Research advances in immunotherapy for prostate cancer

NIU Yuanjie，YU Jianpeng，WANG Keruo （Department of Urology，The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin ）

ABSTRACT：Immunotherapy has demonstrated significant eficacyin hematologic malignancies andcertain solid tumors，but its efficacy forprostatecancerremains suboptimal.This is largelydue to theimmunosuppresive tumor microenvironment， which involves factors such as tumor heterogeneitya paucityof infiltrating lymphocytes，and the absenceof inflammatory features.Therefore，developing novelimmunotherapeutic targetsandcombining multipleimmunotherapymodalies toactivate the host immune system andreverse the immunosuppesive tumor microenvironmentare crucialforimproving immunotherapy for prostatecancer.This reviewsystematicallysummarizes thecurrentresearchonprostatecancer immunotherapycoverig the chalenges andadvancesof prostatecancervaccines，theapplicationof immunecheckpointinhibitors，targeted therapeutic strategies involvingchimericantigenreceptorTcels，bispecificantibodies，andemerging strategiesinprostatecancer immunotherapy.Furthermore，the review discuses thefuture directions for the development of prostate cancer immunotherapy.

KEY WORDS： prostate cancer; immunotherapy；cancer vaccine;immune checkpoint inhibitor

中圖分類號：R737.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2025.08.001

前列腺癌在美國男性惡性腫瘤中發(fā)病率居首位，死亡率居第2位。2024年美國前列腺癌新增病例預(yù)計達(dá)到299010例，占男性所有新發(fā)癌癥病例的29%^[1] 。我國前列腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，這與人口老齡化及篩查技術(shù)的不斷進(jìn)步等因素密切相關(guān)[2]。盡管前列腺癌根治性切除術(shù)、雄激素剝奪療法（androgendeprivationtherapy，ADT）、放療、化療等已成為前列腺癌的常規(guī)治療手段，但上述方法對于轉(zhuǎn)移性和晚期前列腺癌的療效依然有限。前列腺癌免疫療法的開發(fā)以及與傳統(tǒng)療法的綜合應(yīng)用，有望通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)彌補(bǔ)傳統(tǒng)療法的不足，為晚期前列腺癌患者提供新的治療選擇和希望。

免疫療法可通過激活機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，靶向原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶，從而有效識別并殺傷癌細(xì)胞，已成為癌癥治療領(lǐng)域的前沿策略。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpoint inhibitor，ICI）和嵌合抗原受體 T細(xì)胞療法（chimericantigenreceptor T-celltherapy，CAR-T）等多種免疫療法已獲批用于臨床，并在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、肺癌及血液系統(tǒng)惡性腫瘤等多種癌癥的治療中取得了突破性進(jìn)展[3]。

相比之下，前列腺癌患者從免疫治療中獲益有限，目前認(rèn)為主要原因是前列腺癌是一種免疫“冷\"腫瘤，具有低腫瘤突變負(fù)荷和抗原表達(dá)、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境以及多種免疫逃逸機(jī)制[4]。盡管前列腺癌表達(dá)多種腫瘤相關(guān)抗原，如前列腺特異性膜抗原（prostate-specificmembraneantigen，PSMA）、前列腺干細(xì)胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）、前列腺酸性磷酸酶（prostate acid phosphatase，PAP）、前列腺六次跨膜上皮抗原1（six-transmembraneepithelialantigenofprostate1，STEAPl）等，其突變率僅為 0.9%^[5] 。前列腺癌的DNA損傷修復(fù)機(jī)制、抗原肽-主要組織相容性復(fù)合物（peptide-majorhistocompatibilitycomplex，pMHC）呈遞抗原受限機(jī)制以及ADT誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而不釋放免疫原性蛋白等因素，進(jìn)一步降低了新抗原的表達(dá)豐度，使免疫系統(tǒng)難以有效識別腫瘤細(xì)胞[6]。此外，前列腺癌的腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞），通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子 β （transforming growth factor-beta，TGF- ?β ）、白介素-10（interleukin-l0，IL-10）和活性氧等抑制性分子，或直接與其他免疫細(xì)胞相互作用，抑制效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤功能，協(xié)同增強(qiáng)腫瘤的免疫逃逸能力[7]

