王帥，胡國輝，姜集苗，左明明，周健民

（溫州醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，浙江 溫州 325035）

兩個(gè)新的肉桂酰胺衍生物的合成

王帥，胡國輝，姜集苗，左明明，周健民

（溫州醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，浙江 溫州 325035）

目的：對(duì)肉桂酰胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期得到有更強(qiáng)抗癌活性且毒副作用較小的化合物。方法：以1，4-苯并二惡烷-6-甲醛為原料，經(jīng)過克腦文格爾反應(yīng)、酰氯化、酰胺化三步反應(yīng)，合成目標(biāo)化合物。結(jié)果：合成了2個(gè)目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、MS、1H-NMR確證。結(jié)論：所得到的2種肉桂酰胺衍生物為新化合物，可供進(jìn)一步藥理研究。

肉桂酰胺；合成；抗癌

桂皮酸（肉桂酸）是一類來源廣泛和安全的物質(zhì)，有報(bào)道稱它也是一種調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)[1]和分化的激素，同時(shí)還具有抗微生物、抗炎、抗血小板聚集的作用。近幾年的國內(nèi)外研究表明，它具有廣泛的抗實(shí)體瘤活性，包括黑色素癌、激素難治性前列腺癌、肺癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肝癌、白血病等；它對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制其生長(zhǎng)增殖、誘導(dǎo)其分化的作用，而且其衍生物亦具有抗腫瘤活性[2]。其中一種肉桂酸的衍生物肉桂酰胺對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞具有增殖抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明它能抑制小鼠移植性肝癌、結(jié)腸癌和肺癌的生長(zhǎng)，降低惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率和轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目，對(duì)腫瘤細(xì)胞的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)顯示抑制作用[3-6]。本研究設(shè)計(jì)以肉桂酰胺為母體合成系列肉桂酰胺衍生物,進(jìn)行抗癌藥物的篩選，本研究報(bào)告兩個(gè)肉桂酰胺衍生物的合成的研究結(jié)果。

1 材料和方法

1.1 儀器和試劑

1.1.1 儀器：670FI-IR型智能傅立葉紅外光譜儀（美國Nicolet公司）；YRT-3熔點(diǎn)儀（天津大學(xué)精密儀器廠），溫度未經(jīng)校正；R-200旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士BUCHI公司）；1100 series LC/MSD Trap SL型高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國惠普公司）；BRUKER AVANCE-600型高分辨液體核磁共振儀1H NMR。

1.1.2 試劑：1，4-苯并二惡烷-6-甲醛（東京化成工業(yè)株式會(huì)社），丙二酸（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），對(duì)氯苯胺（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），對(duì)甲氧基苯胺（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），硅膠GF254（青島海洋化工有限公司），其他試劑均為分析純。

1.2 合成方法及路線 見圖1。

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1.2.11 ，4 -苯并二惡烷-6-丙烯酸（A）的合成：取1，4-苯并二惡烷-6-甲醛2.08 g，置于50 mL的三頸瓶中，加入丙二酸1.53 g，再加入甲苯3.0 mL（重蒸-用無水硫酸鈉干燥），吡啶1.6 mL（重蒸），苯胺0.15 mL，溶液顏色變黃色。先置于恒溫60 ℃的油浴的磁力攪拌器上，加熱至全溶，裝上帶干燥器的回流裝置，控制內(nèi)溫75～80 ℃攪拌3 h左右，每半小時(shí)取樣跑薄層板跟蹤反應(yīng)進(jìn)度，直至原料消耗完為止，得白色液體，自然冷卻至室溫，三頸瓶中為白色的晶體。滴加16 mL 25%碳酸鉀溶液不斷攪拌至全溶，15 min后有晶體析出，加熱至全溶，趁熱用分液漏斗分出水層，用濃鹽酸調(diào)溶液的pH≤2，不斷攪拌，有大量黃色固體析出，至不再增加。抽濾，水洗至中性，遠(yuǎn)紅外干燥8h，得白色粉末A，產(chǎn)率95.6%，用乙醇重結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶，Mp：180.5～181.7 ℃。

