zhì)量約為13 000,無激素活性。PCT在正常人血清檢測不到(<0.1 ng/ml),其體內(nèi)的半衰期為20~24 h,體外是高度穩(wěn)定的。生理狀態(tài)下, PCT主要來源于甲狀腺C細(xì)胞,也可由其他內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)的前降鈣素原水解產(chǎn)生。正常人的許多組織都有PCT mRNA表達(dá),尤其在肝、胰腺、腎臟和睪丸中表達(dá)最高。病理狀態(tài)下,PCT由甲狀腺及其他器官組織產(chǎn)生,肝、肺、腎、腎上腺、腦和胰腺等多種組織器官也都可能是PCT的生成場所。

        PCT的生成受細(xì)菌毒素及多種炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié),其中細(xì)菌內(nèi)毒素是誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生的最主要的刺激因子。PCT在內(nèi)毒素刺激后3~4 h內(nèi)升高,6 h達(dá)到最高,可維持24 h。真菌感染及瘧疾患者的PCT值也升高,局部感染、病毒感染、腫瘤性自身免疫性疾病時(shí)PCT輕微升高。PCT水平的下降取決于血漿中的衰減和新生成PCT間的平衡。盡管腎功能損傷可延緩PCT的代謝,但研究發(fā)現(xiàn),在嚴(yán)重腎功能衰竭的病例中并沒有PCT的蓄積[2],推測有可能是由于感染源去除后的PCT生成減少所致。

        PCT的生物學(xué)作用尚不清楚,它可能是一種非甾體抗炎物質(zhì),在調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。研究表明,在全身嚴(yán)重細(xì)菌感染的情況下,PCT并不促使IL-6和TNF的表達(dá),而PCT持續(xù)明顯升高受到有關(guān)細(xì)胞因子的誘導(dǎo),所以PCT被認(rèn)為是一種繼發(fā)介質(zhì),對(duì)感染的炎性反應(yīng)具有放大效應(yīng)[3]。由于PCT增高與炎癥活動(dòng)和促炎因子的產(chǎn)生有關(guān),同時(shí)還發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上有降鈣素的結(jié)合位點(diǎn),并且PCT受體可促進(jìn)G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活化,故認(rèn)為PCT有干擾免疫功能的效用。還有研究發(fā)現(xiàn)PCT可干擾NO介導(dǎo)的血管效應(yīng)[4]。

        二、PCT與急性胰腺炎

        臨床研究表明,PCT檢測作為早期診斷全身感染性炎癥的指標(biāo),優(yōu)于其他臨床常規(guī)檢查項(xiàng)目,且具有特異性強(qiáng)的特點(diǎn)。而AP的發(fā)展以全身炎癥為特征,所以PCT在AP中的應(yīng)用逐漸受到人們的關(guān)注。

        1.PCT與AP病情的嚴(yán)重程度:對(duì)AP病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行及時(shí)地評(píng)估是非常重要的,早期識(shí)別重癥急性胰腺炎(SAP),及早積極治療,及時(shí)針對(duì)器官功能的支持,是有可能改善SAP預(yù)后的?,F(xiàn)用來評(píng)估AP嚴(yán)重程度的有Ranson系統(tǒng)、Glassgow評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)等。盡管它們已經(jīng)應(yīng)用于臨床,但只有中度的準(zhǔn)確性,此外,評(píng)分系統(tǒng)的復(fù)雜性阻礙了臨床的廣泛應(yīng)用。C反應(yīng)蛋白(CRP)被認(rèn)為是預(yù)測急性疾病嚴(yán)重性的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但起病48 h后才呈陽性以及低敏感性限制了其早期評(píng)估的價(jià)值。

        眾多研究證實(shí),PCT是一個(gè)較好的、早期且可靠的預(yù)測AP嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。Yonetci等[5]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),PCT在水腫型胰腺炎、無菌型胰腺炎和感染壞死型胰腺炎中均顯著升高,以感染壞死型胰腺炎升高最嚴(yán)重。有資料顯示,AP患者血清PCT含量在AP早期就明顯升高,且SAP明顯高于輕癥急性胰腺炎(MAP)。MAP患者治療一周后PCT水平逐漸降至正常,而SAP患者則一直處于高峰,且有逐漸升高的趨勢[6]。MAP組患者血清PCT水平和APACHEⅡ評(píng)分無明顯相關(guān)性,而SAP組則有明顯相關(guān)性。在發(fā)病1、3 d SAP組APACHEⅡ評(píng)分無顯著差異,到第7天時(shí)APACHEⅡ才有顯著差異;而血清PCT在1、3 d就有明顯差異,到第7天時(shí)更為顯著。國內(nèi)研究也顯示,PCT與APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分顯著相關(guān),并且與住院天數(shù)呈正相關(guān),優(yōu)于傳統(tǒng)的感染指標(biāo)[7]。

