1939年1月。奉中共中央和中原局的命令，肩負毛澤東的囑托，李先念率領(lǐng)一支由160余人組成的新四軍豫鄂獨立游擊大隊自河南確山竹溝鎮(zhèn)南下，向武漢外圍挺進。

中央軍委及毛澤東對李先念的南下非常關(guān)心。要求李先念及所率部隊應(yīng)由鐵路兩側(cè)到國民黨不去之區(qū)域發(fā)展。在發(fā)展中目標盡量縮小，并多組織過渡形式武裝，多求質(zhì)的鞏固。

2月12日，毛澤東電示：“我軍每到一處，均須發(fā)布告或宣言”，“廣泛宣傳，以打擊反共頑固派”，喚起民眾。一致抗日。

在黨中央和毛澤東的指示下，李先念在南下途中，一面?zhèn)鬟_貫徹黨的六屆六中全會精神，廣泛地播下抗日種子。一面將各地黨組織領(lǐng)導(dǎo)的分散的抗日游擊武裝穿珠成串。繼新四軍挺進團成立后，6月，李先念和陳少敏等在京山養(yǎng)馬畈主持了鄂中區(qū)黨委會議，統(tǒng)一了大家的思想，決定在鄂中打出新四軍的旗幟，并統(tǒng)一豫南和鄂中黨的武裝，建立新四軍豫鄂獨立游擊支隊，下轄5個團隊，使中原敵后產(chǎn)生了第一個游擊主力兵團。

新四軍豫鄂獨立游擊支隊一經(jīng)成立，在李先念的率領(lǐng)下，高舉新四軍的抗日旗幟，向鄂中、豫南、漢水和淮河兩岸的敵后挺進，機動靈活地打擊漢奸、偽軍和零星日軍，發(fā)展與鞏固自己的力量，逐步創(chuàng)建根據(jù)地?？墒?，國民黨頑固派在邊區(qū)制造了一次又一次反共磨擦，使新生的根據(jù)地和人民武裝面臨著嚴峻局勢。

9月17日，毛澤東來電指示：“……先念、竹溝各部，在國民黨武力進攻之下，必須有充分的戰(zhàn)斗準備，并須有堅持在原地活動一個必要時期之決心。在嚴格的自衛(wèi)立場上予進攻我之部隊以有力的還擊，以爭取我軍的成在?！?/p>

在黨中央和毛澤東的正確決策下，中原局作出了創(chuàng)立最堅強的抗日游擊隊伍，建立鄂東、豫南、鄂中抗日根據(jù)地。并使之逐漸連成一片的決定。11月中旬，李先念與朱理治、陳少敏、任質(zhì)斌等在四望山召開會議，決定撤銷鄂豫皖、豫鄂、鄂中3個區(qū)黨委。統(tǒng)一成立新的豫鄂邊區(qū)黨委，并將以上各地黨的武裝統(tǒng)一整編為新四軍豫鄂挺進縱隊。

1940年1月3日，新四軍豫鄂挺進縱隊在湖北京山八字門正式建軍，李先念任司令員。同日，毛澤東致電劉少奇，指示“李先念的任務(wù)是鞏固現(xiàn)地策應(yīng)我軍”。劉少奇根據(jù)黨中央及毛澤東的指示意圖，從蘇皖敵后給李先念發(fā)來指示：“所有在鄂中、鄂東活動、我黨所領(lǐng)導(dǎo)的部隊，統(tǒng)歸你們指揮節(jié)制，部隊番號改稱挺進游擊縱隊?！?/p>

新四軍豫鄂挺進縱隊建軍時，國民黨頑固派正發(fā)動第一次反共高潮。在中共中央和毛澤東的領(lǐng)導(dǎo)下，新四軍豫鄂挺進縱隊采取“有理、有利、有節(jié)”的方針，進行堅決自衛(wèi)。

2月10日，毛澤東電示李先念：“你們的宣傳對任何部隊都取爭取政策，不要傷其官長，對他們過去抗日成績應(yīng)加贊語?！薄澳銈儜?yīng)公開寫信給反共軍首長，如湯恩伯、李仙洲、李品仙等，爭取他們共同抗日，勸告他們停止反共?！弊裾彰珴蓶|的指示精神。李先念一方面就鄂東程汝懷部的進攻，對李宗仁提出強硬抗議。一方面率部東進，進行堅決自衛(wèi)戰(zhàn)爭。

