對端粒和端粒酶的研究，開啟了人類認識衰老與癌癥的曙光

早在2002年10月，現(xiàn)任北京大學生命科學學院院長饒毅就在一篇文章中，把美國加州大學舊金山分校的伊麗莎白·布萊克本(Elizabeth H. Blackburn)、約翰·霍普金斯醫(yī)學院的卡羅爾·格雷德(Carol W. Greider)對端粒和端粒酶的研究，列為21項有望獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的工作和科學家之一，因為這一研究關乎人類對衰老和癌癥的真正了解。

10月5日，當上述兩人和霍華德·休斯醫(yī)學研究所的杰克·紹斯塔克(Jack W. Szostak)，因為“發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶如何保護染色體”而獲得這一獎項時，其實已在很多人甚至獲獎者本人的意料中。

染色體的“安全帽”

作為細胞核中由脫氧核糖核酸和核蛋白組成、可以被堿性染料染色的線狀物質(zhì)，染色體是人類遺傳物質(zhì)的主要載體。

早在上世紀30年代，美國科學家赫爾曼·繆勒(Hermann Muller)和芭芭拉·麥克林托克(Barbara McClintock)就觀察到染色體末端的特殊結構，并稱之為端粒(telomeres)。兩位科學家推測，端?？赡艹洚斨Ｗo染色體的角色;但對于其具體如何起作用，卻一無所知。

直到上世紀70年代，當時在英國劍橋大學兩屆諾貝爾化學獎得主弗雷德·桑格(Fred Sanger)手下攻讀博士的伊麗莎白·布萊克本，有些偶然地闖入這一領域。

當時，弗雷德桑格小組正在研究繪制基因組圖譜的方法。伊麗莎白·布萊克本意識到，可以通過同樣的方法來為染色體末端測序。但由于條件所限，她還無法馬上驗證自己的這一想法。

不久之后，伊麗莎白·布萊克本進入美國耶魯大學開始博士后研究工作。在研究四膜蟲時，她注意到，在染色體的末端，一段DNA片段被高度重復，而這段基因片段的功能卻并不清楚。

與此同時，杰克·紹斯塔克也觀察到，當一種微型染色體被植入到酵母細胞的時候，染色體會出現(xiàn)迅速退化。

1980年，伊麗莎白·布萊克本首次公布了她的研究數(shù)據(jù)。這引起了杰克·紹斯塔克的興趣，他決定與布萊克本一起，設計一個跨越物種界限的試驗。

通過四膜蟲的染色體，伊麗莎白·布萊克本找到了那段被高度重復的基因片段——端粒DNA。杰克·紹斯塔克則把這種基因片段變成了微型染色體植入到酵母細胞中，結果，四膜蟲的端粒DNA保護了酵母細胞的染色體。

該結果1982年正式發(fā)表后引起轟動，因為這一細胞工作機制之前從未被認知過。不久，科學界逐漸發(fā)現(xiàn)，對于絕大多數(shù)植物和動物來說，從最簡單的阿米巴蟲到人類，都遵循著同樣的規(guī)律。

1984年，卡羅爾·格雷德作為伊麗莎白·布萊克本的研究生，開始一起探索端粒DNA的形成，是否可能與一種未知的酶有關。

當年的圣誕節(jié)，卡羅爾在一個細胞提取物中發(fā)現(xiàn)了酶活性的跡象。她們把這種由RNA和蛋白質(zhì)組成的酶，命名為端粒酶。端粒酶合成了端粒DNA，而端粒DNA又吸引著蛋白質(zhì)的加入，最終形成染色體末端的“安全帽”——端粒。

打開新“窗口”

端粒和端粒酶的發(fā)現(xiàn)，為科學家認識衰老與癌癥這兩種復雜的生命過程，打開了新的“窗口”。

細胞在分裂過程中，會隨著時間流逝，逐步喪失端粒酶的活性，使得端粒逐漸變短;染色體如果缺乏足夠的保護，就很難完整復制，細胞也會因此變得衰老。

北京大學衰老研究中心主任、中國科學院院士童坦君告訴《財經(jīng)》記者，根據(jù)該中心對人體淋巴細胞的測定，細胞每增加一代，端粒長度平均縮短35個堿基點。

如果端粒酶能保持活性，在細胞分裂的過程中，端粒就會像安全帽一樣保護著染色體的完整性，細胞衰老就會被推遲。

實際上，在人體中就有現(xiàn)成的例子，那就是癌癥細胞。以宮頸癌HeLa細胞為例，在實驗室中對其進行體外培養(yǎng)傳代至100代和150代，細胞代數(shù)差了50代，不同代數(shù)細胞的染色體端粒長度卻幾乎一樣。這就是因為端粒酶保護了HeLa細胞的端粒免遭磨損，從而保持了癌細胞無限增殖的活力。

雖然衰老被普遍認為和整個機體有關，是一個非常復雜的過程，但這一發(fā)現(xiàn)仍十分重要。人類也許可以從邪惡的癌細胞中學習如何永葆端粒酶的活性，使染色體盡可能長時間地傳承下去，從而延緩衰老。同時，通過抑制癌細胞端粒酶，也有望為癌癥預防和治療，開辟新的路徑。

長期從事細胞衰老及端粒酶生物學研究的北京師范大學叢羽生教授則對《財經(jīng)》記者表示，現(xiàn)在的研究表明，端粒酶的作用不僅僅是合成端粒，還有很多新的功能，比如說基因轉錄。目前，這些新功能的機制還不是很清楚，而端粒酶的新功能很可能是它在衰老和腫瘤中的發(fā)揮作用機制之一，無疑也將是未來的研究重點。

女性“半邊天”

今年的三位獲獎者中，有兩位均為女性。48歲的卡羅爾，更是100年來最年輕的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎女性得主。

卡羅爾將其歸功于“建立者效應”。所謂建立者，指的是耶魯大學的喬·高爾，他訓練了布萊克本和其他女科學家;而這些女科學家又訓練了其他女性，因為女人們總是更趨向于和同性合作。

對于正在約翰·霍普金斯醫(yī)學院度過第五年的博士生金鵬來說，卡羅爾·格雷德作為一位系主任，除了敏銳的洞察力，更有著事必躬親的勤勉態(tài)度和嚴格的學術風范。

約翰·霍普金斯醫(yī)學院分子生物學和遺傳學系有師生100余人，該系各個實驗室會定期輪流匯報實驗室的工作進展，卡羅爾·格雷德每次必定會準時到場。

學院還設置有一個“論文俱樂部”(Journal Club)，由學生講解最新發(fā)表在著名期刊上的論文。為了能讓學生深入理解論文涉及的研究，學院會為每位學生指定一位針對論文的指導老師。金鵬所講解論文的指導老師，正是卡羅爾·格雷德。

學院規(guī)定需提前三周將論文發(fā)給導師，提前一周向?qū)煛邦A演”論文講解的過程?？紤]到卡羅爾·格雷德事務繁忙，金鵬以為她可能不會好好看論文，所以遲了兩天才把論文發(fā)給卡羅爾·格雷德，這招致了卡羅爾·格雷德的嚴厲批評。因為在她看來，最后期限就是最后期限，“不管怎么樣，必須遵守規(guī)矩”。

諾貝爾獎公布當天，約翰·霍普金斯醫(yī)學院特地為她舉行了一個小型的慶祝會。但慶祝會上，卡羅爾·格雷德并沒有為自己慶祝，而是表示要“為科學而慶?！?Happy for science)。畢竟，無論個體多么輝煌，都無法超越科學本身?！?/p>