Risk factors of bladder stones in patients with benign prostatic hyperplasia and development of a SHAP-based interpretable predictive model
ZHAO Huan,OUYANG Song,DONG Hongchao,WANG Qinzhang (Department of Urology,The First Afiliated Hospital of Shihezi University,Shihezi 8320o08,China)
ABSTRACT:ObjectiveTo explore the independent risk factors of bladder stones (BS)in patients with benign prostatic hyperplasia(BPH),and toconstructa predictive modeland an easy-to-use website.MethodsThe clinicaldataof 460 BPH patients treatedduring Jan.2O22and Jan.2025in theFirst Afiliated Hospital of Shihezi University wereretrospectively analyzed.The independentrisk factorsof BSinthetrainingsetwere identified withunivariate logisticregresionand the Borutaalgorithm,basedonwhicha nomogram was constructed.Thepredictive performanceof the model was evaluated with receiver operatingcharacteristic(ROC)curve,sensitivity,specificity,positive predictivevalue(PPV),negative predictivevalue (NPV),F(xiàn)lindex,calibrationcurveandclinical decisioncurveanalysis(DCA).Thecontributionof diferentvariables toBS was evaluated with SHapley Additive exPlanations (SHAP)algorithm.A web page was established.ResultsAmong the 460 BPH patients,144 ( 31.3% )had BS,and 6 independent risk factors were identified,including neutrophil level,urine culture results,intravesical prostaticprotrusion(IPP),urinenitritetestresults,urineleukocytes testresults,andurineocultblood results. In the test set,the area under the ROC curve(AUC) was O.887 ( 95%CI:0.816-0.947; ,sensitivity O.705,specificity 0.968,PPVO.912,NPVO.876,andFl scoreO.795.Calibrationand DCA indicated gooddiscriminationand clinical applicability.SHAP results showed that therisk factors mentioned above were the most important forconcurrent BS.The resultingwebsite(htps://wutiaowu2.shinyapps.io/bladderrr/)waspubliclyaccessble.ConclusionThe neutrophil level, urinecultureresults,IPP,urinarynitritetestresults,urinaryleukocytes testresults,andurinaryoccult bloodtestresults were identifiedas theindependentrisk factorsof BPHcomplicated withBS.The modeland websitedeveloped basedonthesefactors demonstrate high usability and accuracy,possessing significant clinical value.