3月5日，毛澤東再次電示：對國民黨的一切無理要求，我們“應(yīng)一概置之不理”。

4月5日，再次要求“李先念在平漢路西部隊中抽調(diào)3個團過路東”，“吸引桂軍不能東向攻擊四、五支隊，并打擊程汝懷，發(fā)展大別山”。

17日，李先念、任質(zhì)斌等率縱隊主力東進，對盤踞在大小悟山地區(qū)的程汝懷部展開攻擊，擊潰了頑軍，控制了大小悟山地區(qū)，并發(fā)展了抗日武裝，在邊區(qū)粉碎了第一次反共高潮。

對新四軍豫鄂挺進縱隊的建軍和反頑的自衛(wèi)戰(zhàn)爭，毛澤東給予了很高的評價。5月4日，他在為中共中央起草的給中共中央東南局，關(guān)于“放手發(fā)展抗日力量，抵抗反共頑固派的進攻”的指示電中，不僅充分肯定李先念對國民黨頑固派的反共政策提出強硬-的抗議，“就是好例”?！袄钕饶羁v隊反對頑固派對鄂中和鄂東進攻的自衛(wèi)戰(zhàn)爭，……是絕對必要和絕對正確的”。

5月5日，中共中央書記處在《對新四軍挺進縱隊的工作指示》中指出：“武漢附近新四軍挺進縱隊(有9個團)的創(chuàng)建是一個偉大的成績。這次經(jīng)驗證明了一切敵后地區(qū)，不論在華中或華南，我黨均可建立自己的武裝部隊，并且可以存在和發(fā)展。但其先決條件是地方黨應(yīng)有組織武裝的堅強決心與工作布置，有不怕與頑固派磨擦的勇氣與意志?！?/p>

黨中央和毛澤東的這些高度評價，對正在開展鄂豫邊區(qū)敵后抗日游擊戰(zhàn)爭的軍民是一個極大的鼓舞。同時，經(jīng)中央肯定和傳播的鄂豫邊區(qū)之新鮮經(jīng)驗，對發(fā)展華中各抗日根據(jù)地勢必產(chǎn)生深遠的影響。

鄂東反頑自衛(wèi)戰(zhàn)爭取得勝利以后，毛澤東繼續(xù)指揮著新四軍豫鄂挺進縱隊。5月11日，毛澤東致電劉少奇：“武漢敵人分三路向鄂豫進攻。已占確山、竹溝、泌陽。豫南宜發(fā)展，請令李先念路西部隊派部隊及干部向北發(fā)展?！?/p>

26日，又電告李先念：“日寇在信陽集中萬余北犯。湯恩伯倉促部署作戰(zhàn)。正向我先念部進攻之新二軍亦星夜北調(diào)?！?/p>

7月30日，當日軍大舉進攻襄東、襄西時，毛澤東來電：“可乘機整訓(xùn)部隊，以待將來發(fā)展?！?/p>

在國民黨頑固派醞釀發(fā)動第二次反共高潮時，毛澤東指示新四軍豫鄂挺進縱隊作兩手準備。12月1日，電示：“應(yīng)立即開始加緊軍事、政治各方面的準備，補充兵員，厲行整訓(xùn)，征集資財，加緊根據(jù)地的創(chuàng)造與鞏固，加強友軍中統(tǒng)戰(zhàn)工作，并預(yù)計如何打破蔣介石的這一嚴重進攻?！?/p>

正是在黨中央、毛澤東的正確領(lǐng)導(dǎo)和鼓舞下，鄂豫邊區(qū)廣大軍民緊緊抓住民族矛盾，為著最廣泛的人民群眾利益，高舉抗日大旗，英勇頑強地抗擊日本侵略者，堅持自衛(wèi)原則，堅決粉碎國民黨頑固派的進攻，不斷發(fā)展壯大自己的力量，積極地從戰(zhàn)略上支持與配合友軍與兄弟部隊對日作戰(zhàn)，取得了驕人的業(yè)績。截至1940年底，鄂豫邊區(qū)開辟了豫南、鄂中根據(jù)地和鄂東游擊區(qū)，部隊發(fā)展到1.5萬人，民兵達10萬人。從而牢固地奠定了中國共產(chǎn)黨在具有重要戰(zhàn)略意義的中原敵后抗戰(zhàn)中的領(lǐng)導(dǎo)地位。

1941年1月“皖南事變”發(fā)生，國民黨頑固派掀起了第二次反共高潮。新四軍豫鄂挺進縱隊在中共中央、毛澤東的領(lǐng)導(dǎo)下，進行了堅決的自衛(wèi)戰(zhàn)爭。6日，李先念、任質(zhì)斌報告部隊行動計劃。14日，毛澤東復(fù)電：“你們的布置是對的。你們所得的情報是確實的。王仲廉、陳大慶正向你們分路進攻，你們應(yīng)取靈活游擊戰(zhàn)，準備在長時間中粉碎反共軍進攻?！?8日，毛澤東命令：“在鄂東之浠水、黃梅一帶，在豫西現(xiàn)時敵人進攻地區(qū)，由先念負責(zé)布置?！薄跋饶钭⒁夂薄⒑幽细饔衍?，大大發(fā)展交朋友，共同打退日寇的進攻。良機難得，以德報怨?！?/p>

