Application of prostate health index and prostate health index density in th detection of intermediate- to high-risk prostate cancer

CHEN Chenchen，ZHOU Yinghao，XU Yaozong，MENG Yibo，SHI Guowei，ZHANG Jun，YU Wandong （Department of Urology，The 5th People's Hospital of Shanghai，F(xiàn)udan University，Shanghai 2Oo240，China）

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the diagnostic value of prostate health index（PHI）and prostate health index density （PHID）in identifying intermediate-to high-risk prostate cancer（PCa）.MethodsClinicaldataof l6O treatment-naive patients with highlysuspected PCa，who underwent initial prostate biopsy inour hospital duringJul.2O2 andFeb.2024，were retrospectivelyanalyzed.Data includedage，body mass index（BMI），prostatevolume（PV），total prostate-specificantigen （tPSA），free PSA（fPSA），[-2]proPSA （p2PSA），PHI and PHID.Biopsy-positive results were stratified according to the EAU D'Amico risk criteria.Receiveroperating characteristic（ROC）curve and multivariate logisticregresionanalysis were employedto assssthe diagnostic performance of PHIand PHID in predictingPCaand identifying intermediate-to high-risk PCa.ResultsThere were statisticallsignificant diferences intPSA，p2PSA，PHIand PHID betweenthe negative andpositive groups，as well as among the low-，medium- and high-risk groups （ Plt;0.01 . Both PHI and PHID demonstrated good diagnostic performance in predicting PCa （ AUC=0.820 8 and O.875 7，respectively； all Plt;0.001 ），and in identifying intermediate- to high-risk PCa（AUC ：=0.8380 and O.878 3，respectively；all Plt;0.001 ） .Compared to the baseline model，the incorporation of PHIand PHID individually into the multivariate model significantly improved the screening performance for PCa （ AUC= 0. 910 and O.898，respectively；all Plt;0.001 ）.ConclusionPHI and PHID exhibit high diagnostic efficacy in screening PCa， particularly in identifying intermediate- to high-risk disease.

KEY WORDS：prostate cancer;intermediate-to high-risk prostatecancer;prostate health index;prostatehealth index density

中圖分類號(hào)：R737.25 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2025.08.002

前列腺癌（prostatecancer，PCa）是常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)的發(fā)病率和死亡率均顯著上升[1-2]。最新數(shù)據(jù)表明，美國(guó)PCa 的新發(fā)病例已超過肺癌，躍居第一，對(duì)男性健康構(gòu)成重大威脅[3]。PCa的早期篩查主要依賴于前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）檢測(cè)，但大量的臨床實(shí)踐和研究表明，PSA特異度較差，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值相對(duì)較低[47]，常因無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分良惡性病變，導(dǎo)致不必要的活檢以及對(duì)低?；颊叩倪^度治療，在PSA灰區(qū)1 中的患者應(yīng)用備受爭(zhēng)議[8]。因此，在PCa的診斷和管理中，識(shí)別和利用更高精確度的生物標(biāo)志物變得越來(lái)越重要。

前列腺健康指數(shù)（prostatehealthindex，PHI）由總前列腺特異性抗原（totalprostatespecificantigen，tPSA）、游離前列腺特異性抗原（freeprostatespecificantigen，fPSA）和前列腺特異性抗原前體 2 型（[-2]pro-prostate specific antigen，p2PSA）通過特定公式計(jì)算得到[8]。多項(xiàng)研究表明，PHI在預(yù)測(cè)PCa及侵襲性方面相較于tPSA、fPSA水平和前列腺特異性抗原密度（prostatespecificantigendensity，PSAD）更有優(yōu)勢(shì)[9-11]，但值得注意的是，前列腺體積（prostaticvolume，PV）對(duì)PHI的診斷效能有影響[12]。前列腺健康指數(shù)密度（prostatehealthindexdensity，PHID）是在PHI的基礎(chǔ)上納入PV，通過體積矯正可在一定程度上更準(zhǔn)確地反映單位體積內(nèi)的癌變風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚未得到充分探索，因此本研究進(jìn)一步評(píng)估PHI和PHID在預(yù)測(cè)PCa及識(shí)別中高危PCa中的臨床意義。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象回顧性收集2022年7月—2024年2月于復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院泌尿外科行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢的160例初診未治高度可疑PCa患者的臨床資料。其中穿刺活檢病理陽(yáng)性87例，陰性73例。收集其身高、體質(zhì)量，并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI），其中BMIlt;18.5 組7例， 18.5?BMIlt;24 組91例， BMI?24 組62例。由2位臨床醫(yī)師收集患者的臨床資料，以保證資料的準(zhǔn)確性。本研究已通過復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023）倫審第（158）號(hào)]，并豁免知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 符合穿刺指征且接受經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺12針系統(tǒng)穿刺活檢； ② 年齡為 45～85 歲；③ 完整記錄tPSA、fPSA、p2PSA、PV、PHI、PHID數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 有PCa治療史； ② 前列腺手術(shù)史或穿刺史； ③ 活動(dòng)性前列腺炎或尿路感染； ④ 穿刺前3個(gè)月內(nèi)行前列腺炎藥物治療、抗尿路感染治療、留置尿管、膀胱鏡檢查。患者篩選及研究流程見圖1。