KEY WORDS: prostatic hyperplasia; bladder stones; nomogram; prediction model; SHAP algorithm
中圖分類號:R694 文獻標志碼:A DOI:10.3969/j.issn.1009-8291.2025.08.004
良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia,BPH)是一種好發(fā)于中老年男性的疾病,50歲以上男性的患病率約為 50% ,且這一比例隨年齡遞增,80歲時可達 90% 左右[1]。近年來的研究顯示,BPH患者因尿液滯留和反復(fù)感染導(dǎo)致膀胱結(jié)石(bladderstones,BS)的風(fēng)險較高,具體而言,一方面,BPH引發(fā)患者膀胱出口梗阻進而導(dǎo)致尿液滯留和膀胱排空不完全,這是誘發(fā)BS的關(guān)鍵始動環(huán)節(jié),滯留尿液中鈣鹽和尿酸濃度升高,不僅為尿鹽結(jié)晶提供了時間和濃度條件,還增加了尿路感染的風(fēng)險;另一方面,感染本身又能通過改變尿液pH、產(chǎn)生尿素分解酶等途徑促進BS 的形成[2]。因此,評估BPH患者的梗阻程度[如膀胱內(nèi)前列腺突出度(intravesicalprostaticprotrusion,IPP)]和感染狀態(tài)(如尿常規(guī)及尿培養(yǎng)檢測)對于理解和預(yù)測 BS 的發(fā)生至關(guān)重要[2-3]。鑒于BPH的高患病率及BS并發(fā)癥對老年患者生活質(zhì)量和預(yù)后結(jié)局的不良影響,有效管理和預(yù)防BS至關(guān)重要。盡管BPH及其并發(fā)癥的病理生理機制已被廣泛研究,但目前尚無BPH患者并發(fā)BS的預(yù)測模型。因此,本研究篩選BPH并發(fā)BS的獨立影響因素,并基于此構(gòu)建預(yù)測模型和建立便于使用的網(wǎng)站,以期幫助識別BPH患者中發(fā)生BS的高風(fēng)險人群,從而實現(xiàn)個性化診療,降低BS發(fā)生率。
1資料與方法
1.1研究對象回顧性分析2022年1月—2025年1月泌尿外科收治的460例BPH患者的臨床資料。所有患者均經(jīng)腹部超聲測定是否伴有BS,其中并發(fā)BS者(BS組)144例、無BS者(無BS組)316例,以 7:3 的比例隨機將患者分為訓(xùn)練集和測試集,此后的危險因素識別和模型構(gòu)建均在訓(xùn)練集中獨立完成,而模型的測試則在訓(xùn)練集和測試集中進行,并以測試集結(jié)果為主來衡量模型的預(yù)測效能。納入標準: ① 入院時被明確診斷為BPH(根據(jù)超聲和核磁共振結(jié)合臨床癥狀綜合診斷); ② 年齡gt;50歲。排除標準: ① 患有其他重大疾?。ㄈ鐕乐啬I病等)的患者; ② 有膀胱異物、既往尿石癥、腎結(jié)石或腎積水病史; ③ 神經(jīng)源性膀胱或尿道結(jié)構(gòu)異常,包括膀胱頸攣縮、無力性膀胱、尿道狹窄等可能影響尿流者; ④ 近期留置導(dǎo)管或膀胱造瘺; ⑤ 代謝異常(高尿酸血癥、甲狀旁腺激素增多等); ⑥ 資料不完整。本研究已獲得科技倫理委員會批準(KJ2024-497-01)。
1.2分析指標收集患者的基本信息,包括年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,BMI)、血壓、吸煙史、飲酒史、高血壓史及糖尿病史。
分析患者血常規(guī)、血清生化免疫指標中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、血小板計數(shù)、白蛋白、球蛋白、總前列腺特異性抗原(totalprostate-specificanti-gen,tPSA)、血鈉、血鉀、血磷、血鈣、血肌酐、尿素氮、血清尿酸水平]及尿常規(guī)(尿培養(yǎng)、尿 ΔpH 、尿潛血、尿白細胞、尿亞硝酸鹽水平)。血液樣本于患者入院后當天或次日清晨空腹狀態(tài)下采集,取 3mL 使用希森美康XN-20型全自動血液分析儀進行血常規(guī)檢測;另取 3mL 血液樣本以 3000r/min 的速度離心 10min 后分離血清,使用希森美康全自動模式血液體液分析儀(型號:XN-20[A1])測定血清生化免疫指標。尿常規(guī)相關(guān)指標為留取晨起中段尿樣本,采用優(yōu)利特全自動尿液分析儀(型號:UC-1800)分析得到。
前列腺體積、殘余尿量(post-voidresidual,PVR)、IPP均由三星彩色多普勒超聲診斷儀(型號:RS85)進行測量。使用EIlipse公式計算前列腺總體積;IPP為正中矢狀面上前列腺突入膀胱頂點到膀胱頸的垂直距離。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法