盡管如此，研究發(fā)現(xiàn)免疫療法在前列腺癌治療中具有以下優(yōu)勢：首先，前列腺癌細(xì)胞表面表達(dá)多種腫瘤相關(guān)抗原，可作為特異性抗原靶點(diǎn)被宿主免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而實(shí)現(xiàn)高度靶向治療，且毒副作用較小[8]。其次，前列腺癌作為一種“惰性”腫瘤，其相對緩慢的生長特性為免疫系統(tǒng)提供了充足的反應(yīng)時間，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答效果[9]。此外，免疫療法可基于患者特定的分子特征制定個性化精準(zhǔn)治療方案，在提高療效的同時減少副作用[10-11]。2010 年，Sipuleucel-T成為首款獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastaticcastration-resistantprostate cancer，mCRPC）的疫苗[11]。此后，多種前列腺癌免疫療法陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括前列腺癌疫苗、ICI、CAR-T及雙特異性抗體（bispecificantibodies，BsAbs）療法等。本文重點(diǎn)探討上述免疫療法的最新研究進(jìn)展及其在臨床應(yīng)用中的潛力，分析每種療法面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)，并展望前列腺癌免疫治療的未來發(fā)展方向。

1前列腺癌疫苗的挑戰(zhàn)與進(jìn)展

前列腺癌疫苗主要分為抗原非特異性疫苗和抗原特異性疫苗?？乖禺愋砸呙绨ǖ鞍滓呙?、多肽疫苗、樹突細(xì)胞（dendriticcell，DC）疫苗、病毒載體疫苗以及核酸疫苗（如 DNA 疫苗和 mRNA疫苗）等[12]。抗腫瘤疫苗的作用機(jī)制是利用腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，激活機(jī)體對特定抗原靶點(diǎn)的免疫反應(yīng)，最終依靠細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞識別并消滅腫瘤細(xì)胞[13]。本文重點(diǎn)闡述DC疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗當(dāng)前的研究進(jìn)展，并介紹本團(tuán)隊目前在前列腺癌疫苗研究方面的相關(guān)工作。

1.1DC疫苗DC作為適應(yīng)性免疫應(yīng)答的“哨兵”，其可通過精妙的抗原遞呈機(jī)制引發(fā)強(qiáng)大且特異性的免疫應(yīng)答。通過將抗原肽呈遞于MHC」類分子上，DC能夠有效激活 CD8⁺T 細(xì)胞，在抗腫瘤免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用[14］。Sipuleucel-T的獲批是抗腫瘤疫苗臨床應(yīng)用的里程碑。其機(jī)制是通過采集患者的外周血單個核細(xì)胞（peripheralblood mononuclearcell，PBMC）與PA2024（由前列腺酸性磷酸酶和粒細(xì)胞-集落刺激因子形成的融合蛋白）共同孵育，激活抗原遞呈細(xì)胞，再將活化后的PBMC回輸患者體內(nèi)，通過抗原遞呈誘導(dǎo)T細(xì)胞激活，從而識別并清除表達(dá)PAP的腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)Sipuleucel-T能將mCRPC患者中位總生存期（overallsurvival，OS）延長4.1個月，并將死亡風(fēng)險降低 22.5% ，但對無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）未顯示顯著改善[11］。Sipuleucel-T通過激活患者PBMC中的多種抗原呈遞細(xì)胞群，募集并活化T淋巴細(xì)胞浸潤前列腺癌組織，將抗炎性腫瘤微環(huán)境逆轉(zhuǎn)為促炎性狀態(tài)?；赟ipuleucel-T的成功應(yīng)用，其與前列腺癌其他治療藥物（包括ADT療法、放療、ICI等）的聯(lián)合應(yīng)用也被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)所評估[12.15-16]。在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步探索了新型DC疫苗的研發(fā)，包括自體DC疫苗（DCVAC/PCa）和自體雜交瘤疫苗（aHyC）等，其中自體DC疫苗（DCVAC/PCa）由離體培養(yǎng)的自體DC、poly（I：C）和滅活的前列腺癌細(xì)胞系Lncap組成。有報道顯示自體DC疫苗（DCVAC/PCa）無論單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合多西他賽化療治療mCRPC，均展現(xiàn)出強(qiáng)大的誘導(dǎo)免疫應(yīng)答能力和良好的安全性，但未能顯著改善患者OS和 PFS[17]。自體雜交瘤疫苗（aHyC）是一種新型前列腺癌免疫治療策略，其通過將患者腫瘤細(xì)胞與DC融合，形成了能夠表達(dá)腫瘤抗原的雜交瘤細(xì)胞，這種雜交瘤細(xì)胞既保留了腫瘤細(xì)胞的抗原表達(dá)特性，又具有DC的強(qiáng)大抗原遞呈能力，從而有效激活患者免疫系統(tǒng)，為個性化免疫治療提供了新的可能[18]。

