聶婧如　劉　全

【關(guān)鍵詞】 血管緊張素醛固酮系統(tǒng);局部;作用

作者單位：130021吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管診療中心

自從腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAS）的概念被提出來后，這一名詞就被廣泛應(yīng)用，伴隨著RAS中新成分及其新的作用途徑被發(fā)現(xiàn)，它的概念被日益復(fù)雜化。近年來，RAS的病理生理學(xué)作用主要體現(xiàn)在其抑制劑如ACE轉(zhuǎn)化酶抑制劑及AngII受體拮抗劑等,它們已成為臨床治療心血管和腎臟疾病如高血壓、心力衰竭、糖尿病腎病的重要工具^［1］。最新研究表明，RAS的非心血管作用日益強(qiáng)化，多種器官能夠產(chǎn)生局部RAS，它們執(zhí)行著各式各樣的作用。例如局部ANG II可以在細(xì)胞層面上直接發(fā)揮作用，影響細(xì)胞的增長、分化及凋亡。局部RAS還參與調(diào)節(jié)某些內(nèi)分泌器官旁分泌及自分泌過程^［2］。隨著組織器官的病理生理學(xué)研究的發(fā)展，這些發(fā)現(xiàn)會變得越來越重要，讓我們用新的觀念來看待這些發(fā)現(xiàn)對于器官病理生理學(xué)的重大意義。

1 心臟

局部RAS可維持持心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，抑制細(xì)胞增殖、分裂及調(diào)節(jié)心肌對于應(yīng)激反應(yīng)的適應(yīng)力。

1.1 正性肌力作用 RAS可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子流而調(diào)節(jié)心臟電位的平臺期,轉(zhuǎn)基因AT1的正調(diào)節(jié)導(dǎo)致ANG II 刺激后細(xì)胞內(nèi)鈣離子流增加。許多離體正常及各種疾病心臟模型實驗證明僅在心房中發(fā)現(xiàn)了Ang II的正性肌力作用, 心肌產(chǎn)生的AngII通過自分泌作用直接增強(qiáng)心肌收縮力，或通過旁分泌作用，促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，呈現(xiàn)正性肌力作用^［3］。

1.2 肥大作用 心臟內(nèi)壓力增強(qiáng)時心臟產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，ANG II通過激活A(yù)T1受體間接導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，此時主動脈周圍棕色脂肪細(xì)胞和主動脈周圍相連的外膜組織內(nèi)的心肌成纖維細(xì)胞中均可見到血管緊張素原, 組織產(chǎn)生的血管緊張素原并未大量進(jìn)入循環(huán)池,它直接與細(xì)胞核受體或線粒體、高爾基器受體、染色體受體相結(jié)合，激活基因活性和345-合成，刺激蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長，最終引起心肌肥厚^［4］，這種心肌肥大起初作為保護(hù)心臟功能的補(bǔ)充機(jī)制，后來卻成為充血性心力衰竭、心源性猝死的主要危險因素。

1.3 調(diào)節(jié)冠狀動脈張力 局部的RAS可直接引起冠狀動脈收縮，也可增加血管交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺，影響冠脈張力；另一方面，它也可通過刺激內(nèi)皮產(chǎn)生前列腺素調(diào)節(jié)冠脈張力，在血壓調(diào)節(jié)方面起到重要作用^［5］。

1.4 重塑及凋亡 在心肌重塑過程中，局部ACE的mRNA的含量增加的同時活性也相應(yīng)增加，但血漿中的ACE含量維持不變；另外，心肌細(xì)胞的程序性死亡與AT1受體介導(dǎo)相關(guān)，AT1受體拮抗劑能夠延緩這一過程，這一現(xiàn)象說明心力衰竭的發(fā)生可能與心臟局部的RAS系統(tǒng)有關(guān)。

2 血管

局部RAS可起到調(diào)節(jié)血管壁細(xì)胞形成、血管內(nèi)皮收縮及高血壓及動脈粥樣硬化進(jìn)程等作用^［5］。

2.1 血管壁是AT1受體的效應(yīng)器官，血管局部RAS與血管壁細(xì)胞形成有關(guān)。局部AngII與AT1受體結(jié)合后通過磷脂酶C途徑介導(dǎo)內(nèi)皮收縮。

2.2 局部RAS通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮組織中NO及ROS 含量平衡來維持血管內(nèi)皮內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。AT2還可維持生理狀態(tài)下血管內(nèi)皮緊張度、調(diào)節(jié)血壓。有實驗證明，AT2還參與了血管壁的氧化進(jìn)程，在高血壓及動脈粥樣硬化進(jìn)程中起作用。

3 神經(jīng)系統(tǒng)

局部RAS 在中樞血壓調(diào)節(jié)中可起重要作用，高血壓大鼠的腦干的細(xì)胞核和神經(jīng)垂體中RAS系統(tǒng)十分活躍，腎素mRNA高表達(dá)與腎素基因類型有關(guān)；AngII可直接進(jìn)入腦組織中能起到升壓作用，其部分機(jī)制與交感神經(jīng)協(xié)同作用有關(guān)；AT1表達(dá)增加為高血壓早期的標(biāo)志，高血壓大鼠腦干中AT1蛋白水平高，這一現(xiàn)象可能與水?dāng)z取, 抗利尿激素分泌及血液動力學(xué)改變有關(guān)；腦中RAS和中樞抗利尿激素的作用密切相關(guān)，腦中血管緊張素原減少90%的，這些動物的血漿抗利尿激素隨即下降30%^［6］；另外，血管緊張素原減少能影響大鼠抗利尿激素的釋放及維持交感神經(jīng)活性，但對動脈壓力的維持基本不起作用，AT1受體拮抗劑坎地沙坦能夠有效的降低高血壓大鼠發(fā)生腦水腫的可能性。

