李紅昌 吳旭波 雷若慶 張圣道

·綜述與講座·

降鈣素原與急性胰腺炎

李紅昌 吳旭波 雷若慶 張圣道

急性胰腺炎(AP)的死因可歸結(jié)為早期的休克和繼發(fā)的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)及后期的胰腺、胰周嚴(yán)重感染及其并發(fā)癥。尋找一種能夠精確地預(yù)測AP嚴(yán)重程度和準(zhǔn)確地預(yù)示胰腺壞死感染的標(biāo)志物是診治AP的主要課題之一。降鈣素原(procalcitonin, PCT)作為一種新型重癥感染的檢測指標(biāo)[1]，對(duì)全身性感染具有較高的診斷價(jià)值。近幾年來，PCT在AP嚴(yán)重程度的評(píng)估及感染性與非感染性壞死的鑒別中越來越受到人們的重視。

一、PCT的構(gòu)成及生物學(xué)作用

PCT是由116個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，屬于降鈣素基因相關(guān)蛋白家族，與降鈣素具有相同的32個(gè)氨基酸序列，是人類降鈣素的前體物質(zhì)，其相對(duì)分子質(zhì)量約為13 000，無激素活性。PCT在正常人血清檢測不到(<0.1 ng/ml)，其體內(nèi)的半衰期為20～24 h，體外是高度穩(wěn)定的。生理狀態(tài)下， PCT主要來源于甲狀腺C細(xì)胞，也可由其他內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)的前降鈣素原水解產(chǎn)生。正常人的許多組織都有PCT mRNA表達(dá)，尤其在肝、胰腺、腎臟和睪丸中表達(dá)最高。病理狀態(tài)下，PCT由甲狀腺及其他器官組織產(chǎn)生，肝、肺、腎、腎上腺、腦和胰腺等多種組織器官也都可能是PCT的生成場所。

PCT的生成受細(xì)菌毒素及多種炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，其中細(xì)菌內(nèi)毒素是誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生的最主要的刺激因子。PCT在內(nèi)毒素刺激后3～4 h內(nèi)升高，6 h達(dá)到最高，可維持24 h。真菌感染及瘧疾患者的PCT值也升高，局部感染、病毒感染、腫瘤性自身免疫性疾病時(shí)PCT輕微升高。PCT水平的下降取決于血漿中的衰減和新生成PCT間的平衡。盡管腎功能損傷可延緩PCT的代謝，但研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重腎功能衰竭的病例中并沒有PCT的蓄積[2]，推測有可能是由于感染源去除后的PCT生成減少所致。

PCT的生物學(xué)作用尚不清楚，它可能是一種非甾體抗炎物質(zhì)，在調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。研究表明，在全身嚴(yán)重細(xì)菌感染的情況下，PCT并不促使IL-6和TNF的表達(dá)，而PCT持續(xù)明顯升高受到有關(guān)細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，所以PCT被認(rèn)為是一種繼發(fā)介質(zhì)，對(duì)感染的炎性反應(yīng)具有放大效應(yīng)[3]。由于PCT增高與炎癥活動(dòng)和促炎因子的產(chǎn)生有關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞上有降鈣素的結(jié)合位點(diǎn)，并且PCT受體可促進(jìn)G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活化，故認(rèn)為PCT有干擾免疫功能的效用。還有研究發(fā)現(xiàn)PCT可干擾NO介導(dǎo)的血管效應(yīng)[4]。

二、PCT與急性胰腺炎

臨床研究表明，PCT檢測作為早期診斷全身感染性炎癥的指標(biāo)，優(yōu)于其他臨床常規(guī)檢查項(xiàng)目，且具有特異性強(qiáng)的特點(diǎn)。而AP的發(fā)展以全身炎癥為特征，所以PCT在AP中的應(yīng)用逐漸受到人們的關(guān)注。

1．PCT與AP病情的嚴(yán)重程度：對(duì)AP病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行及時(shí)地評(píng)估是非常重要的，早期識(shí)別重癥急性胰腺炎(SAP)，及早積極治療，及時(shí)針對(duì)器官功能的支持，是有可能改善SAP預(yù)后的?，F(xiàn)用來評(píng)估AP嚴(yán)重程度的有Ranson系統(tǒng)、Glassgow評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)等。盡管它們已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但只有中度的準(zhǔn)確性，此外，評(píng)分系統(tǒng)的復(fù)雜性阻礙了臨床的廣泛應(yīng)用。C反應(yīng)蛋白(CRP)被認(rèn)為是預(yù)測急性疾病嚴(yán)重性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但起病48 h后才呈陽性以及低敏感性限制了其早期評(píng)估的價(jià)值。