        Kyl?np??-B?ck等[8]研究發(fā)現(xiàn),入院時(shí)PCT濃度在MAP和SAP間即有顯著性差異,SAP患者入院12 h和24 h的PCT濃度在MODS組較無MODS組顯著升高;而且入院12 h的PCT濃度可區(qū)分是否進(jìn)展為器官衰竭,PCT濃度的峰值與入院到發(fā)展為器官衰竭的時(shí)間呈正比。有研究發(fā)現(xiàn),PCT在24 h內(nèi)可區(qū)分MAP和SAP,并與感染性壞死性胰腺炎相關(guān),其預(yù)測SAP比CRP和其他評(píng)分系統(tǒng)更準(zhǔn)確,24 h的敏感性為92%,特異性為84%,陰性預(yù)測值高達(dá)97%[8]。入院時(shí)及入院24 h的PCT預(yù)測器官衰竭的敏感性分別是86%和95%。當(dāng)入院時(shí)和入院24 h同時(shí)被考慮時(shí)其敏感性增加到100%,并且陰性預(yù)測值比其他評(píng)分系統(tǒng)及CRP高得多[8]。Hensel等[9]對(duì)PCT與CRP等指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)比較,結(jié)果PCT是最敏感、最特異性的指標(biāo),最能即時(shí)反應(yīng)炎癥或敗血癥的過程。

        但有研究認(rèn)為,入院24 h和48 h的PCT水平在預(yù)測SAP中無作用[10]。Shafiq等[11]在2005年做的Meta分析中也指出,PCT在評(píng)估AP的嚴(yán)重程度上并不是一個(gè)良好指標(biāo),他們認(rèn)為由于在AP中急性膽源性胰腺炎發(fā)病率較高,較高的PCT水平可能與膽管炎相關(guān)。值得一提的是,他們只對(duì)PCT的4個(gè)參數(shù)做出了分析(真陽性、假陰性、假陽性及真陰性),所以不能對(duì)所包含的文獻(xiàn)做出完全正確地質(zhì)量評(píng)估,并且還沒進(jìn)行敏感性分析和Meta回歸分析。

        2.PCT與AP的壞死感染:臨床上區(qū)分SAP患者無菌性壞死和感染性壞死至關(guān)重要。感染是影響SAP患者病程和預(yù)后的重要因素,感染壞死可以使SAP的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。此外,被確診胰腺無菌壞死的患者通常可不用外科治療,而感染壞死者如不采取外科引流,無一例外都有致命的危險(xiǎn)。目前壞死感染的確定主要根據(jù)臨床膿毒綜合征表現(xiàn),結(jié)合增強(qiáng)CT動(dòng)態(tài)掃描觀察。當(dāng)判斷有困難時(shí),可在B超或CT引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺抽吸術(shù)(FNA),F(xiàn)NA當(dāng)前被譽(yù)為診斷胰腺壞死感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但它需要有較高的技術(shù)設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)人員以及存在出血或醫(yī)源性感染等并發(fā)癥的危險(xiǎn)。

        國外研究報(bào)道,PCT值是區(qū)別全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)患者感染與非感染的最好指標(biāo)[1],PCT水平隨細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度增加而升高。Luzzani等[12]將70例ICU患者根據(jù)病情分為4類:一般炎癥、SIRS、局部感染和嚴(yán)重感染,并進(jìn)行血清PCT檢測,發(fā)現(xiàn)PCT水平和患者感染程度呈直線相關(guān)性。感染壞死性胰腺炎與無菌壞死性胰腺炎相比,PCT水平顯著增高,而IL-6、IL-8和CRP無論有無感染都升高[13]。PCT預(yù)測感染壞死性胰腺炎或胰腺膿毒癥的界值為1.8 ng/ml,如能維持2 d,則敏感性和特異性分別為94%和91%,若PCT>2.0 ng/ml,可以明確有胰腺壞死感染。PCT預(yù)測感染的精確性大致和B超或CT引導(dǎo)下FNA相同[13],且壞死感染性胰腺炎的早期即可檢測到PCT水平的升高,而FNA只能是壞死感染存在時(shí)才可以檢測到。PCT不但對(duì)早期判別SAP是否感染有較大的優(yōu)勢,而且還可以判斷壞死性胰腺炎的感染嚴(yán)重程度,如持續(xù)性增高是預(yù)后不佳的標(biāo)志[14]。

