蘇　毅

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病；發(fā)病機制

糖尿病腎病(DN)是以系膜細胞增生和細胞外基質(zhì)增多、腎小球基底膜增厚與腎小球硬化為基本病理特征的病變，發(fā)生機制復(fù)雜，目前未完全闡明，包括腎小球血液動力學(xué)改變、生化代謝紊亂、血液流變學(xué)變化、氧化應(yīng)激、細胞因子與遺傳易感性等多因素相互作用導(dǎo)致DN的發(fā)生。現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外資料，就近年來對糖尿病腎病(DN)的發(fā)病機制研究綜述如下。

1 糖尿病腎病發(fā)病炎癥機制研究進展

近年來臨床與實驗研究表明即使嚴格控制血糖、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)僅對部分DN有一定的延緩作用，晚近研究揭示DN的發(fā)病在代謝紊亂與血流動力學(xué)機制基礎(chǔ)上，炎性反應(yīng)機制是其持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素。腎臟固有細胞在病理狀態(tài)下可以產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6、NO等多種炎性反應(yīng)因子，這些因子又通過自分泌和旁分泌的方式使炎性反應(yīng)效應(yīng)不斷擴大，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)。最近Katherine^[1]提出把糖尿病腎病看作一種由代謝紊亂引起的炎性反應(yīng)性疾病。

1.1 高血糖與糖尿病腎病炎性反應(yīng)的關(guān)系 高血糖是糖尿病基本的臨床表現(xiàn)，也是參與糖尿病腎病發(fā)病的主要代謝紊亂。體外試驗證實，糖刺激人系膜細胞單核細胞趨化蛋白(MCP-1)的表達^[2]。提示：體內(nèi)血糖環(huán)境下，腎小球系膜細胞表達MCP-1增加，引起巨噬細胞的積聚和活化，釋放各種炎性介和生長因子，促進細胞外基質(zhì)(ECM)增多，加速腎小球硬化。另外，血糖促進高級糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)形成，AGEs和膠原分子結(jié)合能直接改變血管結(jié)構(gòu)，引起血管壁增厚、管腔狹窄；AGEs和還能與腎小球系膜細胞表面AGEs受體結(jié)合，刺激系膜細胞合成大量血小板衍化生長因子(PDGF)、細胞外基質(zhì)和MCP-1，產(chǎn)生腎臟慢性炎性反應(yīng)和纖維化。高血糖、AGEs、蛋白尿可以協(xié)同刺激腎臟足細胞和腎小管細胞產(chǎn)生趨化因子，募集巨噬細胞。慢性炎癥通過多種途徑導(dǎo)致腎臟損傷：IL-6、TNF-α、刺激血管活性物質(zhì)釋放，使腎小球系膜細胞增生，內(nèi)皮細胞通透性增加；炎性反應(yīng)可引發(fā)機體的氧化應(yīng)激，使LDL(低密度脂蛋白)氧化為ox LDL，后者可以直接損傷腎小球內(nèi)皮細胞，增加單核細胞對血管內(nèi)皮的粘附和浸潤；氧化應(yīng)激還可以產(chǎn)生活性氧簇(ROS)，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)介質(zhì)和生長因子的生成，使細胞外基質(zhì)合成增加，加速腎小球硬化。前炎癥細胞因子還能抑制脂酯酶的活性，引起高三酰甘油血癥。