正是在毛澤東的親自指揮下，挺進縱隊和邊區(qū)黨委進行了軍民緊急大動員，成立了鄂東、豫南、天漢、襄西4個軍事指揮部，積極阻擊反共軍的進攻，東進鄂皖邊，創(chuàng)立大悟山指揮陣地，開辟鄂南抗日游擊戰(zhàn)爭新局面，并以德報怨，配合友軍在豫南的正面戰(zhàn)場作戰(zhàn)。

皖南事變后，新四軍豫鄂挺進縱隊整編為新四軍第五師，李先念任師長兼政治委員。自此，第五師暨鄂豫邊區(qū)的抗戰(zhàn)又步入了一個新的階段。

建立和不斷發(fā)展鞏固鄂豫邊區(qū)這個戰(zhàn)略基地。是黨中央和毛澤東的重大決策和鄂豫邊區(qū)黨委的長期任務(wù)。2月1日，中共中央書記處電南方局，指出：“李先念部有絕大戰(zhàn)略意義。辦事處、新華日報、重慶、桂林、貴陽各地一切應(yīng)撤散的黨與非黨干部，應(yīng)千方百計，盡其可能送至李先念那里去。”7日。毛澤東還指示李先念“應(yīng)即通知鄂西負責(zé)同志。立即進行接受重慶干部工作”。從此，南方局陸續(xù)給第五師輸送干部和大批革命知識青年，充實加強了第五師和邊區(qū)的干部隊伍，給第五師部隊建設(shè)和邊區(qū)根據(jù)地建設(shè)注入了新的活力。

新四軍第五師建軍后，在李先念等率領(lǐng)下，又以無比英勇的戰(zhàn)斗姿態(tài)，牢記黨中央、毛澤東布置的“迅速發(fā)展至4萬人槍”的奮斗目標，頑強地堅持了中原地區(qū)的抗日游擊戰(zhàn)爭，粉碎了日偽頻繁的“掃蕩”、“清鄉(xiāng)”和“蠶食”，度過了艱難歲月，開創(chuàng)了部隊、根據(jù)地齊發(fā)展的局面。

1942年5月，國民黨頑固派就先后以12個整師、4個保安團、11個游擊縱隊和5個獨立支隊共計10萬之眾，采用多路推進戰(zhàn)術(shù)，殺氣騰騰地向鄂豫邊區(qū)撲來。此時正是邊區(qū)經(jīng)歷了連續(xù)兩年旱災(zāi)，處于春荒嚴重、軍民交困的時刻。面臨此危難時刻，毛澤東指示李先念，無論面臨的困難有多大，有多殘酷，“最重要的就是五師及地方黨政領(lǐng)導(dǎo)同志中的團結(jié)一致，精神上的抵得住，鞏固部隊，鞏固與群眾的聯(lián)系”。根據(jù)中央和毛澤東的指示，邊區(qū)黨委作出了“咬緊牙關(guān)，熬過困難，沉著應(yīng)戰(zhàn)，堅決自衛(wèi)”的方針，同國民黨頑固派進行了艱苦奮戰(zhàn)。

7月，在新四軍第五師和鄂豫邊區(qū)處于極端困難的時刻，黨中央和華中局作出了重大決策：因第五師與新四軍軍部聯(lián)系困難，暫由中央軍委直接指揮。毛澤東同意華中局意見。此后，在中央軍委、毛澤東的直接指揮下連續(xù)作戰(zhàn)至12月，終于勝利地跨過了風(fēng)狂雨暴的8個月，打退頑固派以大兵力對邊區(qū)發(fā)動的嚴重圍攻。

正確對待國民黨軍隊，堅決執(zhí)行抗日民族統(tǒng)一戰(zhàn)線的方針政策，是毛澤東對新四軍第五師的一貫要求。1943年1月16日，他致電李先念，指出：“敵大別山發(fā)動‘掃蕩’是暫時的，現(xiàn)已向后撤退，我們不可乘機取利。應(yīng)協(xié)助友軍擊敵，以利兩黨談判。近日軍政部次長劉為章來電謂：我軍乘機攻擊大別山，有無其事?盼告?！?0日，李先念復(fù)電報告：“廣濟、黃梅兩地，在去年‘圍剿’前曾有我部活動。此次敵犯，友軍退去。我為配合作戰(zhàn)，故出動尾襲，我3日收復(fù)麻城，并在應(yīng)城傷敵百五十余人?！币允聦嶑g斥了國民黨頑固派的不實之言。

