摘要：對運動神經(jīng)元病的流行病學(xué)和病因病機、臨床分型及表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療等方面的進展進行綜述。

關(guān)鍵詞：運動神經(jīng)元??；中西醫(yī)結(jié)合；綜述

中圖分類號：R744.8

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1007—2349(2007)05—0046—03

運動神經(jīng)元病(MND)是一組原因不明、選擇性損害脊髓前角和腦干運動神經(jīng)核，緩慢進展的神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病。近年來對本病的基礎(chǔ)理論研究及診治方面有一些進展，現(xiàn)將有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1、流行病學(xué)和病因病機

1.1 流行病學(xué)本病多發(fā)于老年前期和老年期，平均年齡約61歲，多為散發(fā)性，有5～10％的病例具有家族性，多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳的特點?；疾÷始s為2.0／10萬人口，男女比例約為1.98：1，死亡人數(shù)占成年人病死率1‰左右。

1.2 病因病機本病病因和發(fā)病機制不清楚，目前主要有以下幾種學(xué)說：

1.2.1興奮性氨基酸毒性作用：谷氨酸(GIu)和天門冬氨酸(Asp)是腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其代謝、轉(zhuǎn)運及貯存障礙都會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。本病部分患者的血清和腦脊液中GIu的濃度升高。

1.2.2基因突變部分家族性本病患者存在銅／鋅超氧化物歧化酸(SOD)基因的突變，致使SOD解毒活性喪失，不能有效清除氧自由基，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。用人的SOD，突發(fā)基因誘導(dǎo)產(chǎn)生的本病轉(zhuǎn)基因鼠可出現(xiàn)肌無力和運動神經(jīng)元變性。

1.2.3 自身免疫學(xué)說部分患者的血清和腦脊液中存在抗神經(jīng)節(jié)苷脂(GM₁)抗體和IgG免疫復(fù)合物增高現(xiàn)象。部分患者的大腦運動皮質(zhì)和脊髓灰質(zhì)上有免疫復(fù)合物沉積、激活的T淋巴細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞大量增生。免疫抑制劑治療對部分患者有效，也從另一個角度說明本病發(fā)生與自身免疫異常有關(guān)。

1.2.4神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，活性降低，或運動神經(jīng)元對神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏反應(yīng)，都可導(dǎo)致運動神經(jīng)元變性，進而發(fā)生MND。

1.2.5衰老學(xué)說衰老無疑也是MND的一個重要危險因素，本病多于中老年發(fā)病，隨著年齡增長，線粒體DNA發(fā)生缺失，點突變或氧化損傷，使線粒體功能進行性下降，從而導(dǎo)致運動神經(jīng)元變性死亡。

1.2.6病毒感染有學(xué)者提出脊髓灰質(zhì)炎或灰質(zhì)炎樣病毒的慢性感染可能導(dǎo)致MND。有報道部分MND患者曾患過急性脊髓灰質(zhì)炎，多年以后發(fā)生了MND。梅毒、HIV患者也可有類似MND的表現(xiàn)。國內(nèi)外曾有學(xué)者試圖尋找病原體，但是無論在腦脊液還是在中樞神經(jīng)組織中，都沒有分離出特異的病毒，利用患者的腦脊液接種也沒有制造出動物模型。

1.2.7金屬和微量元素一些患者體內(nèi)的鉛、汞、鋁以及硒、錳的含量都在正常值的上限，這些金屬離子可產(chǎn)生羥自由基，從而介導(dǎo)運動神經(jīng)元的氧化損傷。

國外調(diào)查發(fā)現(xiàn)該病有一定的地區(qū)密集性，在日本、關(guān)島、新幾內(nèi)亞及西太平洋地區(qū)發(fā)病率較高，推測可能與飲水和土壤中含鈣、鎂濃度低而鋁、錳、硅等元素含量高有關(guān)。2臨床分型及表現(xiàn)