1.2 巨噬細胞在糖尿病腎病炎性反應(yīng)中的作用 在動物模型和人糖尿病腎病活檢標本中均發(fā)現(xiàn)巨噬細胞在腎小球和小管間質(zhì)的浸潤^[3]。糖尿病時腎組織內(nèi)，各種炎性細胞因子、黏附分子、趨化因子，如TNF-α、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等明顯增多，可促進單核細胞和中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，并誘導(dǎo)單核細胞趨化和激活單核細胞釋放各種細胞因子，加重炎性反應(yīng)過程和腎臟損傷。巨噬細胞的浸潤是糖尿病腎病炎性反應(yīng)的特征性表現(xiàn)之一，也是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。DN大鼠模型早期和晚期均有巨噬細胞在腎小球的浸潤。巨噬細胞在腎小球的浸潤早于腎小球結(jié)構(gòu)損傷，DN晚期巨噬細胞在腎小球的浸潤程度與GSI(腎小球硬化指數(shù))相關(guān)^[4]。Chow等^[5]發(fā)現(xiàn)，在db/db糖尿病小鼠模型中，糖尿病腎病的進展與腎臟巨噬細胞浸潤增加有關(guān)。腎臟巨噬細胞浸潤和活化與血糖、糖化血紅蛋白水平、蛋白尿血肌酐升高、小球小管的損傷、腎臟纖維化以及巨噬細胞趨化因子(MCP-1、OPN、MIF、M-CSF)的表達相關(guān)，腎小球巨噬細胞的積聚和活化也和腎小球IgG和C3的沉積有關(guān)。巨噬細胞活化后能分泌ROS、IL-1、TNF-α、NO、PG、TGF-β等炎性反應(yīng)介質(zhì)和生長因子，造成組織損傷和腎臟纖維化。動物和人的糖尿病腎病不僅有腎小球巨噬細胞的浸潤，還有小管間質(zhì)巨噬細胞的浸潤。小管間質(zhì)巨噬細胞的浸潤程度和小管間質(zhì)的損傷程度與腎功能和疾病預(yù)后密切相關(guān)^[6]。

1.3 趨化因子在糖尿病腎病炎性反應(yīng)中的作用 單核細胞趨化蛋白MCP-1介導(dǎo)的腎小球巨噬細胞的浸潤是糖尿病腎病的早期事件。體外試驗證實系膜細胞擴張能通過IkappaB-NF-kappaB途徑刺激MCP-1 mRNA和蛋白表達。動物實驗顯示，早期糖尿病腎病，尿MCP-1的排泄增多，隨著腎損傷的加重而增加。羅格列酮能顯著抑制系膜擴張誘導(dǎo)的NF-kappaB活化，降低MCP-1的表達水平和趨化活性^[7]。

骨調(diào)素(OPN)是一種可由多種細胞(成骨細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、上皮細胞、血管平滑肌細胞等)分泌的細胞外基質(zhì)蛋白。OPN作為一種生長因子可以刺激血管平滑肌細胞(VSMG)增殖和遷移，刺激腎小球系膜細胞增殖。同時OPN作為一種巨噬細胞趨化因子可以募集巨噬細胞。

MCP-1和OPN同屬巨噬細胞趨化因子，但二者在腎小球、腎小管中表達不同：MCP-1主要在腎小球單核/巨噬細胞浸潤中起作用，而OPN主要在腎小管間質(zhì)單核/巨噬細胞浸潤中起作用。

1.4 黏附分子在糖尿病腎病炎性反應(yīng)中的作用 ICAM-1和VCAM-1是促進白細胞浸潤，使其牢固附著并通過內(nèi)皮的主要黏附分子。Sugimoto等^[8]用間接免疫熒光測定糖尿病鼠ICAM-1特異性抗體，發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠的腎小球，特別是腎小球內(nèi)皮和系膜上ICAM-1表達增加，其增加水平和腎小球內(nèi)單核/巨噬細胞浸潤程度相平行。體外實驗證實，糖通過PKC-NF-kappa、B-依賴途徑誘導(dǎo)大鼠系膜細胞ICAM-1表達。早期糖尿病大鼠(血糖升高1周)用抗- ICAM-1抗體治療可減輕腎小球淋巴細胞和巨噬細胞的浸潤^[9]。ICAM-1(-/-)小鼠和ICAM-1(+/+)小鼠用STZ誘導(dǎo)DM6個月后，腎臟病理示，前者巨噬細胞浸潤明顯抑制，尿白蛋白排泌、小球肥大和系膜基質(zhì)增生比后者明顯減輕，腎小球TGF-β和IV型膠原的表達受抑制^[10]。