眾多研究證實(shí)，PCT是一個(gè)較好的、早期且可靠的預(yù)測AP嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。Yonetci等[5]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PCT在水腫型胰腺炎、無菌型胰腺炎和感染壞死型胰腺炎中均顯著升高，以感染壞死型胰腺炎升高最嚴(yán)重。有資料顯示，AP患者血清PCT含量在AP早期就明顯升高，且SAP明顯高于輕癥急性胰腺炎(MAP)。MAP患者治療一周后PCT水平逐漸降至正常，而SAP患者則一直處于高峰，且有逐漸升高的趨勢[6]。MAP組患者血清PCT水平和APACHEⅡ評(píng)分無明顯相關(guān)性，而SAP組則有明顯相關(guān)性。在發(fā)病1、3 d SAP組APACHEⅡ評(píng)分無顯著差異，到第7天時(shí)APACHEⅡ才有顯著差異；而血清PCT在1、3 d就有明顯差異，到第7天時(shí)更為顯著。國內(nèi)研究也顯示，PCT與APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分顯著相關(guān)，并且與住院天數(shù)呈正相關(guān)，優(yōu)于傳統(tǒng)的感染指標(biāo)[7]。

Kyl?np??-B?ck等[8]研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)PCT濃度在MAP和SAP間即有顯著性差異，SAP患者入院12 h和24 h的PCT濃度在MODS組較無MODS組顯著升高；而且入院12 h的PCT濃度可區(qū)分是否進(jìn)展為器官衰竭，PCT濃度的峰值與入院到發(fā)展為器官衰竭的時(shí)間呈正比。有研究發(fā)現(xiàn)，PCT在24 h內(nèi)可區(qū)分MAP和SAP,并與感染性壞死性胰腺炎相關(guān)，其預(yù)測SAP比CRP和其他評(píng)分系統(tǒng)更準(zhǔn)確，24 h的敏感性為92%，特異性為84%，陰性預(yù)測值高達(dá)97%[8]。入院時(shí)及入院24 h的PCT預(yù)測器官衰竭的敏感性分別是86%和95%。當(dāng)入院時(shí)和入院24 h同時(shí)被考慮時(shí)其敏感性增加到100%，并且陰性預(yù)測值比其他評(píng)分系統(tǒng)及CRP高得多[8]。Hensel等[9]對(duì)PCT與CRP等指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)比較，結(jié)果PCT是最敏感、最特異性的指標(biāo)，最能即時(shí)反應(yīng)炎癥或敗血癥的過程。

但有研究認(rèn)為，入院24 h和48 h的PCT水平在預(yù)測SAP中無作用[10]。Shafiq等[11]在2005年做的Meta分析中也指出，PCT在評(píng)估AP的嚴(yán)重程度上并不是一個(gè)良好指標(biāo)，他們認(rèn)為由于在AP中急性膽源性胰腺炎發(fā)病率較高，較高的PCT水平可能與膽管炎相關(guān)。值得一提的是，他們只對(duì)PCT的4個(gè)參數(shù)做出了分析(真陽性、假陰性、假陽性及真陰性)，所以不能對(duì)所包含的文獻(xiàn)做出完全正確地質(zhì)量評(píng)估，并且還沒進(jìn)行敏感性分析和Meta回歸分析。

2．PCT與AP的壞死感染：臨床上區(qū)分SAP患者無菌性壞死和感染性壞死至關(guān)重要。感染是影響SAP患者病程和預(yù)后的重要因素，感染壞死可以使SAP的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。此外，被確診胰腺無菌壞死的患者通常可不用外科治療，而感染壞死者如不采取外科引流，無一例外都有致命的危險(xiǎn)。目前壞死感染的確定主要根據(jù)臨床膿毒綜合征表現(xiàn)，結(jié)合增強(qiáng)CT動(dòng)態(tài)掃描觀察。當(dāng)判斷有困難時(shí)，可在B超或CT引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺抽吸術(shù)(FNA)，F(xiàn)NA當(dāng)前被譽(yù)為診斷胰腺壞死感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它需要有較高的技術(shù)設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)人員以及存在出血或醫(yī)源性感染等并發(fā)癥的危險(xiǎn)。

