摘 要：高溫環(huán)境下長時間暴露或長時間、大強度運動容易導(dǎo)致腦組織微觀結(jié)構(gòu)損傷、機體免疫機能下降。損傷機制與高溫、自由基、磷脂酶A2、氨基酸及NO代謝有關(guān)。高溫環(huán)境下腦損傷與機能免疫機能下降之間可能存在直接關(guān)系。

關(guān)鍵詞： 熱應(yīng)激；腦損傷；機體免疫

中圖分類號： G804.5 文章編號：1009-783X(2007)05-0061-03 文獻標識碼： A

Abstract：Long time exposure or long time exercise with large intensity in high temperature may lead the damage of the microstructure of the brain and the immunity fuction.The mechanism consists of the high temperature and the metabolism of free radical，PLA2，AA and NO.The inhibition of the immunity function may be directly related to the damage of the brain.

Key words：Heat press;the Damage of the Brain;Immunity System

腦是體溫調(diào)節(jié)的中樞，其對環(huán)境溫度及機體溫度變化非常敏感，高溫環(huán)境下長時間暴露或長時間、大強度運動容易導(dǎo)致腦組織微觀結(jié)構(gòu)損傷、機體免疫機能下降。本文在查閱國內(nèi)外研究資料的基礎(chǔ)上，對高溫環(huán)境下腦組織損傷、損傷機制及腦組織損傷與機體免疫之間的關(guān)系進行綜述如下。

1 腦的熱應(yīng)激生理

1.1 熱應(yīng)激對腦組織溫度、供血、供氧情況的影響

熱應(yīng)激是機體對熱環(huán)境(氣溫、氣濕及氣流的綜合)全身性的、綜合性的生理反應(yīng)。機體在熱環(huán)境中運動，對熱和運動都會產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，被稱為運動熱應(yīng)激。

顱腔的解剖特點是相對密閉，利于貯熱，不利于散熱。因此，顱內(nèi)溫度決定于腦循環(huán)血量和血流速度。運動熱應(yīng)激條件下，肌肉工作產(chǎn)生的熱通過腦循環(huán)引起腦溫的快速升高，升高速度和幅度比顱外器官(如中耳鼓室、鼓面、食道)更快更大^[1]。在供血方面，資料顯示^[2]，氣溫達到32℃時，心跳明顯加快，血液循環(huán)比平常增加5倍；氣溫達到35℃時，心臟收縮加劇，排血量比平常增加50%～70%。這無疑加重了心臟泵血的負擔，也使得心肌的耗氧量成倍數(shù)上升。為了將代謝熱由深部組織轉(zhuǎn)移到體表，皮下組織血流增加；在運動熱應(yīng)激下，皮膚和肌肉都有優(yōu)先占有血液的機制^[3]，所以肌肉與皮膚獲得充足血流量是以其他組織暫時減少血流量為代價的，因而高溫環(huán)境下運動容易導(dǎo)致腦組織供血不足。有資料顯示，耐力項目運動員在39.5℃環(huán)境中進行耐力性運動時腦血流供應(yīng)比20℃下相同強度運動時低18%^[4]。另外，高溫環(huán)境容易導(dǎo)致腦水腫，腦顱內(nèi)壓升高，腦灌注壓下降，從而使腦組織缺血^[3]；高溫還可致使腦微血管口徑及微血管密度明顯降低，這又使腦組織缺血進一步加重。

1.2 熱應(yīng)激對腦組織能量代謝的影響

華旭初^[2]等對兔熱暴露時腦能量代謝變化進行了研究，結(jié)果表明，當動物發(fā)生熱射病時，腦組織能量物質(zhì)嚴重不足，能量貯存重度匱乏。高溫環(huán)境下，機體能量消耗隨溫度升高而增加。Consolazio等測定了人體在22.1℃，29.4℃和39.8℃3種高溫環(huán)境下的能量消耗率，發(fā)現(xiàn)在29.4℃時能量消耗值開始增加，39.8℃時增加明顯^[5]。Hubbard^[6]認為高熱環(huán)境細胞膜與熱的血液、淋巴和細胞外液直接接觸，必須通過某種途徑發(fā)揮功能以平衡細胞外變化對細胞內(nèi)環(huán)境失調(diào)的影響，細胞外因素提高了細胞膜對鈉離子的通透性，刺激了鈉泵，額外的能量消耗加重了細胞負擔，加速了組織能量消耗。能量消耗增加、血液供應(yīng)不足，導(dǎo)致了腦組織能量物質(zhì)供應(yīng)不足。