本組疾病根據(jù)病變累及神經(jīng)的分布和部位分為以下4型：原發(fā)性側(cè)索硬化癥(PLS)：累及上運動神經(jīng)元。臨床呈現(xiàn)緩慢進展的肢體上運動神經(jīng)元癱瘓、肌無力、肌張力增高、痙攣性步態(tài)、腱反射亢進和病理反射陽性。一般少有肌萎縮，不影響感覺和植物神經(jīng)功能。若侵犯腦干的皮質(zhì)延髓束，表現(xiàn)為假性延髓麻痹：強哭強笑、吞咽困難、構(gòu)音障礙；進行性脊肌萎縮癥(PMA)：僅影響下運動神經(jīng)元，錐體束、感覺和括約肌功能正常，表現(xiàn)為進行性四肢肌無力，肌肉萎縮明顯，腱反射降低，部分病例可出現(xiàn)肌束顫動；進行性延髓麻痹(PBP)：病變累及腦干神經(jīng)運動核。特別是延髓運動核?；颊叱霈F(xiàn)言語構(gòu)音不清、講話帶鼻音、飲水嗆咳、吞咽困難、咀嚼及咳嗽無力等癥狀，舌肌萎縮，有纖顫，一般無肢體癥狀，進展迅速，預(yù)后較差，通常在癥狀出現(xiàn)后1～3年內(nèi)由于呼吸肌麻痹、肺部感染而死亡；肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)：上、下運動神經(jīng)元同時受累，感覺和括約肌功能正常。臨床表現(xiàn)為上、下肢肌無力、肌萎縮和肌束顫動，腱反射亢進，病理反射陽性。其中約40～60％的患者首先出現(xiàn)上肢無力，手部肌肉萎縮，呈“鷹爪手”；約20％的患者以下肢無力為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為行走困難，易跌倒；約20～25％的患者早期出現(xiàn)延髓麻痹癥狀。

以上4型中，ALS可作為最具代表性的一組疾病。

3、診斷及鑒別診斷

3.1診斷

3.1.1起病特點多發(fā)于老年前期和老年期，起病隱襲，進展緩慢。

3.1.2癥狀及體征進行性的肌無力、肌萎縮等上、下運動神經(jīng)元損害癥狀及體征。

3.1.3感覺系統(tǒng)正常。

3.1.4輔助檢查肌電圖(EMG)：常具有特征診斷價值。受累肌群收縮時運動單位明顯減少，出現(xiàn)廣泛的正尖波、纖顫波和巨大電位，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)可輕度減慢，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)一般正常。神經(jīng)影像學(xué)：MRI檢查尤為重要。41％～60％的肌萎縮側(cè)索硬化癥的患者在質(zhì)子密度加權(quán)像能見到皮質(zhì)脊髓束，其正確率為71％～79％，特異性幾乎可達(dá)100％；在T₂加權(quán)像的皮質(zhì)脊髓束信號強度明顯高于灰質(zhì)(常與腦脊液等信號)，同時還有皮質(zhì)脊髓束增大、邊界清晰，中央前回信號強度減低等異常改變。

其他：30％病人腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗GM，抗體陽性。

3.1.5排外其他因素引起的肌萎縮和無力。

3.2鑒別診斷

頸椎?。侯i椎間盤病變和椎管狹窄癥，常壓迫脊髓而出現(xiàn)類似MND的癥狀，但本病有頸部活動受限及不同程度的感覺障礙。頸椎X攝片、CT、MRI等檢查可排外。

脊髓空洞癥和延髓空洞癥：首發(fā)癥狀也是雙手小肌肉萎縮和肌肉顫動，也可發(fā)展為延髓麻痹，出現(xiàn)相應(yīng)癥狀、體征，但本病有節(jié)段性分離性感覺障礙，并可通過MRI檢查進一步確診。

重癥肌無力：屬神經(jīng)一肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。20～50歲患病最多，表現(xiàn)為受累肌肉極易疲勞、暫時癱瘓和肌無力，疲勞后加重。眼外肌受累為最常見首發(fā)癥狀，逐步累及其他部位。65％～85％患者血清中抗乙酰膽堿抗體陰性，四肢腱反射正常。藥物試驗：肌注新斯的明0.5～1mg，肌力可明顯進步。