        肺部感染、導(dǎo)尿管感染、深靜脈導(dǎo)管感染等也可以引起PCT水平的升高[15],但只有腹部感染存在,尤其腹部膿腫積聚時(shí),PCT水平會(huì)極度增高,并且在明確診斷腹部感染(CT或手術(shù)證實(shí))的幾天前或幾周前PCT就會(huì)升高。

        3.PCT與AP的腸道屏障損害:AP發(fā)生后72 h腸道通透性就開始改變,與MAP相比,SAP與腸道通透性、內(nèi)毒素血癥的關(guān)聯(lián)性更高。SAP感染的主要原因是腸源性細(xì)菌或內(nèi)毒素易位,而內(nèi)毒素是PCT產(chǎn)生和釋放的有效刺激因子,所以血漿PCT的濃度更能反應(yīng)腸功能屏障的損害。Ammori等[16]研究了AP患者的腸功能屏障受損與血PCT水平的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)PCT水平與腸屏障損害的相關(guān)性比其與全身炎癥程度的相關(guān)性還要好。

        4.PCT與AP的治療:PCT的水平與臨床狀況和治療的有效性相一致,PCT的降低預(yù)示著臨床上的改觀,沒有降低說明嚴(yán)重情況還在繼續(xù)。Rau等[17]報(bào)道19例感染壞死性胰腺炎患者,12例病死者術(shù)前PCT有較高的中位峰濃度,并且術(shù)后持續(xù)升高,而7例存活者PCT濃度在術(shù)后1~3 d恢復(fù)至正常范圍,以PCT≥5.7 ng/ml預(yù)測患者病死的敏感性和特異性分別是93%和91%。PCT還可以評(píng)估手術(shù)治療效果,如果手術(shù)非常成功,壞死組織清除得較為徹底,PCT水平會(huì)迅速降低,并且手術(shù)本身不會(huì)引起PCT水平的升高[13]。

        Nylen等[18]通過腹腔注射大腸桿菌制作膿毒癥休克大鼠模型,以特異性的抗PCT抗體中和PCT可顯著降低大鼠的死亡率(由62%降至6%),感染發(fā)生1 h后用抗PCT抗血清處理可使死亡率由82%降至54%,將人PCT注入膿毒性休克大鼠體內(nèi)可使死亡率由56%增至93% 。AP患者中PCT水平的增高較為顯著, 如免疫中和PCT治療在人體得到證實(shí),則對(duì)治療SAP,提高存活率有重要的價(jià)值,但是否能成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)還有待于我們進(jìn)一步的研究。

        5.其他:Brunkhost等[19]發(fā)現(xiàn),急性膽源性胰腺炎和其他原因所致的胰腺炎相比,血PCT水平顯著升高,因此他們建議將PCT作為區(qū)分膽源性和非膽源性胰腺炎的一個(gè)標(biāo)志物。但其他大多數(shù)的研究并沒有發(fā)現(xiàn)膽源性和非膽源性胰腺炎的PCT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,國內(nèi)有研究顯示[20],AP患者的PCT水平與Ca2+濃度變化有相關(guān)性,而Claeys等[21]則認(rèn)為它們之間并沒有相關(guān)性。

        三、結(jié)語

        對(duì)于AP個(gè)體病程嚴(yán)重程度及其相關(guān)并發(fā)癥的理想化評(píng)估體系應(yīng)該具有穩(wěn)定、廉價(jià)、易于操作、無風(fēng)險(xiǎn)并且精確度高的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),PCT與感染壞死的形態(tài)學(xué)特征和全身并發(fā)癥的嚴(yán)重性同時(shí)具有相關(guān)性[14],是一個(gè)有潛力的指標(biāo),但在AP中的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步大樣本量的基礎(chǔ)和臨床研究。

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        2009-04-10)

        (本文編輯:屠振興)

        10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.026

        200025 上海,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普通外科

        雷若慶,Email:ruoqinglei@yahoo.com.cn

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