4 其它系統(tǒng)

4.1 生殖系統(tǒng) 促性腺激素刺激黃體局部RAS形成，其中AngII又能通過AT2受體進(jìn)一步促進(jìn)卵泡發(fā)育，妊娠期間AngII還能維持子宮血流量恒定，另外有實驗證明，tACE能夠在精子獲能階段將精子從輸卵管上皮細(xì)胞中分離。

4.2 消化系統(tǒng) 局部RAS能夠減少人體唾液腺分泌，調(diào)節(jié)胰腺分泌，促進(jìn)胃吸收水及電解質(zhì)，抑制腸血管活性多肽活性,加大回腸蠕動力。在克羅恩氏腸炎中AngI和AngII的均含量增加，說明局部RAS有抗腸炎的作用，另外，局部AngII尚能通過AT1受體加速胰腺腺泡程序性死亡過程，加速胰腺組織纖維化。

4.3 呼吸系統(tǒng) 有實驗證明在缺氧狀態(tài)下，局部AngII通過增加Kv通道的敏感度來提高慢性非特異性呼吸系統(tǒng)疾病化學(xué)受體的敏感性，在發(fā)生充血性心力衰竭的大鼠，局部產(chǎn)生的RAS能夠刺激其呼吸頻率加深、加快，改善乏氧癥狀^［7］。

4.4 皮膚皮膚組織中肌成纖維的形成與AngII的形成時間一致，在其受損的最初5~7 d內(nèi)，皮膚中成纖維細(xì)胞內(nèi)Ang II的含量顯著增加，膽隨之卻迅速下降，目前認(rèn)為，AngII將成纖維細(xì)胞作為其發(fā)揮作用的靶細(xì)胞，通過提高細(xì)胞中肌醇磷酸酯鹽含量來促進(jìn)肌膚愈合。

4.5 感覺器官局部RAS能夠調(diào)節(jié)局部眼血管緊張度及眼睛內(nèi)房水含量，還可通過改變耳蝸局部血流量，進(jìn)而引起聽力域移^［8］，但目前為止，耳蝸中局部RAS的作用到底有多大尚無定論。

總之，在不同的器官中，局部RAS起到的作用也不盡相同。在一些器官如腎上腺與腦組織中局部RAS與系統(tǒng)RAS之間沒有相互關(guān)聯(lián)；但在其他器官中卻能起到相互協(xié)同的作用。相比系統(tǒng)RAS，局部RAS的作用主要體現(xiàn)在細(xì)胞增殖、分裂及新陳代謝及維持組織水平的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面。半個世紀(jì)以來，雖然從整體、細(xì)胞和分子水平對RAS進(jìn)行了廣泛的研究，但RAS的作用尚未完全了解。各種病理生理過程中RAS如何產(chǎn)生？它們的產(chǎn)生、分泌和釋放有何聯(lián)系？細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有多少？復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)化細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如何協(xié)調(diào)起來共同調(diào)節(jié)身體器官的反應(yīng)？這些問題均有待于進(jìn)一步深入探討。

參考文獻(xiàn)

［1］ Justin C.S. Chung, Crystal D. Aultman, and James W.E. Rush. Responses of the systemic and local vascular renin-angiotensin systems to chronic aerobic exercise training in an angiotensin II infusion model of hypertension .FASEB J, Apr,2007,21:A13652.

［2］ Walmor C. De Mello and A. H. Jan Danser. Angiotensin II and the Heart : On the intracrine renin angiotensin system. Hypertension, Jun,2000,35:1183-1188.

［3］ Zoltan Ungvari, Anna Csiszar, and Pawel M. Kaminski. Oxidative stress: involvement of protein kinase c-dependent NAD(P)H oxidase and local renin-angiotensin system . Am. J. Pathol, Jul,2004,165: 219-226.

［4］ Nephrol.Dial, and Transplant. Mast cells and the power of local RAS activation. Nephrol.Dial transplant., Jan,2007,22:40-42.

［5］ Stefan Engeli, Raymond Negrel,and Arya M. Sharma. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension, Jun,2000,35: 1270-12779.

［6］ Atsuhiro Ichihara, Yuki Kaneshiro, and Tomoko Takemitsu. Nonproteolytic genetic hypertension. Hypertension, May,2006,47:894-900.

［7］ YuKi Hirono,TaKanobu Yoshomoto,and Noriko Suzuki. Angiotensin II receptor type 1-mediated vascular oxidative stree and proinflammatory gene expression in aldosterone-inducedndocrinology. Endocrinology ,Apr 2007;148;1688-1696.

［8］ TH Wheeler-Schilling, E Zrenner, E Guenther, and K Kohler. The intrinsic renin-angiotensin system (RAS) of the retina. Invest. ophthalmol. vis. sci, Dec 2002; 43: 3626.