張　翔

人體在高原低氧環(huán)境下對不同程度的低氧有不同的適應方式，在低氧環(huán)境中通過多級水平對低氧作出相應的反應。在輕或中度低氧環(huán)境中，通過整體水平代償機制調節(jié)來適應低氧環(huán)境，如呼吸頻率加快?增加肺通氣?心肌代償性肥厚?心泵功能加強?肺泡——血液?血液——組織的氣體彌散加快，加強毛細血管的持久性擴張等。而在嚴重低氧環(huán)境中，僅通過整體代償適應遠不能滿足機體對能量的需求。近年的研究發(fā)現(xiàn)，高原世居動物對低氧適應并不太依賴于器官功能的變化，更重要的是通過對細胞代謝的調整和許多抗低氧因子誘導，從分子水平上來適應高原低氧環(huán)境。

l、 低氧誘導因子結構與作用

低氧誘導因子（HIF-1）是氧平衡調控相關的轉錄因子，是介導哺乳動物低氧反應的主要因子之一。HIF-1包括HIF-1α和HIF-Iβ兩個亞基，二者形成異二聚體后發(fā)揮作用。HIF-1β屬于構建型表達，對氧濃度不敏感，不受低氧誘導。而HIF-1α則對氧濃度敏感，是HIF-1的氧敏感成分，它是在研究缺氧誘導的促紅細胞生成素（EPO）基因表達時發(fā)現(xiàn)的。 HIF—1除誘導EPO基因的表達外，還參與誘導血管內皮細胞生長因子（VEGF）等基因的表達調控，在這些基因的啟動子、增強子或其他調控區(qū)含有HIF-1的特異結合位點。所以，HIF—1作為基因轉入的生理調節(jié)因子是人體對低氧適應的重要中介因子，是與紅細胞生成、肌紅蛋白增加、血管生長、血流供應、氧化和能量代謝相關基因轉錄和表達的一個重要調節(jié)因子。

2、 低氧信號的感受和傳遞

氧是機體及細胞進行有效能量代謝不可缺少的物質，低氧使機體一系列基因的表達發(fā)生變化，以適應低氧環(huán)境，但嚴重或持續(xù)時間太長的低氧可能使細胞、組織產(chǎn)生顯著的損害性變化，甚至因不能產(chǎn)生足以維持細胞基本活動所必須的ATP，而最終出現(xiàn)細胞、組織機能障礙或死亡。為適應低氧環(huán)境，生物經(jīng)長期進化，已形成一套完整的氧感受機制及在不同氧化環(huán)境下基因表達的調控機制，以適應低氧環(huán)境，達到生存的目的。生物體對外界環(huán)境刺激做出反應，普通的機制是通過配體--受體結合，引發(fā)細胞內一系列生化級聯(lián)反應，最后調控相關基因表達的升高或降低。機體和細胞對低氧信號的識別及對基因表達的調控也遵循這一機制。低氧引起了血紅蛋白基因的轉錄，其中HIF-1為催化劑。HIF-1是轉錄因子PAS家庭中一種基本的螺旋——環(huán)狀——螺旋結構，其激活形式是一種包括α和β兩個亞基的雜二聚體結構。在含氧量正常的情況下，兩個亞基的RNA都可以檢測到，然而α亞基被迅速的降解，所以在含氧量正常的情況下，RNA印記中檢測不到α亞基，而β亞基是存在的。在缺氧條件下，α亞基變得志穩(wěn)定，于是HIF-1二聚體形成，核易位，與DNA結合。由此可知，HIF家族參與了一系列細胞內的缺氧反應。然而，對于α亞基易位后為什么變得穩(wěn)定，其機制一直不清楚。長期以來的觀點認為，觸發(fā)在缺氧條件下的EPO轉錄反應的氧感受器應當是血紅蛋白。依照此理論，血紅蛋白的變構可以反映出體內缺氧的情況。堿性的異源二聚體轉錄調控因子HIF-1參與低氧調控性的基因轉錄調節(jié)，在低氧環(huán)境中，HIF-1激活EPO、VEGF以及糖酵解酶的轉錄，通過與氧反應基因的啟動子結合而發(fā)生作用。它可能是聯(lián)系低氧和低氧反應基因的重要物質基礎。