1.2.21 ，4 -苯并二惡烷-6-甲醛丙烯酰氯(B)的合成：取干燥的1，4-苯并二惡烷-6-丙烯酸2.4 mmol，投入25 mL單頸瓶中，加入適量二氯亞砜（重蒸避光保存），安裝回流冷凝管，干燥管和氣體吸收裝置，在油浴中加熱回流，迅速溶解呈透明淡黃色液體，同時(shí)有大量氣泡逸出，反應(yīng)至無氣體為止，停止加熱。將反應(yīng)液減壓蒸餾，蒸除過量的二氯亞砜，再加入適量苯，減壓蒸除殘余的二氯亞砜，將產(chǎn)物B用5 mL苯溶解備用。

1.2.3 N-對(duì)苯取代-1，4-苯并二惡烷-6-丙烯酰胺（肉桂酰胺衍生物C）的合成：在裝有滴液漏斗和尾氣吸收裝置的100 mL三頸瓶中，加入過量的取代苯胺（4.8 mmol），10 mL無水苯，攪拌溶解，室溫?cái)嚢柘?，緩慢滴加上述酰氯備用液，立即有沉淀析出，滴畢，反?yīng)物繼續(xù)攪拌3 h，反應(yīng)完畢，過濾，得白色粉末狀固體C，干燥，粗品用無水乙醇重結(jié)晶。

C1：C17H14ClNO3，產(chǎn)率：36.8%，MP，194～195 ℃；IR，υ/cm-1：3288，2932，1651，1600，1580，1508，1461，1183，1069，848；1H-NMR（600 MHz，DMSO-d6）：4.264～4.287（4H，m，3，4-diOCH2），6.614～6.640（1H，d，CH），6.911～6.925（1H，d，Ar-H），7.116～7.129（2H，d，Ar-H），7.371～7.386（2H，m，Ar-H），7.464～7.490（1H，d，Ar-H），7.703～7.718（2H，m，Ar-H）10.227（1H，s，NH）；ESI-MS m/z：316.2[M+]。

C2：C18H17NO4，產(chǎn)率：62.2%，MP，155～156 ℃；IR，υ/cm-1：3301，2928，1652，1605，1582，1506，1490，1174，1067，832；1H-NMR（600 MHz，DMSO-d6）：3.728（3H，s，OCH3），4.261～4.289（4H，m，3，4-diOCH2），6.605～6.631（1H，d，CH），7.013～7.027（5H，m，Ar-H），7.415～7.441（1H，d，CH），7.587～7.602（2H，m，Ar-H），10.255（1H，s，NH）；ESI-MS m/z：312.1[M+]。

2 結(jié)果和討論

化合物A的合成也可用Perkin反應(yīng)制取，但由于Perkin反應(yīng)所需溫度較高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率低，因此本研究化合物A的合成采用克腦文格爾反應(yīng)。

化合物B的制備采用二氯亞砜為?；瘎?，與三氯化磷、三氯氧磷相比，二氯亞砜的反應(yīng)副產(chǎn)物均為氣體，具有容易提純、操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。由于二氯亞砜活性不高，因此二氯亞砜需大大過量（并作為反應(yīng)溶劑）且長(zhǎng)時(shí)間回流至無氯化氫氣體逸出使反應(yīng)完全。因?yàn)轷Ｂ葮O易水解為羧酸，所以一定要在無水條件下操作，否則將影響產(chǎn)量或?qū)е聦?shí)驗(yàn)失敗。反應(yīng)結(jié)束后為了能夠盡量蒸除過量的二氯亞砜，加入苯將殘余的二氯亞砜除盡。

在酰胺化的反應(yīng)中，考察了酰氯和胺的摩爾比對(duì)反應(yīng)收率的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)酰氯和胺的摩爾比為1:2時(shí)，產(chǎn)率較高。

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R136.31

B

1000-2138（2010）05-0478-02

2010-01-05

王帥（1986-），女，浙江寧波人，本科生。

周健民，教授，碩士生導(dǎo)師，Email:zjm@wzmc.net。

吳健敏）

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