王兆麗

心腦血管疾病在全球范圍內(nèi)已形成流行趨勢,極大程度地威脅公眾健康,并帶來嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)。阿司匹林的抗血小板作用被發(fā)現(xiàn)至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心腦血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓試驗(yàn)協(xié)作組(ATC)匯總分析顯示,阿司匹林使心肌梗死、腦卒中等高?；颊叩难ㄐ匝苁录头侵滤佬宰渲蟹謩e減少1/4,非致死性心肌梗死減少1/3,血管性死亡減少1/6。阿司匹林的抗栓效果顯而易見。然而仍有部分服用阿司匹林的患者會出現(xiàn)血管事件?，F(xiàn)就最近阿司匹林研究中發(fā)現(xiàn)的與預(yù)防心腦血管病相關(guān)的問題介紹如下。

1 阿司匹林在心腦血管疾病中預(yù)防的作用機(jī)制

1.1 阿司匹林作為環(huán)氧化酶抑制劑,其作用機(jī)制是:口服小劑量的阿司匹林后,在體內(nèi)分解產(chǎn)生水楊酸,后者與血小板中的環(huán)氧化酶結(jié)合,產(chǎn)生不可逆的抑制,導(dǎo)致血栓素A2合成減少,并抑制血小板的聚集功能,明顯減少周圍動(dòng)脈內(nèi)阻塞性血栓的形成,從而起到抗血栓的作用。因此,阿司匹林可作為預(yù)防心腦血管病的一線藥物。

1.2 最近隨著對動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)理的認(rèn)識加深,研究者逐漸發(fā)現(xiàn)阿司匹林對動(dòng)脈粥樣硬化形成的各個(gè)環(huán)節(jié)都有干預(yù)作用,說明阿司匹林除能抑制血栓形成外,還具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展的作用,其作用機(jī)制是:①抑制生長因子的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的病灶中,有多種生長因子釋放而引起血管平滑肌細(xì)胞增殖和移位,并在動(dòng)脈粥樣硬化血管中常有新生血管形成,而這些新生血管又可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,形成惡性循環(huán),阿司匹林能抑制細(xì)胞間黏結(jié)分子1(ICAM1)的活性,且具有抗人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖作用。并通過前列腺素依賴和非前列腺素依賴兩種途徑,抑制新生血管的形成;②阿司匹林能增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合成酶的作用,左旋精氨酸在一氧化氮合成酶的作用下形成一氧化氮,而一氧化氮是強(qiáng)有力的血管舒張因子,具有抗血小板、抗炎性反應(yīng)和抗平滑肌的作用;③抑制氧化應(yīng)激。氧化低密度脂蛋白是在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的關(guān)鍵組成部分,阿司匹林能抑制氧化自由基的生成;④抑制炎癥反應(yīng),動(dòng)脈粥樣硬化形成的各個(gè)階段都有炎癥反應(yīng)存在,炎癥與血栓緊密相連,可激活凝血機(jī)制,而凝血又會加重炎癥反應(yīng),阿司匹林能直接抑制炎癥反應(yīng),從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

2 阿司匹林預(yù)防性用藥劑量

阿司匹林預(yù)防性合適劑量設(shè)計(jì),雖然在30 μg/次的極低劑量時(shí)即可有效,但經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)已證明,最適宜有效的抗血栓劑量是75 mg/次,該劑量在多數(shù)情況下可有效減低下列危險(xiǎn):急性腦梗死、不穩(wěn)定性心絞痛及慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的死亡率、卒中發(fā)生率、一過性缺血發(fā)作患者死亡率以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后的卒中危險(xiǎn)。在一項(xiàng)大規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn),阿司匹林50 mg/次,證實(shí)可以減低卒中的危險(xiǎn),以及有卒中史或一過性缺血發(fā)作史患者的死亡危險(xiǎn)。有效劑量為75 mg/d的疾病有:高危人群、高血壓、穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、嚴(yán)重的頸動(dòng)脈狹窄;有效劑量為160 mg/d的疾病有:急性心肌梗死、急性缺血性卒中;有效劑量為50 mg/d的疾病有:一過性缺血發(fā)作和缺血性腦卒中。

根據(jù)抗血栓治療試驗(yàn)協(xié)作組薈萃分析(ATC)了另一項(xiàng)研究也肯定了阿司匹林抗血栓的有效劑量以75～150 mg/d為宜,并且根據(jù)阿司匹林作用機(jī)制的生化研究結(jié)果證明,療效無劑量依賴性,而毒副作用有劑量依賴性,因此說明增加劑量只能增加不良反應(yīng),而不會增加療效。除了以上的因素,阿司匹林還是價(jià)格最為低廉的藥物之一,因此,它可以作為確診心血管疾病患者的心臟保護(hù)藥。

3 臨床醫(yī)生采取的有效處理策略

3.1 明確適應(yīng)證 阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已經(jīng)非常明確。然而對于部分非動(dòng)脈粥樣硬化性血栓因素引起心血管事件,如由于瓣膜贅生物等引起的栓塞,并非阿司匹林的適應(yīng)證。

3.2 規(guī)范阿司匹林的應(yīng)用 ATC報(bào)告及ACCP指南均強(qiáng)調(diào)小劑量阿司匹林(75~150 mg/d)在冠心病、缺血性腦卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用,而在諸如心肌梗死的急性期,還需負(fù)荷劑量(150~300 mg)的阿司匹林以便產(chǎn)生快速而完全的抗血小板作用。過低劑量抗栓效果不確定,而且會增加耐藥的發(fā)生機(jī)會。最近香港的研究證實(shí),冠心病患者的阿司匹林“抵抗”與應(yīng)用阿司匹林的劑量過低密切相關(guān)。由于前述原因,在筆者目前的臨床實(shí)踐中,尤其需要規(guī)范阿司匹林的應(yīng)用,在充足的劑量下充分發(fā)揮抗栓作用。

3.3 提高長期治療的依從性 擔(dān)心不良反應(yīng)而中斷阿司匹林的治療,是造成患者依從性差的主要原因。腸溶阿司匹林有助于減少消化道不良反應(yīng),提高治療依從性。其中,拜阿司匹靈具有百余年歷史,先進(jìn)的制作工藝保證了精確腸溶,極大程度地減少了胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。有臨床研究顯示,因其他阿司匹林不能耐受轉(zhuǎn)而接受拜阿司匹靈治療的患者,2年后的順應(yīng)性達(dá)到84.3%。

3.4 盡量避免阿司匹林和其他非類固醇類抗炎藥物合用:在我國,相當(dāng)一部分患者存在非類固醇類抗炎藥物濫用情況,應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)生和患者的重視。

3.5 聯(lián)用其它抗血小板藥物如氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等,可能會增加抗栓效果。

總之,動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生還取決于許多因素,如斑塊的穩(wěn)定性以及高血壓、精神應(yīng)激等,要想真正防止血栓形成,除了正確規(guī)范使用阿司匹林外,還需積極控制引起動(dòng)脈粥樣硬化的多重危險(xiǎn)因素,如血壓、血脂、血糖的升高等。