除此之外，機體在運動熱應(yīng)激時，交感-腎上腺系統(tǒng)激活，甲狀腺素釋放增加。甲狀腺素可提高Ca²⁺-ATPase的活性，增加細胞的代謝率，線粒體膜上的Ca²⁺-ATPase可分解ATP產(chǎn)能，轉(zhuǎn)運Ca²⁺儲存于線粒體內(nèi)，所以線粒體內(nèi)Ca²⁺的濃度升高。同時，高溫環(huán)境下運動時，機體大量出汗，丟失水分及電解質(zhì)，致使血液濃縮，微循環(huán)障礙，進而導(dǎo)致腦細胞缺氧、酸中毒，此時H⁺釋放增加，H⁺，Ca²⁺競爭于同一結(jié)合位點，致使結(jié)合Ca²⁺釋放增多。生理情況下，線粒體Ca²⁺可激活氧化脫氫酶，從而提供呼吸鏈NADH，以生成更多的ATP，為腦細胞供能。但在線粒體Ca²⁺超載時，可造成氧化磷酸化受損，ATP形成障礙^[7]。多種因素共同作用，造成了運動熱應(yīng)激條件下腦組織能量匱乏。

2 腦損傷的形成機制

2.1 高溫對腦組織損傷的影響

血腦屏障內(nèi)皮細胞間緊密連接的完整是中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常進行各項活動的必要條件。運動熱應(yīng)激條件下，血腦屏障模型內(nèi)皮細胞緊密連接完整性明顯受到破壞。陳一招^[8]等通過對高溫條件下，體外血腦屏障模型的研究發(fā)現(xiàn)，42℃高溫作用2小時后，體外血腦屏障模型內(nèi)皮細胞緊密連接完整性明顯受到破壞，內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白及血腦屏障內(nèi)皮細胞的表達明顯降低。趙亞麗^[9]等通過研究也發(fā)現(xiàn)，41℃熱環(huán)境下大鼠暴露至死后，與對照組相比，腦組織出現(xiàn)明顯的水腫。余俐^[10]等對高溫高濕環(huán)境下熱暴露至死后的犬腦組織進行觀察，發(fā)現(xiàn)熱暴露組犬腦組織細胞結(jié)構(gòu)疏松、神經(jīng)元明顯減少，伴有腦組織內(nèi)斑片狀出血。高溫環(huán)境下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織結(jié)構(gòu)受到破壞，可能是由高熱對神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞及內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生的原發(fā)性熱損傷直接造成的。

2.2 自由基、磷脂酶A₂、氨基酸代謝對高溫環(huán)境下腦組織損傷的影響

運動熱應(yīng)激可促進皮質(zhì)醇與兒茶酚胺的釋放，并可誘導(dǎo)O^-₂與OH^-等自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致細胞膜內(nèi)脂質(zhì)過氧化物（LPO）的生成，LPO又可氧化細胞膜中的不飽和脂肪酸，破壞細胞膜的完整性，導(dǎo)致細胞膜的嚴重損傷^[11]。

