劉 雪 陳 冰 黃明明

【摘要】 p16基因?qū)Ψ伟┑陌l(fā)生和發(fā)展有重要的影響, p16在肺癌組織中表達(dá)失活的主要原因是啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化,本研究是p16基因的分子生物學(xué)特性以及它和肺癌的關(guān)系的綜述。

【關(guān)鍵詞】 p16基因 肺癌;甲基化

癌癥是危害人類健康的惡性疾病,在我國肺癌是發(fā)病率最高的癌癥,且發(fā)病率和死亡率迅速增長。p16基因又稱為多種腫瘤抑制物I (muhiple tumor suppressor 1,MTS1)基因,參與細(xì)胞周期調(diào)控, 是重要的抑癌基因,該基因在多種癌細(xì)胞中有缺陷,與癌的發(fā)生關(guān)系密切。p16基因失活在NSCLC和SCLC中都是常見的基因改變[1]。

1 p16基因基本結(jié)構(gòu)和功能

P16基因位于人類9號染色體短臂的9p21區(qū),全長8.5kb,由2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子組成。其啟動(dòng)子長約75bp,位于轉(zhuǎn)錄啟始位點(diǎn)上游500處,啟動(dòng)子和外顯子E1,E2區(qū)含有多個(gè)可甲基化的5睠pG島[2]。P16基因的產(chǎn)物稱為細(xì)胞周期依賴性激酶4抑制因子(CDK4 I),簡稱為p16。p16作為一種細(xì)胞周期調(diào)控蛋白,通過與cyclinD競爭結(jié)合CDK4,特異性的抑制CDK4的活性,阻止Rb的磷酸化, 阻止G1一S期的轉(zhuǎn)移過程,發(fā)揮其負(fù)調(diào)控細(xì)胞生長的作用,抑制細(xì)胞增殖。p16的這種負(fù)調(diào)控細(xì)胞生長的作用已被許多研究所證實(shí)。Jin等[3]將野生型p16基因?qū)藷op16產(chǎn)物表達(dá)的肺癌細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞被阻滯在G1期,腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)、外的生長均受到抑制。

2 p16基因的甲基化與肺癌

P16基因的甲基化與肺癌的發(fā)生關(guān)系密切。正常情況下p16與cyclinD二者的作用保持平衡,當(dāng)p16基因不能正常表達(dá)時(shí),cyclinD與CDK4的結(jié)合占優(yōu)勢,過度刺激細(xì)胞分裂從而使細(xì)胞癌變。p16基因的失活機(jī)制包括純合缺失、基因突變和啟動(dòng)子區(qū)域5′CpG島甲基化。多數(shù)的研究證明,p16在肺癌組織中表達(dá)失活的主要原因是啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化。

許多研究顯示肺癌組織中p16基因的甲基化有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Otterso CA[4]等的研究顯示p16基因甲基化發(fā)生率為25%～80.2%。NSCLC中p16基因甲基化發(fā)生率更高。Yanagwa等[5]發(fā)現(xiàn)p16啟動(dòng)子甲基化在NSCLC癌組織中發(fā)生率為31%,而非腫瘤組織中為0。p16基因甲基化在鱗癌中的發(fā)生率較腺癌中常見(P<0.05),臨床Ⅲ、Ⅳ期患者高于臨床Ⅰ、Ⅱ期患者(P<0.05),但對腫瘤的分化程度無影響,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05),而且隨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和進(jìn)展, p16丟失率明顯上升[5]。另外,甲基化率隨患者年齡增加有升高的趨勢。有研究表明,50歲以上組甲基化率明顯高于50歲以下組 (P<0.05)[7]。

p16基因甲基化在腫瘤組織和癌前病灶均有發(fā)生。Belinsky等[8]研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞從過度增生、鱗狀化生到原位癌的不同階段p16基因甲基化發(fā)生率分別達(dá)17%、24%和50%。提示p16基因異常甲基化是肺癌發(fā)生的早期事件。并且,Seike等[9]發(fā)現(xiàn)p16基因甲基化在晚期較早期出現(xiàn)率高。這些都說明p16基因甲基化不但發(fā)生于肺癌早期還貫穿于肺癌發(fā)生和發(fā)展的全過程,極有可能是促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展的重要因素。

3 肺癌p16基因甲基化和環(huán)境因素

吸煙與肺癌的關(guān)系從流行病學(xué)上已得到確認(rèn),有研究認(rèn)為p16基因甲基化的形成與吸煙有關(guān)[10]。Kim等[1]發(fā)現(xiàn)p16基因甲基化與吸煙量和吸煙持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)(P=0.007,P=0.009),與終止吸煙呈負(fù)相關(guān)(P=0.03),并且在鱗癌的發(fā)生率(41%)較腺癌(22%)高。目前有關(guān)飲酒與肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究結(jié)果尚不一致, 許多學(xué)者認(rèn)為飲酒是肺癌的危險(xiǎn)因素。

4 問題與展望

目前p16基因研究中還存在許多問題:p16基因的檢測技術(shù)尚不成熟;p16基因甲基化的具體機(jī)制尚不清楚等。相信隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展, p16基因會(huì)成為肺癌早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行基因治療的靶基因。

參 考 文 獻(xiàn)

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