4、西藥治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病尚無特效治療，不能阻止疾病的進展，目前正在使用和潛在治療藥物有：

4.1興奮性氨基酸拮抗劑

4.1.1力如太或稱利魯唑 是第一個獲FDA批準(zhǔn)能延長ALS患者生命的治療藥物。全球兩項大規(guī)模臨床研究證實力如太治療組ALS患者12個月和18個月的生存率顯著高于安慰劑組，但未能改善患者的運動功能。副作用主要是肝毒作用。用法：口服50mg，每日2次。

4.1.2加巴噴丁一項臨床研究中，經(jīng)ALS患者口服加巴噴丁800mg，每日3次，持續(xù)6個月，顯示患者生存期延長，肌力下降速度減慢。

4.1.3 拉莫三嗪 能抑制GIu和Asp的釋放，從小劑量25mg／d開始，逐步加量至100mg／d，大組臨床試驗表明可暫時改善癥狀，延緩疾病發(fā)展。

4.2 神經(jīng)營養(yǎng)因。能延長培養(yǎng)的運動神經(jīng)元的存活時間，減少細(xì)胞的程序性死亡，經(jīng)多次動物模型證實能延緩MND的進展。

4.2.1胰島素樣生長因子(IGF) 1996年在北美進行了重組人類IGF—I(rhIGF—1)治療ALS的臨床研究，給ALS患者皮下注射rhIGF—I每日0.05mg～0.1mg／kg，連續(xù)9個月，患者惡化程度顯著低于安慰劑組，呈現(xiàn)量效關(guān)系，且患者生活質(zhì)量降低速度也有所減慢。

4.2.2 睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF) 動物實驗證實能延緩病情進展，增加肌力，但體內(nèi)生物利用度低，半衰期短，國外有學(xué)者將人CNTF基因轉(zhuǎn)染到鼠腎細(xì)胞，經(jīng)微囊包裹后，再給ALS患者鞘內(nèi)注射，此后17周內(nèi)，患者腦脊液中一直有較高水平的CNTF表達(dá)。

4.2.3腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) 在一項臨床試驗中，給283位ALS患者皮下注射重組甲二磺酰人類BDNF每日10～300／μg，連續(xù)6個月，發(fā)現(xiàn)治療組患者肺功能及行走速度下降慢于安慰劑組，中等劑量組的療效優(yōu)于低劑量組和高劑量組。

4.2.4 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF) 能促進體內(nèi)外各發(fā)育階段運動神經(jīng)元的存活，目前正進行治療ALS的臨床試驗。

4.3 抗氧化劑大劑量的β－胡蘿卜素、維生素E等以及神經(jīng)細(xì)胞和肌肉營養(yǎng)劑如ATP、胞二磷膽堿、肌苷等，可能有一定的輔助作用。

4.4 免疫抑制劑環(huán)磷酰胺200mg靜滴，隔日或每周2次，總量3～4g為1療程，對部分患者有效。

4.5 骨髓干細(xì)胞移植龔氏、盧氏等在自體骨髓干細(xì)胞移植治療本病方面進行了一些探索，取得了較好的近期療效。

4.6 基因治療法國科學(xué)家利用基因技術(shù)，使患有該病的實驗鼠平均壽命提高50％，運動神經(jīng)元軸突喪失減少，運動功能改善。

4.7 一般治療 由于本病缺乏特效治療，一般對癥支持處理顯得尤為重要。要保證患者有足夠營養(yǎng)，有吞咽困難者，可考慮鼻飼飲食。加強護理，預(yù)防褥瘡及肺部感染。出現(xiàn)呼吸困難時，及時進行人工輔助呼吸，必要時施行氣管切開，以延長患者生命。

5、中醫(yī)辨證治療

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的病因和發(fā)病機制還不十分清楚，治療上缺乏特效藥物和方法，目前臨床上對本病多采用中西醫(yī)結(jié)合治療，即在西醫(yī)對癥支持處理的基礎(chǔ)上，加用中醫(yī)辨證治療，在改善癥狀及延緩病情進展方面取得較好的近期療效。