1.2多肽疫苗前列腺癌多肽疫苗的設(shè)計通?；谇傲邢倌[瘤相關(guān)抗原或腫瘤特異性抗原。多肽疫苗能夠靶向過表達(dá)這些抗原的前列腺癌細(xì)胞，并有效激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)T細(xì)胞識別并攻擊腫瘤細(xì)胞[19]]早期的多肽疫苗中多肽通常由 8～12 個氨基酸組成，由于半衰期短、免疫原性弱等限制，其臨床應(yīng)用效果有限。相比之下，長肽疫苗通常包含 25～35 個氨基酸，覆蓋多個抗原表位，能夠同時激活 CD4⁺ 和 CD8⁺ T細(xì)胞，從而降低腫瘤免疫逃逸風(fēng)險并提高疫苗的安全性[20]。多肽疫苗通常與免疫佐劑聯(lián)合使用，尤其是Toll樣受體（toll-likereceptor，TLR）配體。TLR激動劑不僅能增強(qiáng)抗原遞呈能力，還能激活先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而顯著提升多肽疫苗的效力。目前已有研究報道多種針對前列腺腫瘤相關(guān)抗原的MHCI類限制性表位，包括PSMA、PSCA、STEAP1和PAP等[21-24]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展和新抗原篩查技術(shù)的進(jìn)步，個性化多肽疫苗取得了顯著突破，并有多個項(xiàng)目進(jìn)入臨床評估階段。SASADA等[25]開發(fā)了一種個性化多肽疫苗，用于治療mCRPC患者，該團(tuán)隊確定了14種前列腺腫瘤相關(guān)抗原肽，并根據(jù)患者在接種疫苗前對不同多肽的預(yù)先免疫反應(yīng)進(jìn)行篩選。在臨床試驗(yàn)中，該個性化多肽疫苗展現(xiàn)出良好的安全性，但未能顯著改善患者的 OS^[25-26] 。未來，多肽疫苗的研發(fā)將更注重以下幾個方面：個性化新抗原的篩選與精準(zhǔn)治療、優(yōu)化抗原肽與MHC或TCR的親和力以及與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用。這些策略有望進(jìn)一步提升多肽疫苗的臨床療效和應(yīng)用前景。