國外研究報(bào)道，PCT值是區(qū)別全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)患者感染與非感染的最好指標(biāo)[1]，PCT水平隨細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度增加而升高。Luzzani等[12]將70例ICU患者根據(jù)病情分為4類：一般炎癥、SIRS、局部感染和嚴(yán)重感染，并進(jìn)行血清PCT檢測，發(fā)現(xiàn)PCT水平和患者感染程度呈直線相關(guān)性。感染壞死性胰腺炎與無菌壞死性胰腺炎相比，PCT水平顯著增高，而IL-6、IL-8和CRP無論有無感染都升高[13]。PCT預(yù)測感染壞死性胰腺炎或胰腺膿毒癥的界值為1.8 ng/ml，如能維持2 d，則敏感性和特異性分別為94%和91%，若PCT>2.0 ng/ml，可以明確有胰腺壞死感染。PCT預(yù)測感染的精確性大致和B超或CT引導(dǎo)下FNA相同[13]，且壞死感染性胰腺炎的早期即可檢測到PCT水平的升高，而FNA只能是壞死感染存在時(shí)才可以檢測到。PCT不但對(duì)早期判別SAP是否感染有較大的優(yōu)勢，而且還可以判斷壞死性胰腺炎的感染嚴(yán)重程度，如持續(xù)性增高是預(yù)后不佳的標(biāo)志[14]。

肺部感染、導(dǎo)尿管感染、深靜脈導(dǎo)管感染等也可以引起PCT水平的升高[15]，但只有腹部感染存在，尤其腹部膿腫積聚時(shí)，PCT水平會(huì)極度增高，并且在明確診斷腹部感染(CT或手術(shù)證實(shí))的幾天前或幾周前PCT就會(huì)升高。

3．PCT與AP的腸道屏障損害：AP發(fā)生后72 h腸道通透性就開始改變，與MAP相比，SAP與腸道通透性、內(nèi)毒素血癥的關(guān)聯(lián)性更高。SAP感染的主要原因是腸源性細(xì)菌或內(nèi)毒素易位，而內(nèi)毒素是PCT產(chǎn)生和釋放的有效刺激因子，所以血漿PCT的濃度更能反應(yīng)腸功能屏障的損害。Ammori等[16]研究了AP患者的腸功能屏障受損與血PCT水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PCT水平與腸屏障損害的相關(guān)性比其與全身炎癥程度的相關(guān)性還要好。

4．PCT與AP的治療：PCT的水平與臨床狀況和治療的有效性相一致，PCT的降低預(yù)示著臨床上的改觀，沒有降低說明嚴(yán)重情況還在繼續(xù)。Rau等[17]報(bào)道19例感染壞死性胰腺炎患者，12例病死者術(shù)前PCT有較高的中位峰濃度，并且術(shù)后持續(xù)升高，而7例存活者PCT濃度在術(shù)后1～3 d恢復(fù)至正常范圍，以PCT≥5.7 ng/ml預(yù)測患者病死的敏感性和特異性分別是93%和91%。PCT還可以評(píng)估手術(shù)治療效果，如果手術(shù)非常成功，壞死組織清除得較為徹底，PCT水平會(huì)迅速降低，并且手術(shù)本身不會(huì)引起PCT水平的升高[13]。

Nylen等[18]通過腹腔注射大腸桿菌制作膿毒癥休克大鼠模型，以特異性的抗PCT抗體中和PCT可顯著降低大鼠的死亡率(由62%降至6%)，感染發(fā)生1 h后用抗PCT抗血清處理可使死亡率由82%降至54%，將人PCT注入膿毒性休克大鼠體內(nèi)可使死亡率由56%增至93% 。AP患者中PCT水平的增高較為顯著， 如免疫中和PCT治療在人體得到證實(shí)，則對(duì)治療SAP，提高存活率有重要的價(jià)值，但是否能成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)還有待于我們進(jìn)一步的研究。

5．其他：Brunkhost等[19]發(fā)現(xiàn)，急性膽源性胰腺炎和其他原因所致的胰腺炎相比，血PCT水平顯著升高，因此他們建議將PCT作為區(qū)分膽源性和非膽源性胰腺炎的一個(gè)標(biāo)志物。但其他大多數(shù)的研究并沒有發(fā)現(xiàn)膽源性和非膽源性胰腺炎的PCT水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，國內(nèi)有研究顯示[20]，AP患者的PCT水平與Ca2+濃度變化有相關(guān)性，而Claeys等[21]則認(rèn)為它們之間并沒有相關(guān)性。

三、結(jié)語

對(duì)于AP個(gè)體病程嚴(yán)重程度及其相關(guān)并發(fā)癥的理想化評(píng)估體系應(yīng)該具有穩(wěn)定、廉價(jià)、易于操作、無風(fēng)險(xiǎn)并且精確度高的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),PCT與感染壞死的形態(tài)學(xué)特征和全身并發(fā)癥的嚴(yán)重性同時(shí)具有相關(guān)性[14]，是一個(gè)有潛力的指標(biāo)，但在AP中的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步大樣本量的基礎(chǔ)和臨床研究。

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2009-04-10)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.026

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雷若慶，Email：ruoqinglei@yahoo.com.cn