本病在中醫(yī)里屬“痿病”范疇，是因臟氣內(nèi)傷引起肢體失養(yǎng)、痿軟不能隨意任用的一種疾病，但部份臨床癥狀也可歸為“痙病”、“失語”等范疇。目前對本病主要按以下6種證型進行辨證治療：肺熱津傷：肢軟無力，肌肉萎縮，口干，皮膚干燥無澤，尿赤，舌紅苔黃，脈細(xì)數(shù)。治以清熱潤燥生津，方以清燥湯加減；濕熱浸淫：四肢痿軟，身體困重，胸脘痞悶，舌紅苔黃膩，脈細(xì)數(shù)而濡。治以清熱燥濕，通利筋脈，方以加味二妙散加減；肝腎陰虛：肢體麻木痿軟，腰酸，頭昏，舌紅少苔，脈細(xì)或細(xì)數(shù)。治以滋補肝腎，填精益髓，方以虎潛丸加減；脾胃氣虛：肢軟，納少便溏，氣短，腹脹，面色不華，舌淡胖苔薄，脈細(xì)。治以健脾益氣，方以參苓白術(shù)散加減；脾腎陽虛：畏寒肢冷，肌痿乏力，腹脹便溏，舌淡苔薄白，脈沉細(xì)。治以溫腎健脾，方以右歸丸加減；瘀阻脈絡(luò)：肢麻痿軟，青筋現(xiàn)露，或有疼痛，舌黯有瘀點，脈澀。治以益氣養(yǎng)營，活血化瘀，方以圣愈湯加減。

現(xiàn)代藥理研究證實，上述中藥可促進血液循環(huán)及新陳代謝，具有抗老化及抗自由基作用，因此有利于神經(jīng)組織的修復(fù)，減輕有害物質(zhì)對神經(jīng)元的損傷。

除以上主要圍繞肺、脾、肝、腎進行辨證論治外，另有學(xué)者著重強調(diào)了對本病的經(jīng)絡(luò)辨證治療。如吳氏、陳氏等強調(diào)從奇經(jīng)論治本病，認(rèn)為本病的發(fā)病機制主要是督脈虛損，奇陽虛乏，脊髓與腦皆失溫養(yǎng)而發(fā)為本病，在此基礎(chǔ)上，創(chuàng)立扶元起痿、養(yǎng)榮生肌的治療大法，研制出“肌萎靈膠囊及其系列制劑”，治療本病取得一定療效。而謝氏則強調(diào)絡(luò)病是本病纏綿難愈的主要機制，以絡(luò)脈阻滯為其特征，故治療時應(yīng)強調(diào)通絡(luò)化瘀。另有一些學(xué)者也對本病的中醫(yī)診療進行了積極探索，結(jié)合自己的診療經(jīng)驗，創(chuàng)立運用一些專方對本病進行治療，如劉氏的健脾補腎熄風(fēng)方，蘇氏的益氣強肌湯，霍氏益髓湯、藺氏的愈痿湯，陸氏的止痿湯，李氏的補肝強肌湯合用復(fù)肌寧片等，在改善癥狀、減輕患者痛苦及延緩病情進展方面。取得了一定的近期療效。

另外，針灸、穴位注射、推拿按摩及理療等，對改善癥狀、提高患者生活質(zhì)量有一定作用，但經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計的有關(guān)文獻(xiàn)報道還不太多見。

6、小結(jié)

總之，近年來在本病的中醫(yī)診治方面雖然有一些進展，但仍存在著樣本量小、中醫(yī)病名不統(tǒng)一、缺乏統(tǒng)一的診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)等不足，部份研究報告未能遵循隨機對照的原則，缺乏可比性。今后應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)原理，盡可能開展大樣本、多中心、隨機對照的研究，制定統(tǒng)一的診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，使中醫(yī)對本病的診療和科研更加規(guī)范和系統(tǒng)化。