1.3核酸疫苗核酸疫苗通過質(zhì)粒DNA或mRNA編碼靶抗原并轉(zhuǎn)染至體內(nèi)細(xì)胞中，使細(xì)胞以mRNA為模板合成免疫原性蛋白或多肽，從而激發(fā)有效的抗腫瘤免疫活性[2]。這種機(jī)制模仿了病毒載體疫苗，但不表達(dá)外源性病毒基因，避免了外源性病毒遺傳物質(zhì)整合的風(fēng)險。與DNA疫苗相比，mRNA疫苗只需進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)即可進(jìn)行翻譯，無需通過核膜即可在轉(zhuǎn)染細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，具有更高的效率和安全性。pTVG-HP是一種編碼人PAP的DNA疫苗，臨床研究顯示，其能夠顯著延長非轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（hormone sensitive prostate cancer，HSPC）患者的PFS，表現(xiàn)出良好的免疫活性和安全性[28]。此外，pTVG-HP與Pembrolizumab或與Sipuleucel-T聯(lián)合應(yīng)用，在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證了其抗腫瘤活性，并延長了mCRPC患者的疾病進(jìn)展時間[29-30]。針對PSMA抗體和雄激素受體配體結(jié)構(gòu)域的DNA疫苗也在臨床前和臨床研究中被評估，其可延緩疾病進(jìn)展時間，具備進(jìn)一步研發(fā)潛力[31]。CV9103是一種編碼前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）、PSMA、PSCA和STEAP14種前列腺腫瘤相關(guān)抗原的自佐劑mRNA疫苗。通過多抗原的設(shè)計，CV9103降低了腫瘤免疫逃逸的風(fēng)險，并且不受人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的 限 制[32]。KUBLER等[32]開展的Ⅱa期臨床試驗(yàn)顯示， 患者接受CV9103治療后中位OS為31.4個月，疫苗具有良好的安全性和免疫原性。在此基礎(chǔ)上CV9104新增編碼PAP和MUC1，但在針對mCRPC患者的 I/Ib 期臨床試驗(yàn)中，盡管患者的中位OS較安慰劑組略有延長（35.5個月vs.33.7個月， P= 0.33），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因而未能進(jìn)一步開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。隨著針對嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型（severe acute respiratory syndrome coronavirus2，SARS-CoV-2）的mRNA疫苗的成功研發(fā)，人們對抗腫瘤mRNA疫苗的研發(fā)熱情逐步高漲，其相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量也在逐年增加。未來，mRNA疫苗的發(fā)展應(yīng)聚焦于以下幾個方面：開發(fā)個性化新抗原mRNA疫苗，深入理解并利用mRNA誘導(dǎo)的機(jī)體固有免疫，提高抗原表達(dá)和呈遞的效率，設(shè)計高效且耐受性高的遞送系統(tǒng)以及改造mRNA結(jié)構(gòu)以延長并精確控制其表達(dá)[33]

1.4本團(tuán)隊工作本研究團(tuán)隊結(jié)合數(shù)據(jù)庫檢索和人工智能輔助抗原預(yù)測技術(shù)，優(yōu)化了抗原表位與MHC及TCR的結(jié)合親和力，成功篩選出多種前列腺癌候選肽表位。此外，本團(tuán)隊創(chuàng)新性地使用新型脂質(zhì)體作為載體，將篩選出的復(fù)合佐劑與候選肽表位結(jié)合，構(gòu)建了新型復(fù)合佐劑多價肽疫苗。同時，采用mRNA編碼不同免疫佐劑的策略，將其與篩選出的抗原表位結(jié)合，構(gòu)建了多款前列腺癌mRNA疫苗，相關(guān)研究結(jié)果正在臨床前驗(yàn)證中。

過去幾十年來，治療性癌癥疫苗作為前列腺癌的一種潛在治療方法得到廣泛研究，開展了超過175項(xiàng)臨床試驗(yàn)。盡管大多數(shù)臨床試驗(yàn)結(jié)果證明了疫苗的安全性和免疫活性，但其臨床療效尚不足以支持推進(jìn)至隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。這一現(xiàn)狀反映了腫瘤免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，以及對腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用機(jī)制認(rèn)識的不足。未來的研究將通過多種方法克服免疫抑制性腫瘤微環(huán)境、增強(qiáng)疫苗的免疫原性以及優(yōu)化聯(lián)合治療方案。具體策略包括利用生物信息學(xué)和免疫學(xué)研究揭示前列腺癌免疫治療新靶點(diǎn)，結(jié)合人工智能技術(shù)輔助抗原篩選和佐劑開發(fā)，探索新型聯(lián)合治療策略，通過深化精準(zhǔn)醫(yī)療理念為患者提供個性化治療方案。通過這些努力，前列腺癌疫苗的臨床應(yīng)用有望取得更大突破，從而進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

