揭密核糖體的精細(xì)結(jié)構(gòu)，打開(kāi)創(chuàng)造和挽救生命之門(mén)

所有生命組織的細(xì)胞中都包含了DNA，DNA則決定了一個(gè)人、一株植物、一個(gè)細(xì)菌是什么樣子以及有什么功能的信息。然而，DNA只是藍(lán)圖，要把它變成現(xiàn)實(shí)，還需要一座“橋梁”。

斯德哥爾摩時(shí)間10月7日上午，瑞典皇家科學(xué)院揭曉了2009年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主——來(lái)自英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)劍橋分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的美國(guó)科學(xué)家萬(wàn)卡特拉曼·拉馬克里斯南(Venkatraman Ramakrishnan)、美國(guó)耶魯大學(xué)和霍華休斯醫(yī)學(xué)研究所的托馬斯·施泰茨(Thomas Steitz)，以及以色列魏茨曼科學(xué)研究所的阿達(dá)·尤納斯(Ada Yonath)，因?yàn)槔肵射線晶體學(xué)方法，成功地揭示了扮演“橋梁”的核糖體的結(jié)構(gòu)和功能，而成為本年度的幸運(yùn)者。

核糖體現(xiàn)身

生命的遺傳信息都被儲(chǔ)存在DNA的基因序列中，這些基因序列蘊(yùn)藏了幾乎所有制造蛋白質(zhì)的密碼。DNA中的信息首先從基因中被轉(zhuǎn)錄為信使RNA，即mRNA，而后者隨之被翻譯為不同的氨基酸序列;而將mRNA上的密碼序列變成氨基酸序列，并將氨基酸連接在一起形成蛋白質(zhì)的，就是細(xì)胞質(zhì)中的核糖體。

1953年，科學(xué)家在用電子顯微鏡觀察植物細(xì)胞時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)中存在一種顆粒物質(zhì)，兩年后又在動(dòng)物細(xì)胞中也看到同樣的顆粒。1958年，這些顆粒被命名為核糖核蛋白體，簡(jiǎn)稱核糖體(Ribosome)。

之后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，除哺乳動(dòng)物成熟的紅細(xì)胞，一切活細(xì)胞中均含有由蛋白質(zhì)和rRNA核糖體。而其惟一功能，就是按照mRNA的指令將氨基酸合成蛋白質(zhì)多肽鏈，是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的分子機(jī)器。但在之后的幾十年中，科學(xué)家對(duì)于核糖體中具體的化學(xué)機(jī)制依然并不清楚。

在這期間，利用X射線照射生物大分子晶體樣品，通過(guò)衍射圖像解析其結(jié)構(gòu)的X射線晶體學(xué)方法已經(jīng)出現(xiàn)。但是這一技術(shù)只適用于含有幾千個(gè)原子的生物大分子，對(duì)核糖體這樣含有幾十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)個(gè)原子大分子，卻無(wú)能為力。

直到上世紀(jì)70年代末80年代初，核糖體能否形成能夠散射高分辨率射線的晶體，仍是一個(gè)未知數(shù)。

這時(shí)，尤納斯和同事發(fā)表了一篇里程碑式的論文，他們首先完成了50S的核糖體亞基晶體結(jié)構(gòu)解析(核糖體的大小以沉降系數(shù)S表示，S數(shù)值越大，顆粒和分子量也就越大)，并成為利用晶體學(xué)分析核糖體結(jié)構(gòu)的開(kāi)創(chuàng)者。

但由于波長(zhǎng)的限制，當(dāng)時(shí)還只能大致確定核糖體的結(jié)構(gòu)，無(wú)法從原子層次上分析。這種狀況，一直持續(xù)到2000年才被徹底改變。

在這一年中，核糖體的精細(xì)結(jié)構(gòu)終于被揭示出來(lái)。首先，施泰茨和同事發(fā)表了關(guān)于嗜鹽細(xì)菌的50S核糖體亞基在波長(zhǎng)為2.4埃(1埃相當(dāng)于一百億分之一米)分辨率下的精細(xì)結(jié)構(gòu);而后拉馬克里斯南和尤納斯的研究小組也分別報(bào)告了嗜熱細(xì)菌的30S核糖體亞基，在3埃和3.3埃分辨率下的精細(xì)結(jié)構(gòu)。

隨著核糖體精細(xì)結(jié)構(gòu)的一步步揭示，這座生命“裝配工廠”的操作流程也愈加清晰地展示在世人面前。

創(chuàng)造和挽救生命

揭密核糖體的精細(xì)結(jié)構(gòu)，帶來(lái)的潛在回報(bào)十分巨大，尤其是在抗生素領(lǐng)域。

“二戰(zhàn)”后，抗生素開(kāi)始被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，以治療細(xì)菌感染，并引發(fā)了全球醫(yī)學(xué)和藥物學(xué)的革命。但隨之而來(lái)的抗藥性，逐漸開(kāi)始抵消了這一武器的威力。

目前，在美國(guó)每年就有9萬(wàn)人死于細(xì)菌感染，而在20年前，這一數(shù)字只有1.3萬(wàn)人，其中最大的原因，就是細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有的抗生素產(chǎn)生了抗藥性。

為規(guī)避抗藥性，近年來(lái)，人們開(kāi)始基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物;其中一半抗生素新藥的靶點(diǎn)，都瞄準(zhǔn)了細(xì)菌的核糖體。

化學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)主席貢納爾·馮·海伊內(nèi)和評(píng)委莫恩斯·艾倫貝里解釋說(shuō)，沒(méi)有核糖體存在，病菌就無(wú)法存活;通過(guò)抑制病菌的核糖體，就能使得細(xì)菌喪失自我復(fù)制的能力，從而達(dá)到治療目的。

而要實(shí)現(xiàn)這一途徑的第一步，就是獲得核糖體的精細(xì)結(jié)構(gòu)。三名獲獎(jiǎng)?wù)咄ㄟ^(guò)獨(dú)立的研究工作，分別采用X射線蛋白質(zhì)晶體學(xué)方法繪制出3D模型，來(lái)體現(xiàn)合成核糖體的成千上萬(wàn)個(gè)原子的位置;他們繪制的模型已被廣泛應(yīng)用于新抗生素的研制，以減少患者的病痛和拯救生命。

為此，施泰茨還成立了一家名為Rib-X的醫(yī)藥公司，專門(mén)研究針對(duì)核糖體的抗生素藥物，他們的一種藥物目前已經(jīng)完成二期臨床試驗(yàn)。

目前，對(duì)于核糖體的研究仍在如火如荼地進(jìn)行，科學(xué)家在不斷發(fā)現(xiàn)其新的結(jié)構(gòu)特性的同時(shí)，更多人可以根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)不斷設(shè)計(jì)出更加有效的藥物?！?/p>