隨著運動時間的延長，腦細胞缺血、缺氧及酸中毒進一步加重，此時H⁺-Ca²⁺交換增加，致使胞漿內(nèi)Ca²⁺濃度升高，但由于ATP減少，Ca²⁺泵失活，線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留Ca²⁺的作用降低，最后導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca²⁺超載^[12]。細胞內(nèi)Ca²⁺超載可激活磷脂酶A₂，磷脂酶A₂(PLA₂)是膜磷脂(MPL)重要的水解酶之一，它活性的增強將使膜磷脂降解增強。膜磷脂降解，游離脂肪酸特別是花生四烯酸增多，花生四烯酸進一步代謝為前列腺素、血栓烷、白三烯，并有氧自由基形成，啟動膜脂質(zhì)過氧化，氧自由基不僅導(dǎo)致神經(jīng)元的非特異性損傷，還促進興奮性氨基酸如谷氨酸釋放，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性作用^[13]。研究表明，熱應(yīng)激時肝、肺組織MPL在PLA2的作用下，可以生成大量的花生四烯酸(AA)，對肝、肺可以產(chǎn)生損害作用，熱應(yīng)激時丘腦、紋狀體PLA2活性的改變引起代謝異常，也可能產(chǎn)生類似的作用^[9]。李權(quán)超^[14]等的研究結(jié)果也表明，隨著溫度升高時間的延長，機體超氧化物歧化酶（SOD）活性呈降低趨勢，丙二醛（MDA）含量呈升高趨勢；脂質(zhì)過氧化反應(yīng)在不同組織和紅細胞中均可發(fā)現(xiàn)；當動物脫離應(yīng)激環(huán)境后，SOD活性和MDA含量可逐漸得到恢復(fù)。

另一方面，隨著高溫對血腦屏障緊密連接等結(jié)構(gòu)的破壞，可以導(dǎo)致腦內(nèi)水平衡的紊亂及血漿中高于腦間質(zhì)濃度50～100倍的谷氨酸等興奮性氨基酸大量內(nèi)流，進而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生水腫等多種繼發(fā)性的損傷^[10]。

2.3 NO代謝對高溫環(huán)境下腦組織結(jié)構(gòu)的影響

缺氧缺血可造成不同程度神經(jīng)系統(tǒng)損害。研究顯示:當腦血流灌注量降低至正常的50%～55%時，即可引起神經(jīng)元興奮性降低、離子通道功能障礙、細胞膜通透性增高及細胞死亡，而這些改變的輕重與腦組織結(jié)構(gòu)及其血運供應(yīng)相關(guān)^[15]。

NO是內(nèi)皮細胞衍生的重要舒張血管物質(zhì)，是一種血管擴張劑。適量表達時，NO能抑制血小板和白細胞聚集和粘附，維持血流通暢，改善缺血組織微循環(huán)。高溫下適量的NO還可以誘導(dǎo)血紅素氧化酶-1、環(huán)氧酶-2 、HSP等保護性蛋白的基因表達，從而減輕細胞損傷^[16]。而NO過量表達時，NO與O₂結(jié)合產(chǎn)生硝基過氧化物、OH·、NO₂自由基，促進ADP核糖化，與Fe-S蛋白酶類結(jié)合均可引起強大神經(jīng)毒性，加之高溫環(huán)境下機體處于低血容量狀態(tài)因而容易使機體迅速發(fā)生循環(huán)衰竭^[17]。研究表明，在應(yīng)激和一些疾病條件下，NO的合成明顯升高^[18]。王影^[17]等研究證實，應(yīng)激前給予復(fù)合營養(yǎng)素干預(yù)可以降低濕熱創(chuàng)傷大鼠血漿NO濃度從而對機體有一定的保護作用。也從側(cè)面證實了NO對高溫環(huán)境下腦損傷起到了一定的促進作用。

3 熱應(yīng)激與機體免疫

3.1 高溫環(huán)境對機體免疫機能的影響

研究資料表明：一定范圍內(nèi)的溫度升高(41℃～42℃)對T細胞介導(dǎo)的細胞免疫和B細胞介導(dǎo)的體液免疫有著普遍增強的影響。T細胞各亞群對溫度變化的反應(yīng)不盡一致：溫度的上升使輔助性T淋巴細胞(Thelper cell，TH cell)的產(chǎn)生大大增加并促進其功能活化，這種TH細胞的反應(yīng)對其它許多免疫反應(yīng)有明顯的促進作用，而溫度的變化對抑制性T細胞(T suppressor cell，Ts cell)的免疫抑制功能和T細胞抑制因子(TSF)的功效基本沒有影響^[19]。對于效應(yīng)T細胞(細胞毒性T淋巴細胞，cytotoxic lymphocyte，CTL)學者們^[20]認為：其增殖和細胞毒活性在40℃以下是隨著溫度升高而逐漸增強的，在42℃時明顯下降。