2ICI在前列腺癌中的應(yīng)用

常見的免疫檢查點(diǎn)分子包括程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（programmeddeath-1/programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxict-lymphocyteassociatedprotein4，CTLA-4）、淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyteactivationgene-3，LAG-3）、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cellimmunoglobulinandmucindomain-3，TIM-3）等，這些分子在免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)并發(fā)揮免疫抑制作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[34]。ICI是針對抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞膜上免疫檢查點(diǎn)分子的單克隆抗體，通過阻斷腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的抑制信號，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)[35]。然而，前列腺癌中的PD-L1表達(dá)具有異質(zhì)性，且在mCRPC中的表達(dá)水平高于原發(fā)性前列腺癌。盡管前列腺癌中PD-L1和CTLA-4的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，但它們無法預(yù)測前列腺癌免疫治療的有效性[36]?？笴TLA-4 單抗（如 Ipilimumab）和抗PD-1 單抗（如 Pembrolizumab 和 Nivolumab）單藥治療前列腺癌的療效已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中被評估，但結(jié)果顯示其臨床療效有限。CheckMate063是一項(xiàng)I／Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評估了Nivolumab 單藥治療不同癌癥的客觀緩解率，結(jié)果顯示其在前列腺癌患者中未觀察到客觀緩解[37]。此外，Ib期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-028和II期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-199分別評估了Pembrolizumab單藥治療mCRPC患者的療效，結(jié)果顯示其客觀緩解率為 5%～17.4% ，而治療6個月疾病控制率為 11%～35%^[38-39] ?？笴TLA-4抑制劑Ipilimumab 治療mCRPC的療效也在2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CA184-043和CA184-095）中被評估，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，Ipilimumab單藥治療未能改善 mCRPC 患者的 OS^[40-41] 。由于單一ICI療法無法克服前列腺癌的“冷腫瘤\"特征和免疫抵抗機(jī)制，多個研究正在評估ICI與其他治療方案的聯(lián)合應(yīng)用，包括與雄激素受體抑制劑、PARP抑制劑、化療、放療以及腫瘤疫苗等[42]。盡管一些聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤免疫活性，但目前已完成的包含ICI的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，無論是單藥還是聯(lián)合療法，均未顯示出對前列腺癌患者的生存改善。T細(xì)胞浸潤低、腫瘤突變負(fù)荷低、PD-L1表達(dá)低以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境被認(rèn)為是前列腺癌免疫治療成功的主要障礙。隨著更多ICI靶點(diǎn)的開發(fā)及其聯(lián)合不同療法的臨床試驗(yàn)的開展，預(yù)計將在特定的前列腺癌患者中觀察到OS的改善。

3前列腺癌中CAR-T細(xì)胞療法的靶向治療策略

通過基因工程改造患者的T細(xì)胞，使其表面表達(dá)特定的CAR，該受體能夠識別癌細(xì)胞表面的特定抗原，將改造后的CAR-T細(xì)胞回輸給患者，其能夠定向識別并殺傷腫瘤細(xì)胞[43]。迄今為止，多種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已獲FDA批準(zhǔn)用于治療血液系統(tǒng)腫瘤[44]。然而，CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍不理想，僅有少數(shù)患有高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤或轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤的患者能夠?qū)崿F(xiàn)完全緩解[45]。靶向不同的前列腺癌相關(guān)抗原，如PSCA、PSMA、STEAP1和上皮細(xì)胞黏附分子（epithelialcell adhesion molecule，EpCAM）的CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗(yàn)。

