黃雙麗，秦蓮花，鐘潔平，張奕玲

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041)

目前許多研究發(fā)現(xiàn)血糖波動與進展性缺血性卒中關(guān)聯(lián)緊密，一方面，進展性缺血性卒中會引起應(yīng)激性高血糖，隨著卒中病情惡化加重，血糖波動趨于明顯；另一方面，高血糖及血糖波動越大，發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險也越大，對于進展性缺血性卒中患者而言，這很有可能加重腦損傷，引起更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，導(dǎo)致預(yù)后不良[1]。

1 血糖波動與進展性缺血性卒中的定義

進展性缺血性卒中是缺血性腦卒中主要類型之一，臨床上常稱為進展性卒中。缺血性腦卒中按起病形式和病程進展，可分為短暫性腦缺血發(fā)作、進展性卒中和完全性卒中[2]。不過目前學(xué)術(shù)界對進展性卒中尚無統(tǒng)一定義，通常認(rèn)為進展性卒中表現(xiàn)為發(fā)病初期神經(jīng)功能缺損癥狀較輕微，但6 h后病情逐漸惡化，呈進行性加重，逐漸出現(xiàn)更為嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，病情進展可持續(xù)6 h至數(shù)天。根據(jù)歐洲進展性卒中研究組的診斷指南，推薦采用斯堪的那維亞卒中評分(scandinavian stroke study，SSS)，若3 d內(nèi)進展的稱為早發(fā)性進展性卒中，3～7 d進展的稱為晚發(fā)性進展性卒中[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，進展性卒中約占所有卒中類型的30%，常在夜間起病，病情變化快，所表現(xiàn)出的早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)可導(dǎo)致患者近期和遠期預(yù)后不良[4]。因此，進展性卒中的致殘率和死亡率也遠高于完全性卒中。血糖波動是指血糖值在高峰(通常為餐后血糖最高值)與低谷(血糖最低值)之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，涵蓋短期、日間、長期多個時間段范圍內(nèi)的血糖波動，既可以指某日血糖最高至最低的變化，也可以指同一時間點在不同日期的血糖差異，更可以指長期(3個月以上)的糖化血紅蛋白值變化[5]。

2 血糖波動與進展性卒中疾病發(fā)展的關(guān)系

高血糖是腦卒中發(fā)病的獨立危險因素已得到證實[6]。有調(diào)查顯示，50%～80%的腦卒中患者合并糖耐量異常，其中既往糖尿病史的患者占35%以上，20%患者在卒中就診時新診斷出糖尿病[7]。Wang[8]研究發(fā)現(xiàn)，卒中合并高血糖患者神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)高于血糖正?；颊?，28 d病死率也高于血糖正?；颊?。高血糖對缺血性腦卒中溶栓治療有一定影響，Desilles等[9]研究表示，高血糖會增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)發(fā)生率，血糖值每升高1 mmol/L，HT發(fā)生風(fēng)險增加1.1倍。因此對于合并高血糖的卒中患者采取降糖治療應(yīng)當(dāng)合理，但臨床卻發(fā)現(xiàn)，降糖治療并未得到滿意的結(jié)果，甚至可能加重患者的腦損傷，這可能是患者血糖下降幅度過大，低血糖使大腦能量缺乏產(chǎn)生不可逆損害。上述提示，進展性卒中患者疾病進展和預(yù)后并不僅僅與高血糖相關(guān)，血糖異常波動才是關(guān)鍵點。

血糖波動研究最早開始于20世紀(jì)末，長時間的動態(tài)血糖監(jiān)測用來發(fā)現(xiàn)患者日內(nèi)高血糖以及隱匿性低血糖事件。血糖波動會加劇微血管、大血管的并發(fā)癥，而且血糖波動大的危害甚至比單純高血糖更為嚴(yán)重[10]，這已成為臨床共識。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動指標(biāo)對糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生率以及全因死亡率有較高的預(yù)測價值[11]。Lee等[12]研究表示卒中前血糖波動與卒中患者的早期神經(jīng)功能惡化和功能預(yù)后不良相關(guān)，其原因可能是：在相對穩(wěn)定的高血糖環(huán)境下，神經(jīng)細胞水腫加重，腦血流量減少，但神經(jīng)細胞仍有一定的適應(yīng)能力；但是當(dāng)血糖波動較大時，神經(jīng)細胞的適應(yīng)能力會更差，血管內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致大腦反復(fù)缺血-再灌注損傷，造成神經(jīng)系統(tǒng)更為嚴(yán)重的損害。