溫度升高對NK細胞功能有明顯的抑制作用^[21]。徐荷^[22]等研究結(jié)果顯示，熱應(yīng)激5分鐘時，NK活性有所升高，之后下降，直至60分鐘已降低至一個很低的水平。推測5分鐘時的升高，是機體對外界刺激的一種非特異性的、代償性的應(yīng)答，而隨著特異性免疫反應(yīng)的加強，NK細胞功能似乎不再需要，對NK活性的廣泛抑制可能有助于阻止那些不利于特異性免疫反應(yīng)的病理改變。此外，持續(xù)高熱還可能對NK細胞本身造成損傷而抑制其活性。

紅細胞免疫功能在機體受到熱應(yīng)激時，有一過性的增強，這可視為機體對局溫應(yīng)激反應(yīng)的一種代償現(xiàn)象，對于維持機體正常免疫狀態(tài)、及時清除體內(nèi)的可溶性兔疫復(fù)合物是有好處的。但隨之紅細胞免疫功能下降，推測與機體應(yīng)激時，內(nèi)啡肽上升過高對紅細胞免疫粘附功能的抑制作用有關(guān)^[23]。

對于高溫環(huán)境下免疫機能改變的原因，資料表明^[24]，植物神經(jīng)系統(tǒng)參與免疫功能的調(diào)節(jié)，交感神經(jīng)系統(tǒng)可能通過釋放NE抑制免疫功能，副交感神經(jīng)則有加強作用。熱應(yīng)激后機體免疫機能下降，可能是由于高溫環(huán)境興奮了機體交感神經(jīng)系統(tǒng)所致^[25]。另外，高溫環(huán)境下內(nèi)分泌代謝紊亂、內(nèi)環(huán)境改變也是引發(fā)免疫機能下降的重要因素之一。

3.2 高溫環(huán)境下機體免疫機能改變與腦損傷的關(guān)系

20世紀70年代末期Basedowsky提出了神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)(neuroendocrine-immune modulation，NIM)網(wǎng)絡(luò)學說，證明在神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫之間存在著一個由多種遞質(zhì)、激素和免疫活性物質(zhì)構(gòu)成的完整調(diào)節(jié)環(huán)路，三者相互影響共同維持機體內(nèi)環(huán)境的恒定^[26]。

下丘腦是機體應(yīng)激反應(yīng)的重要整合調(diào)節(jié)中樞。國內(nèi)外學者對腦外傷后機體免疫機能變化進行了大量研究。很多研究描述腦損傷者的免疫狀態(tài)，認為腦損傷后早期淋巴細胞循環(huán)減少，T細胞數(shù)量降低，同時T細胞的活性降低和增殖功能受到損害^[27]。孫志揚等認為下丘腦損傷影響神經(jīng)內(nèi)分泌功能和免疫調(diào)控，重型傷后紅細胞免疫功能受到抑制，推測可能與下丘腦損傷有重要關(guān)系^[28]。

國內(nèi)外關(guān)于高溫環(huán)境下腦損傷與機體免疫之間關(guān)系的報道尚不多見，急性重型腦損傷所致的各種免疫異常取決于腦損傷的部位、嚴重程度和范圍^[27]，高溫環(huán)境下腦損傷是微觀結(jié)構(gòu)上的，其與機體免疫機能改變可能存在直接關(guān)系。

4 結(jié)語

顱腔相對密閉，利于貯熱不利于散熱的解剖特點使機體在高溫環(huán)境下長時間暴露或進行長時間、大強度運動時腦溫迅速升高，并在自由基、氨基酸、NO等相互作用下造成腦組織微觀結(jié)構(gòu)損傷。一定范圍內(nèi)升高溫度，機體免疫能力有所提高，可能是機體對局溫應(yīng)激反應(yīng)的一種代償現(xiàn)象，體溫超過42℃時，免疫機能下降，可能與高溫環(huán)境下內(nèi)分泌代謝紊亂、內(nèi)環(huán)境改變及造成的，腦組織損傷與機體免疫之間可能存在著直接關(guān)系，此有待于進一步的研究證實。

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