2 內(nèi)皮功能障礙(ETDF)與糖尿病腎病關(guān)系

2.1 內(nèi)皮功能概述以及 ETDF與DN的關(guān)系 內(nèi)皮細胞覆蓋于血管內(nèi)腔表面(簡稱內(nèi)皮)，是人體的重要組成部分。從1865年內(nèi)皮(endothelium)概念的提出到1993年ETDF概念形成，從而有了對內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)到功能、生理到病理認識的飛躍。內(nèi)皮是一個十分活躍的內(nèi)分泌代謝器官，其功能眾多，如：接受、傳遞信息與內(nèi)分泌作用，主要分泌的物質(zhì)有一氧化氮(NO)、前列腺素、緩激肽、白三烯、血栓素(TXA)、內(nèi)皮素、組織纖溶酶原激活物(t-PA)與抑制物(PAI)、血管緊張素II(Ang-II)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、凝血因子與抗凝因子、細胞因子與粘附因子等；參與調(diào)解細胞的生長、分裂、遷移、死亡與血管的舒縮等；代謝轉(zhuǎn)化滅活某些物質(zhì)與參與調(diào)解脂質(zhì)代謝或血管效應(yīng)；屏障功能與抗凝、抗血栓作用；抑制白細胞黏附與炎性反應(yīng)等；ETDF是上述功能出現(xiàn)異常的表現(xiàn)。常見ETDF危險因子包括：糖尿病、血脂異常、高血壓、炎性反應(yīng)與感染、高半胱氨酸(Hcy)血癥、吸煙、衰老與絕經(jīng)等。糖尿病的ETDF因素及機制目前可能包括通過高血糖的二酯酰甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)活化通路、非酶促蛋白糖基化與多元醇途徑，以及氧化應(yīng)激、胰島素抵抗(IR)、血脂異常和炎性反應(yīng)等環(huán)節(jié)^[11]。腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞是腎小球的固有細胞之一，與腎小球基底膜和系膜緊密相連，腎小球毛細血管ETDF會導(dǎo)致腎小球基底膜和系膜病變甚至腎小球硬化。ETDF本身以及其繼發(fā)的代謝紊亂等可導(dǎo)致DN。

2.2 血管活性物質(zhì)和細胞因子與DN

2.2.1 AngII 血管內(nèi)皮為ACE主要合成場所，ACE為AngII生成的限速酶，糖尿病時局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活躍是循環(huán)RAS的10倍，高血糖激活局部RAS可通過損害內(nèi)皮的途徑升高ACE而增加或直接激活A(yù)ngII，刺激系膜細胞合成AngII增多，AngII降解酶活性降低，AngII降解速度減慢，局部 AngII水平增高。AngII與高血糖一起刺激轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)高表達，由TGF-β1介導(dǎo)刺激腎小球系膜細胞合成細胞外基質(zhì)，并參與細胞外基質(zhì)在腎臟局部的積聚^[12]；AngII促進腎小球單核-巨噬細胞浸潤，腎臟局部的單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)合成增多，而損傷腎小球^[13]；AngII通過多種途徑導(dǎo)致腎小管硬化及其間質(zhì)纖維化。

2.2.2 內(nèi)皮素-1(ET-1) ET-1主要由內(nèi)皮細胞合成與分泌，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強、持續(xù)最久的縮血管物質(zhì)，是DN發(fā)病機制中最重要的因素。高血糖、高胰島素血癥(HI)、PKC、IR、缺氧、血液切應(yīng)力改變引起的腎小球高慮過以及一些細胞因子都是ET-1產(chǎn)生的強效刺激因子，其可通過系列復(fù)雜機制影響腎功能：誘導(dǎo)TGF-β產(chǎn)生，刺激AngII、ACE的產(chǎn)生，AngII可增加腎內(nèi)ET-1含量，增強內(nèi)皮轉(zhuǎn)換酶(ECE)的活性，協(xié)同引起血管收縮、系膜增生、細胞外基質(zhì)堆積及腎肥大^[14]；ET-1與許多生長因子如血小板衍生生長因子、堿性成纖維生長因子和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等對腎臟的損害有關(guān)；ET-1抑制腎臟水的重吸收，使腎小球濾過率下降、腎系膜增生與腎小球動脈硬化，而致腎衰竭。