有研究發(fā)現(xiàn)[13]，進展性卒中患者存在明顯的血糖波動現(xiàn)象，隨訪發(fā)現(xiàn)血糖波動幅度大的進展性卒中患者影像學(xué)檢查的腦梗死病灶面積也均大于血糖波動幅度小的患者，并且心腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險也大大增加。血糖波動大的進展性卒中患者NIHSS評分高于血糖波動小的患者，血糖波動幅度與NIHSS評分的變化成正相關(guān)；餐后血糖波動幅度越大NIHSS評分越高，且隨著卒中進展時間延長，神經(jīng)功能缺損加重。Filipov等[14]研究卒中患者溶栓治療效果與血糖波動的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)血糖波動大會使卒中結(jié)局向惡化趨勢發(fā)展，高血糖、低血糖均會增加缺血-再灌注損傷，使得患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率增加，血腦屏障被破壞，加重了腦損傷。在非糖尿病的卒中患者中，卒中前并未有血糖異常，但卒中引起的應(yīng)激性高血糖加大了機體血糖波動，隨著卒中進展，血糖峰值-低谷波動過大加重腦梗死病灶的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致進展性卒中預(yù)后不良。

3 血糖波動對進展性卒中的機制

進展性卒中引起血糖波動的機制主要為：①卒中本身對機體是一種劇烈的應(yīng)激，使交感神經(jīng)興奮，刺激機體生成大量胰高血糖素，胰島素分泌減少，造成機體血糖升高。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，血糖反復(fù)波動容易引發(fā)低血糖，引起機體交感神經(jīng)興奮，此時胰島素分泌受到限制，胰島A細胞分泌胰高血糖素并促使肝臟糖原分解，來緩解低血糖。②腦缺血部位越靠近腦中線結(jié)構(gòu)，對下丘腦-垂體的刺激越大，下丘腦-垂體-腎上腺軸刺激交感神經(jīng)，分泌胰高血糖素，引起血糖升高。③既往糖尿病史的患者，機體對低血糖的負反饋能力下降，血糖波動大。④卒中患者靜脈輸注葡萄糖水造成的醫(yī)源性高血糖，以及過量實用降糖藥、胰島素導(dǎo)致的醫(yī)源性低血糖。