同年秋，國民黨頑固派又醞釀發(fā)動第三次反共高潮，毛澤東及時致電各中央局、中央分局并李先念等，指示：“我黨政策是盡一切方法避免和國民黨破裂，避免內(nèi)戰(zhàn)，同時揭露國民黨的抗戰(zhàn)不力與反共陰謀，對抗國民黨的反共言論，并準備自己實力?！痹谥醒胲娢兔珴蓶|的領(lǐng)導(dǎo)下，新四軍第五師和鄂豫邊區(qū)，一方面通電全國，呼吁團結(jié)，反對內(nèi)戰(zhàn)；一方面紛紛召開聲援大會，痛斥國民黨頑固派的陰謀。并表示堅決以實際行動配合全國斗爭，保衛(wèi)陜甘寧邊區(qū)。保衛(wèi)黨中央、保衛(wèi)毛澤東，誓將抗戰(zhàn)進行到底。9月，國民黨頑固派被迫停止第三次反共高潮，鄂豫邊區(qū)軍民用自己的英勇斗爭，為制止這次反共高潮作出了應(yīng)有的貢獻。

1944年，日軍在打通平漢線侵占河南大片國土后，又進犯湘桂和閩浙沿海地區(qū)。在此情況下，中共中央和毛澤東根據(jù)發(fā)展抗日游擊戰(zhàn)爭的需要，確定了鞏固和發(fā)展華北、華中、華東的同時，向南發(fā)展的戰(zhàn)略方針。11月10日，決定派八路軍三五九旅挺進湘粵，開辟以五嶺山脈為中心的華南抗日根據(jù)地，使其北與鄂豫邊區(qū)、南與華南東江抗日根據(jù)地連成一線。根據(jù)中共中央、毛澤東的決策，李先念具體布置了迎接第三五九旅南下支隊的各項工作，把協(xié)助第三五九旅南下發(fā)展華南抗日根據(jù)地，作為鄂豫邊區(qū)的重要任務(wù)之一。

1945年1月27日，王震、王首道率領(lǐng)的八路軍第三五九旅南下支隊勝利到達大悟山，與第五師部隊會師，帶來了黨中央和毛澤東的指示，確定第五師今后的工作方針以發(fā)展為主，著重發(fā)展鄂南?；謴?fù)與擴大鄂南抗日根據(jù)地，同時照顧原地區(qū)之鞏固工作。根據(jù)黨中央和毛澤東的指示精神。豫鄂邊區(qū)黨委統(tǒng)一了思想認識，確定了第五師和鄂豫邊區(qū)1945年的工作，以發(fā)展為主。并上報中央。2月11日，中央復(fù)電完全同意第五師的部署意見，這就為奪取抗戰(zhàn)的最后勝利準備了條件。

6月11日，中國共產(chǎn)黨第七次全國代表大會在延安閉幕。大會確立了毛澤東思想的領(lǐng)導(dǎo)地位。制定了“放手發(fā)動群眾，壯大人民力量，在我黨領(lǐng)導(dǎo)下，打敗日本侵略者。解放全國人民，建立一個民主主義的新中國”的黨的路線。在毛澤東思想的指導(dǎo)下，根據(jù)“七大”制定的黨的路線和形勢的發(fā)展，第五師和邊區(qū)黨委決定除以湘鄂贛為主要發(fā)展方向外。并在其他地區(qū)恢復(fù)與擴大抗日陣地，先后恢復(fù)了四望山根據(jù)地，擴大湘北、鄂西敵后抗日戰(zhàn)場，加強城市交通要道工作，大力進行兵工建設(shè)，為對日本法西斯展開戰(zhàn)略大反攻，積極進行準備工作。

在偉大的中國抗日民族解放戰(zhàn)爭中，李先念等新四軍第五師和鄂豫邊區(qū)，在中共中央、中央軍委的正確領(lǐng)導(dǎo)下，在毛澤東決策與指揮下，把黨中央的政治路線、軍事路線及一系列的方針、政策與武漢外圍抗戰(zhàn)的具體情況相結(jié)合，經(jīng)過艱苦奮戰(zhàn)。開辟了武漢外圍敵后戰(zhàn)場，創(chuàng)造了擁有9萬平方公里土地、1300萬人口的鄂豫邊區(qū)抗日民主根據(jù)地，和擁有5萬正規(guī)軍、30萬民兵自衛(wèi)隊的強大武裝，對全國抗戰(zhàn)作出了歷史性的貢獻。

王震說：“這一時期，先念同志已經(jīng)成為比較成熟的無產(chǎn)階級革命家、政治家、軍事家了?！?/p>