1.3.1獨立危險因素的識別逐一納人所有自變量進入單因素邏輯回歸模型,以是否發(fā)生BS為二分類結(jié)局變量進行單因素分析,篩選 Plt;0. 05 的自變量,并納入后續(xù)的Boruta算法。Boruta算法是一種基于隨機森林的特征選擇算法,通過比較真實變量與隨機產(chǎn)生的“影子變量\"的重要性來識別關(guān)鍵特征。其核心優(yōu)勢在于能有效捕捉非線性關(guān)系,并能在多重共線性的情況下保持特征選擇的穩(wěn)健性。因此,Boruta算法有助于識別出更可靠、更全面的危險因素集合[4-5]。進一步使用 Spearman 相關(guān)性分析評估最終篩選出來的危險因素變量之間的相關(guān)性。將 Plt; 0.05且相關(guān)系數(shù)的絕對值 gt;0.5 定義為顯著相關(guān)。
1.3.2預(yù)測模型構(gòu)建和SHAP變量重要性評價基于上述步驟中識別出的獨立危險因素,進一步構(gòu)建列線圖,列線圖的預(yù)測能力通過受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲線下面積(areaundercurve,AUC)進行量化,同時計算準確度、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值(positivepredictivevalue,PPV)、陰性預(yù)測值(negative predictivevalue,NPV以及F1指數(shù),以綜合衡量模型的分類性能。通過校準曲線評估模型的預(yù)測概率與真實概率之間的一致性,Brier值越小,模型的準確性越高,Dxy越大表示模型的區(qū)分度越高,Q指數(shù)越高模型的整體質(zhì)量越高。使用臨床決策曲線分析(decision curveanalysis,DCA)評估模型在不同閾值下的凈獲益,衡量其臨床價值。然后,通過SHAP算法進一步量化各個變量對模型預(yù)測結(jié)果的重要性。
1.3.3列線圖可視化和網(wǎng)頁計算器開發(fā)利用R語言中的\"DynNom\"包和“shiny\"框架,將預(yù)測模型部署為一款在線應(yīng)用,供臨床醫(yī)生和研究人員公開使用。1.3.4基線分析采用R語言軟件4.4.2進行基線分析。計數(shù)資料用例 (%) 表示,組間比較采用 χ2 檢驗或Fisher檢驗。計量資料用 表示,多組比較采用方差分析(analysisofvariance,ANOVA)或Kruskal-Wallis檢驗,兩組間比較采用 ΨtΨΨ 檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。雙邊檢驗以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1患者的一般資料BS組較無BS組患者的尿培養(yǎng)陽性率 (29.9% us. 0.3% Plt;0. 001 )、尿潛血3+ 比例 (35.4% us. 10.8% , Plt;0. 001 )、尿白細胞3+ 比例 (32.6% us. 6.0% , Plt;0.001 、尿亞硝酸鹽2+ 比例 (38.9% us. 11.1% , Plt;0. 001 和中性粒細胞占比更高 [(67.1±17.1)% us. (54.6±9.4)%,P lt;0.001] 。同時,BS患者的IPP顯著高于無BS組L (13.0±2.7)mm Us. (10.8±2.0)mm Plt;0. 001] (2號(表1)。
表1BPH合并BS與無BS組患者的一般資料比較
續(xù)表1
BMI:身體質(zhì)量指數(shù);tPSA:總前列腺特異性抗原;PVR:殘余尿量;IPP:膀胱內(nèi)前列腺突出度;BPH:前列腺增生;BS:膀胱結(jié)石; 以例 (%) 表示。
2.2BPH并發(fā)BS風(fēng)險的獨立危險因素篩查單因素邏輯回歸結(jié)果見表2,中性粒細胞占比升高、尿液pH 值降低、尿培養(yǎng)陰性、尿潛血 3+ 、尿白細胞 3+ 、尿亞硝酸鹽 2+ 以及IPP均與BPH并發(fā)BS顯著相關(guān) (Plt;0.05) 。Spearman相關(guān)性分析顯示,在BPH患者中,BS與除尿液pH外的其余變量之間均存在顯著的相關(guān)性,其中與IPP、尿培養(yǎng)和尿白細胞檢測結(jié)果的相關(guān)性最高。此外,各自變量之間的相關(guān)性絕對值均小于0.5,意味著共線性問題在可接受范圍之內(nèi)(圖1)。
表2BPH并發(fā)BS風(fēng)險的單因素邏輯回歸結(jié)果
BMI:身體質(zhì)量指數(shù);PSA:前列腺特異性抗原;PVR:殘余尿;IPP:膀胱內(nèi)前列腺突出度;BPH:前列腺增生;BS:膀胱結(jié)石。