血糖波動加重進展性卒中預(yù)后不良結(jié)局的機制復(fù)雜多樣，主要包括以下幾個方面：①血糖波動增加機體氧化應(yīng)激：張名揚等[15]研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者的尿8-異前列腺素F2α排泄率與平均血糖波動幅度和餐后血糖曲線下面積呈正相關(guān)，提示血糖波動越大氧化應(yīng)激反應(yīng)越大。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，日間血糖波動>4 mmol/L與10～15 mmol/L的持續(xù)高血糖相比，血糖波動顯著增加硝基酪氨酸水平，提高了患者的氧化應(yīng)激水平。②血糖波動造成血管內(nèi)皮功能紊亂：有學(xué)說認(rèn)為與糖基化產(chǎn)物形成、多元醇通路、己糖胺通路等有關(guān)，通過代謝途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。一項體外試驗[17]采用20 mmol/L恒定高糖濃度培養(yǎng)內(nèi)皮細胞以及5 mmol/L和20 mmol/L交替的糖濃度培養(yǎng)內(nèi)皮細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動濃度培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞凋亡率明顯高于恒定高糖濃度培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞凋亡率。分析其機制，血糖波動濃度促使內(nèi)皮細胞分泌細胞間黏附分子-1，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達，內(nèi)皮舒張功能障礙，加速血管內(nèi)皮功能損傷，加劇大腦微血管病變。有動物試驗[18]構(gòu)建血糖波動大鼠模型，采用頸靜脈置管灌注葡萄糖水，比較20 mmol/L血糖濃度與5 mmol/L和20 mmol/L交替的血糖濃度，發(fā)現(xiàn)血糖波動組小鼠的主動脈血管內(nèi)皮細胞凋亡數(shù)高于恒定高血糖組，同時也發(fā)現(xiàn)血糖波動顯著增加硝基酪氨酸水平、降低過氧化物酶水平。③血糖波動加劇炎癥反應(yīng)：炎性細胞因子、趨化因子、炎癥介質(zhì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。一項回顧性研究[19]表示，炎性細胞因子如超敏C反應(yīng)蛋白的持續(xù)增長是進展性卒中發(fā)生的獨立預(yù)測因子。Prázny等[20]表示血糖波動與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)有關(guān)，是微血管病變的重要機制，微血管病變與血糖波動幅度呈正比。④血糖波動造成大腦能量代謝障礙：缺血性卒中造成神經(jīng)細胞缺血缺氧，葡萄糖無氧降解，細胞質(zhì)基質(zhì)產(chǎn)生大量乳酸，腦組織乳酸蓄積中毒，進一步抑制了線粒體能量轉(zhuǎn)化，腦缺血區(qū)尤其是半暗帶的血流量減少，神經(jīng)功能進行性損傷。上述可造成血糖波動的惡性循環(huán)，加重卒中進展。

4 進展性卒中的血糖管理

高血糖或低血糖是卒中預(yù)后不良結(jié)局的危險因素，不過進展性卒中患者卒中后出現(xiàn)的血糖升高是否需要采取降糖措施備受爭議。一項臨床試驗[21]表示，進展性卒中患者溶栓治療后胰島素強化治療積極控制血糖有利于降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，減輕缺血-再灌注損傷，改善神經(jīng)功能。大多數(shù)指南建議進展性卒中患者應(yīng)監(jiān)控血糖濃度，對于高血糖的卒中患者應(yīng)采取干預(yù)措施降低血糖水平，但血糖控制目標(biāo)尚未達成一致[22]。國內(nèi)指南推薦應(yīng)控制日內(nèi)最大血糖波動幅度<3.9 mmol/L，三餐平均血糖波動<2 mmol/L[23]。降糖干預(yù)應(yīng)盡量減少血糖波動，尤其是避免降糖過度造成的低血糖，一次嚴(yán)重的低血糖事件很可能引發(fā)心腦血管并發(fā)癥，加重卒中疾病進展，抵消長期維持正常范圍血糖所帶來的益處[24]。在經(jīng)濟允許的情況下，盡量應(yīng)用新型降糖藥物，既能有效降糖，又能減少低血糖不良反應(yīng)。對于既往無糖尿病史的卒中患者，及早檢查糖化血紅蛋白以及開展糖耐量試驗，準(zhǔn)確評估患者的血糖調(diào)節(jié)功能，早發(fā)現(xiàn)早采取適當(dāng)措施，在維持正常血糖范圍的情況下，使血糖波動盡可能小。早期積極的血糖管理或許有利于減少卒中惡化發(fā)展，可以作為進展性卒中的治療策略。

5 總結(jié)與展望

進展性卒中屬于難治性腦血管病，相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)血糖波動。血糖波動是導(dǎo)致患者卒中不良預(yù)后的重要原因之一，機制可能與氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能紊亂、炎癥反應(yīng)、大腦能量代謝障礙有關(guān)，從而加重腦缺血以及再灌注損傷，使得神經(jīng)功能進一步受損，導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。因此對于進展性卒中患者監(jiān)測血糖濃度、管理血糖、減少血糖波動臨床意義重大?，F(xiàn)有的臨床指南建議對進展性卒中進行血糖管理，但尚未明確干預(yù)的時機、適應(yīng)證、干預(yù)方式、控制目標(biāo)、維持時間等，這是今后需要解決的方向。