2.2.3 NO與NO合酶(NOS) 正常水平NO具有^[15]：維持腎血流量而拮抗AngII作用，抗系膜細胞增殖、抑制TGF-β1的生成，降低內(nèi)皮細胞對蛋白的通透性，抑制血小板聚集及活性氧產(chǎn)生而降低內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性而降低中性粒細胞氧化應(yīng)激等機制。DN早期(I、II期)長期高血糖產(chǎn)生大量終末糖化產(chǎn)物(AGEs)使NO滅活增加，而且血管平滑肌對NO反應(yīng)減弱促使機體發(fā)揮代償機制合成大量NO；促使誘生型NOS(iNOS)表達而使巨噬細胞、腎小球系膜細胞等催化合成NO增加，過多的NO與超氧陰離子反應(yīng)形成毒性更強的羥自由基、脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致ETDF、微血管損傷，腎小球毛細血管微血栓形成及通透性升高。DN后期(III期以后)高血糖、IR、AGEs增多狀態(tài)及多元醇途徑下，內(nèi)皮功能降低，內(nèi)皮源性NO產(chǎn)生減少并使NO無法正常發(fā)揮作用而加劇腎小球系膜基質(zhì)增生、腎小球基底膜增厚與腎小球結(jié)構(gòu)功能改變。

2.2.4 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF是一種作用于血管內(nèi)皮細胞的絲裂原，可能通過改變內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能、增加腎小球毛細血管的通透性、促進細胞外基質(zhì)合成、腎小球基底膜增厚、球管纖維化及腎臟肥大等機理參與DN的進展^[16]。高血糖與PKC、AGEs、AngII、TGF-β1等均可上調(diào)VEGF。

2.2.5 胰島素與IR 血管內(nèi)皮對于調(diào)節(jié)胰島素敏感組織的血流及促進胰島素向間質(zhì)組織轉(zhuǎn)運具有重要作用。內(nèi)皮損傷時，胰島素經(jīng)內(nèi)皮轉(zhuǎn)運至靶組織延遲致胰島素外周作用降低繼發(fā)IR；IR狀態(tài)下胰島素信號傳遞通路受阻，內(nèi)皮細胞中磷脂酰肌醇-3激酶活性降低而致eNOS表達與活性降低，導(dǎo)致ETDF，ETDF與IR形成惡性循環(huán)、相互加重，而ETDF使是原因，可能是導(dǎo)致IR的核心機制。IR與ETDF使胰島β細胞的代償反應(yīng)致HI(可能包括胰島素原、胰島素代謝產(chǎn)物)，HI使內(nèi)皮細胞生長過于密集，激活凋亡基因，同時與高血糖協(xié)同促進內(nèi)皮細胞凋亡；刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生PAI-1，導(dǎo)致血液高凝同時抑制細胞外基質(zhì)降解，在DN發(fā)病中起重要作用^[17]。

2.2.6 血小板活化因子(PAF) 主要來源于血小板，腎小球內(nèi)皮細胞等細胞也可合成釋放，與其他炎性細胞、炎性因子或細胞因子導(dǎo)致腎小球毛細血管、腎小球基底膜通透性增加，以及系膜細胞持續(xù)增生和細胞外基質(zhì)過量積聚最終導(dǎo)致腎損傷、腎小球硬化^[18]。

2.2.7 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) MMPs由內(nèi)皮細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞等合成與分泌，MMPs是細胞外基質(zhì)的重要降解酶系，高血糖可通過介導(dǎo)細胞因子、免疫復(fù)合物及DAG-PKC途徑等降低MMPs活性，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)堆積，腎小球硬化^[19]。

2.3 氧化應(yīng)激與糖化

2.3.1 多元醇途徑、DAG-PKC通路與非酶促蛋白糖基化 對于微血管并發(fā)癥而言，高血糖是主要的初始啟動因素，由于胰島素缺乏以致細胞內(nèi)葡萄糖及其代謝產(chǎn)物持續(xù)升高，抑制內(nèi)皮細胞DNA合成，損傷內(nèi)皮細胞，并使其死亡加速。還可通過如下途徑對內(nèi)皮細胞的損害造成腎臟病變：①多元醇途徑氧化還原勢能失衡：高糖、AGEs激活內(nèi)皮細胞內(nèi)醛糖還原酶(AR)并使AR mRNA表達增高，使多元醇途徑活化亢進而增大氧化應(yīng)激、增強DAG-PKC通路與擴大內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致MVC^[20]；NADPH的消耗增加以及磷酸戊糖途徑通路障礙而導(dǎo)致NADPH缺乏，使還原型谷胱甘肽生成減少，抗氧化能力降低，自由基清除減少，引起內(nèi)皮細胞損傷；②DAG-PKC通路：高血糖致腎小球內(nèi)皮細胞與系膜細胞DAG增多，DAG是PKC的激活劑，改變內(nèi)皮細胞對白蛋白的通透性，促進系膜細胞內(nèi)基質(zhì)蛋白合成，從而改變腎小球的結(jié)構(gòu)與功能^[21]。PKC通過促進TGF-β₁、VEGF的表達與減少NO、PGI2而繼發(fā)一系列腎臟病理過程，PKG尚可與AngII相互作用，可導(dǎo)致腎小球的損傷；③非酶促蛋白糖基化長期高血糖促使體內(nèi)AGEs形成，內(nèi)皮細胞的膜蛋白糖化，從而使內(nèi)皮細胞更易受損，AGEs與內(nèi)皮細胞 AGEs受體(RAGE)結(jié)合后，使內(nèi)皮細胞功能發(fā)生改變而釋放細胞因子如TNF-α、TGF-β₁、白介素等而加劇一系列腎臟病理過程^[22]。