每個方塊的顏色飽和度代表相關(guān)性指數(shù)的絕對值大小,方塊中第1行數(shù)字代表相關(guān)性指數(shù)大小,第2行代表兩兩變量之間的相關(guān)性 P 值。IPP:膀胱內(nèi)前列腺突出度;NA:無法計算 P 值。
將單因素邏輯回歸篩選出的7個差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納人Boruta算法進行特征選擇(圖2),結(jié)果顯示尿液pH因其變量重要性得分低于影子變量的最大得分而被排除,最終將中性粒細胞占比、IPP、尿培養(yǎng)陽性、尿亞硝酸鹽陽性、尿白細胞水平和尿潛血陽性6個變量定義為獨立預(yù)測變量,并納入后續(xù)模型的構(gòu)建中。
圖1納入變量的兩兩Spearman相關(guān)性分析
圖2Boruta特征篩選
綠色變量即為被 Boruta算法納入的變量,紅色變量為被排除的變量,藍色為該算法產(chǎn)生的影子變量。shadowMax:影子特征重要性最大值;shadowMean:影子特征重要性平均值;shadowMin:影子特征重要性最小值。IPP:膀胱內(nèi)前列腺突出度。
2.3模型的構(gòu)建基于Boruta算法的結(jié)果構(gòu)建了由中性粒細胞水平、IPP、尿培養(yǎng)結(jié)果、尿亞硝酸鹽檢測結(jié)果、尿白細胞檢測和尿潛血結(jié)果構(gòu)成的列線圖模型(圖3)。
圖3前列腺增生患者并發(fā)膀胱結(jié)石的診斷列線圖
圖中波浪密度曲線代表不同取值下對應(yīng)的患者分布情況。IPP:膀胱內(nèi)前列腺突出度。
2.4模型的評價當ROC曲線的閾值為O.370時,訓(xùn)練集中,診斷模型的AUC為 0.951(95%CI .0.929~0.974? ,靈敏度、特異度、PPV、NPV和F1指數(shù)分別為 0. 860,0. 923,0. 835,0. 936 和0.847(圖4A);測試集中,診斷模型的AUC為 0.887(95%CI 0.816~0.947 ,靈敏度、特異度、PPV、NPV和F1指數(shù)分別為0.705、0.968、0.912、0.876和0.795(圖4B)。
A:訓(xùn)練集中不同變量特征的ROC曲線;B:測試集中不同變量特征的ROC曲線;ROC:受試者工作特征;IPP:膀胱內(nèi)前列腺突出度。圖例后的數(shù)字代表曲線下面積。
圖4前列腺增生并發(fā)膀胱結(jié)石預(yù)測模型中不同變量特征的ROC曲線
校準曲線如圖5所示,訓(xùn)練集和測試集中,診斷模型的預(yù)測概率和真實概率的曲線基本吻合,經(jīng)過1000次隨機抽樣后,預(yù)測概率仍很好地貼合真實概率,訓(xùn)練集中校準曲線的Brier、Dxy和Q指數(shù)分別為0.075、0.903和0.724,測試集中分別為0.075、0.762和0.724,表明模型區(qū)分度良好。DCA表明在訓(xùn)練集(圖6A)和測試集(圖6B)中,此診斷模型均表現(xiàn)出遠高于魯莽猜測BS患病的臨床獲益。
圖5前列腺增生并發(fā)膀胱結(jié)石預(yù)測模型的校準曲線
A:訓(xùn)練集中的校準曲線;B:測試集中的校準曲線。抽樣校準曲線即為經(jīng)過1000次隨機抽樣后的校準曲線。
圖6前列腺增生并發(fā)膀胱結(jié)石預(yù)測模型的DCA
A:訓(xùn)練集中的DCA;B:測試集中的DCA。全線表示魯莽判斷所有 BPH患者均為BS時的臨床獲益;無線表示魯莽判斷所有BPH患者均無BS時的臨床獲益;DCA:決策曲線分析;BPH:前列腺增生;BS:膀胱結(jié)石。
2.5基于SHAP評估變量的貢獻度各變量對預(yù)測BPH并發(fā)BS的貢獻度如圖7A所示,變量取值與SHAP的交互結(jié)果(7B)顯示,各變量的貢獻度由高到低依次為:IPP、尿白細胞水平、尿培養(yǎng)陽性、中性粒細胞占比、尿亞硝酸鹽水平和尿潛血程度,SHAP值絕對值較高,意味著并發(fā)BS的危險程度越高。
A:SHAP變量貢獻度柱狀圖;B:SHAP變量貢獻度蜂窩交互圖。IPP:膀胱內(nèi)前列腺突出度。
圖7基于SHAP變量評估前列腺增生并發(fā)膀胱結(jié)石預(yù)測模型中變量的貢獻度
2.6網(wǎng)頁預(yù)測工具開發(fā)基于shiny制作的BPH患者合并BS的診斷網(wǎng)頁工具(圖8),已上傳至https://wutiaowu2.shinyapps.io/bladderrrr/,方便所有人公開訪問。訪問者輸入變量信息后點擊“預(yù)測\"按鈕即可輸出預(yù)測模型的結(jié)果和陽性概率。預(yù)測結(jié)果概率及置信區(qū)間可以在作圖面板處查看。
圖8前列腺增生患者合并膀胱結(jié)石的診斷網(wǎng)頁工具
3討論