3.1PSMAPSMA在前列腺癌的靶向和免疫治療中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。早期臨床前研究顯示，第1代抗PSMACAR-T在多種PSMA陽性細(xì)胞系中具有良好的體外療效，但在動物模型中效果較差[46]隨后開發(fā)的2代和3代PSMACAR-T在動物模型中顯示出更顯著的治療效果[47]。JUNGHANS等[48]開展的一項(xiàng)針對一代PSMACAR-T治療前列腺癌的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，5例前列腺癌患者中有2例實(shí)現(xiàn)了部分緩解，血清PSA水平下降，且未觀察到明顯的毒副作用。NARAYAN等[49]進(jìn)一步開發(fā)了抑制TGF- ?β 受體表達(dá)的PSMACAR-T，并在I期臨床試驗(yàn)（NCT03089203）中評估其治療mCRPC患者的效果，結(jié)果顯示13例參與者中，有4例PSA水平下降超過 30% ，但5例發(fā)生2級及以上的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）。基于上述研究，研究者又開展了針對CART-PSMA-TGFβRDN的另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT04227275），然而由于人組的9例患者中有2例發(fā)生免疫相關(guān)的5級不良事件，該試驗(yàn)最終被迫終止。

3.2PSCAPSCA是另一種在前列腺癌中過表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原，是晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌理想的治療靶點(diǎn)。臨床前研究顯示，2代PSCACAR-T細(xì)胞具有顯著潛力，其中4-1BB共刺激信號可減少工程化T細(xì)胞的耗竭，而含CD28的CAR-T細(xì)胞在轉(zhuǎn)移前列腺癌異種移植模型中展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗瘤效果[50]。在一項(xiàng)針對 mCRPC 患者的I期臨床試驗(yàn)中，使用4-1BB作為共刺激信號的PSCACAR-T細(xì)胞療法顯示了良好的安全性。在僅輸注CAR-T細(xì)胞的隊列中，3例患者未出現(xiàn)劑量限制性毒性（dose-limitingtoxicity，DLT）或顯著療效反應(yīng);在接受每日300mg/m² 環(huán)磷酰胺淋巴清除化療的隊列中，未觀察到DLT，3例患者病情穩(wěn)定；而在更高劑量環(huán)磷酰胺的隊列中，6例患者中有2例出現(xiàn)3級膀胱炎，4例病情穩(wěn)定[39]。正在進(jìn)行的I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02744287）旨在評估BPX-601與Rimiducid聯(lián)合治療mCRPC的安全性和活性，結(jié)果表明該療法具有生物學(xué)活性，并表現(xiàn)出與既往CAR-T研究相似的毒性特征，該試驗(yàn)中觀察到由Rimiducid誘導(dǎo)的GoCAR-T細(xì)胞激活和增殖標(biāo)志物表達(dá)，同時伴有典型的CAR-T毒性反應(yīng)，如CRS和神經(jīng)毒性[51]。未來計劃探索每周超過 0.4mg/kg 的Rimiducid劑量以及更高劑量的BPX-6O1細(xì)胞[45]。此外，靶向跨膜糖蛋白EpCAM和NKG2D配體的CAR-T細(xì)胞療法也正在研究中，目前正通過1期臨床試驗(yàn)評估其安全性（NCT04107142、NCT03013712）[45]

4前列腺癌中的雙特異性抗體：T細(xì)胞結(jié)合劑

雙特異性T細(xì)胞結(jié)合劑（bispecificT-cellengager，BiTE）是一種特定的雙特異性抗體，至少由2個結(jié)合的抗體成分組成，結(jié)構(gòu)上由2個單鏈可變區(qū)（ScFv通過柔性連接體連接，形成緊湊結(jié)構(gòu)，分別靶向選定的腫瘤相關(guān)抗原和免疫細(xì)胞成分[52]。BiTE療法已在多項(xiàng)研究中用于前列腺癌治療，靶向的前列腺腫瘤相關(guān)抗原包括PSMA、PSCA、STEAP1等[53]