3、HIF-1誘導EPO和VEGE

EPO是一種調節(jié)紅細胞生成的激素，主要產(chǎn)生于胎兒肝臟細胞和成人腎臟間質細胞。低氧環(huán)境下由于HIF-1對EPO的誘導促使紅細胞增加使氧的運輸能力得到改善。目前研究發(fā)現(xiàn)，多種生長因子或細胞因子與血管形成相關，但其中VEGF以它較強的促血管形成作用而日益受到人們關注。該因子是1989年由Ferrara等在牛垂體星狀細胞體外培養(yǎng)分離出的一種糖蛋白，其在體內外均可特異性地促進血管內皮細胞生長并誘導血管形成，故稱為VEGF。VEGF作用于血管內皮細胞，改善微循環(huán)增加血管通透性，使人體對低氧的適應能力大大加強。通過HIF-1誘導EPO和VEGF，低氧訓練導致在人的肌肉組織中明顯的分子適應，在培養(yǎng)細胞實驗中低氧可以激活轉錄因子HIF-1結合的EPO基因增強子的轉錄活性。HIF-1的轉錄激活對于一些基因的誘導是必須的。HIF-1的激活引起低氧適應，降低長期低氧的負面影響。HIF—1在低氧環(huán)境時對于機體的調節(jié)作用在很多資料中都有報道，在人類的骨骼肌中，基因的表達依賴訓練強度、訓練量和訓練時氧的缺乏度。VogtA等人通過實驗證明在低氧環(huán)境下大強度訓練明顯導致VO2max，增加（8.3-13.1%，P<0.05）:整體線粒體的密度在低氧環(huán)境訓練以后顯著增加（55.2%，P<0.05）;而在常氧環(huán)境下高強度的訓練增加不顯著。毛細血管密度在低氧高強度的訓練后增加（18.7%，P<0.05）;還有實驗表明，低氧訓練可以促進VEGFmRNA的表達，從而促進血管增殖和血管生成，還可以增加血管通透性。在低氧狀態(tài)下，EPO的轉錄激活依賴HIF-1結合的EPO基因上的增強子。HIF-1的活性引起細胞對低氧的適應，與低氧狀態(tài)下的細胞減少的氧供給的作用相反。這包括血液中由于EPO的誘導紅細胞增加使氧的運輸能力的改善;VEGF表達的增強導致新血管生成;糖酵解酶的活性增強誘導的葡萄糖氧化增加使氧更有效的利用;可能也由于低氧的慢性暴露期間的負面效果使組織生長和身體重量的減少。從這些研究，可能推出HIF-1的活性可能導致低氧適應，改善氧傳輸和底物氧化能力，以及一些組織生長，從而影響人的運動能力。低氧訓練可提高運動員競技能力，其主要的生理效應是機體適應低氧環(huán)境，通過HIF-1的調控作用，有助于運動員心血管機能提高和血液中EPO增多，并促使肌紅蛋白（Mb）、血紅蛋白（Hb）等增加、肺通氣量增加、心臟功能提高、骨骼肌毛細血管數(shù)增多，從而增進有氧工作能力，提高機體糖酵解活性以使無氧工作能力得到提高，這對于提高運動員的成績和機體的適應能力，有著非常重要的作用。

總之，低氧引起了機體低氧反應基因的表達與調控的改變，許多基因參與內環(huán)境對低氧的感受與低氧信號的傳導。因此尋找和發(fā)現(xiàn)參與低氧習服或適應的基因及其產(chǎn)物，可能是今后研究的一個重要方向。

(山西省忻州師范學院科研基金資助項目20041001)