BPH臨床表現(xiàn)多樣,以下尿路癥狀(loweruri-narytractsymptoms,LUTS)為主,包括尿瀕、尿急、尿流量減少及夜尿增多[1]。這些癥狀不僅嚴重影響患者生活質(zhì)量,還可能導(dǎo)致焦慮、抑郁等心理問題[6]尿潴留是BPH常見并發(fā)癥之一,長時間的尿液滯留不僅可能導(dǎo)致膀胱功能受損,還會引起尿路感染[7],而反復(fù)感染與尿鹽沉積會共同促進BS形成。此外,BS可進一步加重尿路梗阻,引發(fā)血尿、尿痛等癥狀[8-10],形成惡性循環(huán),影響患者的生活質(zhì)量。BS的成分多樣,其中以鈣石最為常見,包括草酸鈣和磷酸鈣等類型[11],尿酸石和鍶石等類型雖然較少見,但也為疾病的治療與管理帶來了挑戰(zhàn)[12]。
BPH不僅臨床常見,也是導(dǎo)致BS發(fā)生的重要危險因素,因此,系統(tǒng)識別并闡明BS發(fā)生的其他相關(guān)風(fēng)險因素,對于指導(dǎo)臨床防治策略具有至關(guān)重要的意義。本研究通過單因素logistic回歸和Boruta算法篩選出6個與BPH患者并發(fā)BS有關(guān)的變量,并基于SHAP工具評估變量對疾病發(fā)生的貢獻度,結(jié)果表明更高的IPP、尿白細胞水平、尿潛血程度是BPH患者并發(fā)BS的重要危險因素。
BPH患者的前列腺增生組織向膀胱腔內(nèi)突出形成的IPP會造成和加劇膀胱出口梗阻,因此IPP也是評估BPH患者尿路梗阻的重要指標。研究表明約 60% 的BPH患者為I度和I度IPP,且IPP分級越高,BPH與尿路感染、BS及手術(shù)干預(yù)需求風(fēng)險的相關(guān)性就越顯著[13]。ANIL等[14]的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)在117例BPH合并BS的患者中,IPP與不良預(yù)后相關(guān),當患者存在IPP時因其他因素而被迫接受結(jié)石手術(shù)和前列腺梗阻手術(shù)的概率增加1倍以上。此外,術(shù)前超聲作為一種簡單易行的無創(chuàng)檢查方法,不僅能客觀量化IPP及膀胱出口梗阻程度,還可為預(yù)測BS風(fēng)險及制定個體化治療方案提供重要依據(jù)。
尿潛血陽性和BS之間存在雙向關(guān)聯(lián)機制。一方面,結(jié)石摩擦?xí)鹉蚵佛つp傷,引發(fā)血尿;另一方面,尿路或其他組織損傷釋放的血紅蛋白等物質(zhì)也可作為有機基質(zhì),參與晶體的成核過程,從而加速結(jié)石生長[15]。尤其是尿潛血檢驗為 2+ 或 3+ 時,應(yīng)格外警惕發(fā)生泌尿系統(tǒng)結(jié)石的可能性[16]。
既往研究顯示,中性粒細胞水平升高、尿培養(yǎng)陽性、尿亞硝酸鹽陽性以及尿白細胞增多與BPH并發(fā)BS之間存在顯著關(guān)聯(lián),較高的炎癥水平會導(dǎo)致并發(fā)BS 的風(fēng)險上升約 20%~50%[17-19] 。在尿路感染中,細菌引發(fā)的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致尿液 pH 值升高,促進磷酸鎂銨和磷酸鈣等感染相關(guān)結(jié)石的結(jié)晶化。與此前的研究結(jié)果基本一致,尿路感染和腎結(jié)石的風(fēng)險也在橫斷面研究中被發(fā)現(xiàn)[20]。
本研究的另一個重要價值是構(gòu)建一個易用于預(yù)測BPH患者并發(fā)BS的預(yù)測模型并搭建了網(wǎng)頁平臺,訪問者可便捷地利用模型預(yù)測BS的發(fā)生概率和預(yù)測結(jié)局。本研究構(gòu)建的列線圖模型較為直觀地展示了各變量對BS預(yù)測的貢獻度并精準預(yù)測個體發(fā)病的概率,且具有較高的診斷效能,在測試集中,列線圖的AUC達 0.887(95%CI:0.816~0.947) ,靈敏度、特異度、PPV、NPV和F1指數(shù)同樣高達O.705、0.968、0.912、0.876和0.795,表明此診斷模型能夠均衡地篩選出潛在的BS高風(fēng)險患者。
盡管本研究構(gòu)建了BPH并發(fā)BS的預(yù)測模型,但仍存在一些局限性。首先,本研究數(shù)據(jù)來源于單一醫(yī)療中心,樣本代表性可能有限,且缺乏外部驗證數(shù)據(jù)集以評估模型在不同醫(yī)療環(huán)境或人群中的表現(xiàn),一定程度上限制了研究結(jié)果和預(yù)測模型的泛化能力。其次,雖然所開發(fā)的診斷模型在預(yù)測準確性上優(yōu)于傳統(tǒng)評分系統(tǒng),但其能力仍可能受到混雜因素的影響[21]。因此,未來需要開展前瞻性研究,不僅在更廣泛的樣本中驗證模型,還需探索將時間相關(guān)指標和生物標志物納入模型的可行性,以進一步提升模型的預(yù)測能力和臨床應(yīng)用價值。
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(編輯 郭楚君)