第1代前列腺癌BiTE是pasotuxizumab（AMG212），其是一種抗CD3和PSMA的雙特異性抗體。在一項(xiàng)評估pasotuxizumab治療mCRPC患者的I期臨床試驗(yàn)中，由于半衰期短且治療相關(guān)不良事件發(fā)生率高，該試驗(yàn)被終止[54]。隨后開發(fā)的2代BiTE（AMG160）同樣靶向CD3和PSMA，與1代相比，2代BiTE延長了血清半衰期，盡管在 34.3% 的受試者中觀察到PSA下降超過 50% ，但 3/4 級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率超過 50%[55] 。為了提高 BiTE的療效和安全性，后續(xù)研究將聚焦于BiTE結(jié)構(gòu)的不同改進(jìn)策略，包括增加HLE或免疫交互域、整合更完整的抗體結(jié)構(gòu)，以及調(diào)整連接分子。盡管BiTE在前列腺癌治療中展現(xiàn)出潛力，但其存在嚴(yán)重不良反應(yīng)且抗腫瘤療效有限。因此，仍需進(jìn)一步研究其最佳劑量、給藥方式和聯(lián)合治療策略等[56]

5前列腺癌免疫治療的新興策略

小分子激酶抑制劑是一類通過特異性抑制細(xì)胞內(nèi)激酶活性，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物，可以抑制細(xì)胞異常增殖、抗凋亡等過程，其在前列腺癌免疫治療中逐漸展現(xiàn)出廣闊的研究前景。目前，前列腺癌治療的主要靶標(biāo)激酶包括血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、BCR-ABL、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphati-dylinositol3kinase，PI3K）、集落刺激因子-1受體（colony-stimulating factor1 receptor，CSF-1R）以及酪氨酸激酶非受體2（tyrosinekinasenonreceptor2，TNK2）等[57]。常用的小分子激酶抑制劑，如cabozantinib（XL-184）、ibrutinib（PCI-32765）、ESK981等，均已進(jìn)人前列腺癌治療的臨床研究評估階段[58]。多項(xiàng)研究表明，這些小分子激酶抑制劑不僅能夠靶向多種腫瘤組織，還可以通過抑制導(dǎo)致治療耐藥的代償性通路發(fā)揮抗腫瘤作用[58]。

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是一種將抗體與細(xì)胞毒性藥物通過化學(xué)連接物偶聯(lián)的療法。通過利用抗體的高特異性與腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合，將細(xì)胞毒性藥物直接遞送到腫瘤細(xì)胞，從而減少對正常組織的損傷。在前列腺癌中ADC的研究主要集中在靶向PSMA上。此外，細(xì)胞因子療法以及針對前列腺癌腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞和細(xì)胞因子的靶向治療，均被視為提升免疫治療療效的潛在策略，目前正處于臨床前研究階段[6]。

6小結(jié)與展望

本文綜述了前列腺癌免疫治療的多種策略，包括改善腫瘤免疫微環(huán)境以增強(qiáng)療效的研究機(jī)制、主要臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展及未來發(fā)展方向。盡管近年來前列腺癌免疫治療取得了一定成功，但在提升臨床療效、改善患者預(yù)后以及優(yōu)化免疫聯(lián)合療法的應(yīng)用策略方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。開發(fā)新型免疫治療聯(lián)合方案需要深入闡明單一療法產(chǎn)生原發(fā)耐藥的機(jī)制，同時在控制聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高治療效果。通過對免疫治療前后腫瘤及全身免疫參數(shù)的分子分析，可揭示導(dǎo)致免疫抑制或免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。此外，利用多種手段確定前列腺癌的預(yù)測性和預(yù)后標(biāo)志物，有助于豐富潛在的免疫治療靶點(diǎn)。未來的研究應(yīng)聚焦于驗(yàn)證新型免疫療法及聯(lián)合治療策略的安全性和有效性，為晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者提供更佳的治療選擇和更長的生存期。

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