2.3.2 脂質(zhì)過氧化 各種血脂異常均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，包括高膽固醇血癥、脂蛋白的異常增高等，其中重要的是：①糖尿病時脂肪組織分解代謝亢進，F(xiàn)FA升高，F(xiàn)FA可以抑制eNOS活性，NO生成減少，引起內(nèi)皮細胞損傷；FFA轉(zhuǎn)化為酮體亦可造成內(nèi)皮損傷；②純化或結(jié)合在HDL顆粒的對氧磷脂酶-1均能夠在體外水解ox-LDL，抑制LDL的氧化，防止氧化產(chǎn)物在LDL顆粒上堆積。AGEs以及一些引起血管損害的因素均可使對氧磷脂酶-1的活性降低，使ox-LDL濃度升高，導(dǎo)致DN23；糖化的血管(微動脈)膠原在血管壁形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)捕獲LDL，使LDL易被氧化。高水平的ox-LDL具有細胞毒作用，誘發(fā)胞漿鈣離子濃度升高，引起內(nèi)皮細胞通透性增高；減少NO及PGI2的合成與分泌，促使表達ET、TXA2、及相關(guān)生物因子，使腎保護的血管舒張機制減弱；使腎小球基底膜過氧化通透性發(fā)生改變；損害腎小球小動脈血管內(nèi)皮細胞以及平滑肌導(dǎo)致蛋白尿；還可通過巨噬細胞的吞噬、激活PKC以及TGF-β1表達增加而破壞腎小球濾過膜的電荷屏障與分子屏障導(dǎo)致蛋白尿。

2.3.3 各種活性氧 糖尿病患者，葡萄糖、FFA的氧化過程中伴有大量氧自由基、活性氧產(chǎn)生，脫藕聯(lián)蛋白參與線粒體能量代謝過程，其中脫藕聯(lián)蛋白進入細胞內(nèi)使活性氧還原，當(dāng)脫藕聯(lián)蛋白2功能異?；虮磉_減少會致活性氧產(chǎn)生增加24，可致血管內(nèi)皮損傷。長期高血糖形成糖化血紅蛋白使紅細胞攜氧能力下降，造成組織缺氧，氧自由基、脂質(zhì)過氧化、過氧化氫、超氧離子、與鈣離子增多，硫化氫氧化與谷胱甘肽減少，致內(nèi)皮細胞DNA損傷與調(diào)節(jié)凋亡的基因表達。以上均導(dǎo)致微血管病變的產(chǎn)生。

4 結(jié)語

近年來，隨著世界各國社會經(jīng)濟的發(fā)展和居民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率逐年升高，已經(jīng)成為威脅人民健康的重大社會問題。據(jù)國際糖尿病研究所(IDI)2003年報告，全世界現(xiàn)有糖尿病約1.94億，到2025年將突破3.33億，我國約有4000多萬糖尿病患者，而糖尿病腎病也在不斷增加，糖尿病腎病是糖尿病的嚴重并發(fā)癥，其病理變化呈慢性進行性進展，最終導(dǎo)致終末期腎衰竭，是糖尿病患者主要的死亡原因。因此探討糖尿病腎病發(fā)病機制，為有效控制糖尿病腎病的發(fā)病及進展，無疑有著深遠而重大的意義。

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