PCa：前列腺癌;tPSA：總前列腺特異性抗原；fPSA：游離前列腺特異性抗原;PHI：前列腺健康指數(shù)；PHID：前列腺健康指數(shù)密度;PV：前列腺體積;p2PSA：前列腺特異性抗原前體2型;BMI：身體質(zhì)量指數(shù)；ROC：受試者工作特征。

圖1初診未治高度可疑前列腺癌患者篩選及研究流程圖

1.2前列腺穿刺活檢指征 0② 游離前列腺特異性抗原比（fPSA/tPSA， % fPSA）lt;0.16 或PSADgt;0.15（PSAD 1=tPSA/PV ； ③ 直腸指檢（digitalrectalexamination，DRE）發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)或前列腺不對(duì)稱等異常表現(xiàn)； ④ 前列腺超聲和前列腺核磁共振影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可疑病變。符合上述條件之一的患者行穿刺活檢。

1.3穿刺活檢方法由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的泌尿外科醫(yī)生采用經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)前列腺穿刺活檢12點(diǎn)取樣。病理結(jié)果判斷采用歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EuropeanAssociationofUrology，EAU的D'Amico風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)PSA水平、Gleason評(píng)分、T分期分為 ① 低危組： PSAlt;10ng/mL 或Gleason 2～6 分[國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)（InternationalSocietyofUrological Pathology，ISUP）1 級(jí)]或 cT1～2a^* ：② 中危組：PSA 10～20ng/mL 或Gleason7分（ISUP2/3級(jí)）或 cT2b^* ： ③ 高危組： PSAgt;20ng/mL 或Gleason 8～10 分（ISUP4/5級(jí)）或 cT2c^* ！ cT3～4^* 或 cN^?? 。其中中危和高危組PCa被定義為侵襲性PCa（^? 基于直腸指診，**基于計(jì)算機(jī)斷層掃描/骨掃描）。穿刺活檢陽(yáng)性的87例患者，中低危7例、中危40例、高危40例。

1.4觀察指標(biāo)收集患者的年齡、BMI、PV、tPSA、p2PSA、PSA、穿刺活檢針數(shù)、穿刺活檢病理等結(jié)果。為避免因穿刺活檢導(dǎo)致PSA升高，所有血液樣本均在活檢前采集，并在采樣后 3h 丙以 1500×g 離心力離心 15min 。離心后的血清即刻分裝至一 80°C 超低溫冰箱冷凍，待檢測(cè)前再轉(zhuǎn)移至 -20^°C 低溫冰箱保存，用于后續(xù)檢測(cè)。使用貝克曼庫(kù)爾特 ΔDxl800 免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)tPSA、fPSA及p2PSA水平，并依據(jù)公式計(jì)算 PV，%fPSA 、PHI 和 PHID，其中 PV= 橫徑x 上下徑 x 前后徑 ×0.52，%fPSA=fPSA/tPSA ，PHID PHI/PV.

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)型變量通過Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)和Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評(píng)估正態(tài)性，符合正態(tài)分布的資料用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 Ψ_t 檢驗(yàn)（兩組間比較，方差齊性經(jīng)Levene法驗(yàn)證），單因素方差分析（3組及以上比較，方差齊性經(jīng)One-wayANOVA檢驗(yàn)）。非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位間距） [M（Q1，Q3）] 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)（兩組間比較），Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)（3組及以上比較）。采用受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）評(píng)估不同指標(biāo)對(duì)PCa的診斷效能，AUC的比較采用DeLong檢驗(yàn)（雙側(cè)檢驗(yàn)， α=0.05） 。另使用 STATA^°ledcirc15.1 構(gòu)建多因素logistic回歸模型，分析不同指標(biāo)預(yù)測(cè)中高危PCa的診斷效能。

針對(duì)不同臨床目標(biāo)分組進(jìn)行ROC曲線分析：① 納入全部穿刺活檢患者（其中陽(yáng)性87例，陰性73例），分析各指標(biāo)對(duì)PCa的診斷效能； ② 篩選tPSA4～10ng/mL 的患者（ Δn=70 ），分析PSA灰區(qū)中各指標(biāo)對(duì)PCa的診斷效能； ③ 納入活檢陽(yáng)性患者中的中高危組（ n=80 ）以及活檢陰性和低危組患者（ n= 80），分析各指標(biāo)對(duì)中高危PCa的診斷效能。

2結(jié)果

2.1初診未治高度可疑前列腺癌患者的臨床資料tPSA、p2PSA、PHI及PHID在穿刺活檢病理陰性與陽(yáng)性組間，以及在低危、中危和高危組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ ΔPlt;0.01 ，表1）。

表1初診未治高度可疑前列腺癌患者的臨床資料在不同組間的比較

[M（Q1，Q3）]

續(xù)表1

PV：前列腺體積;tPSA：總前列腺特異性抗原; %fPSA ：游離前列腺特異性抗原比;p2PSA：前列腺特異性抗原前體2型;PHI：前列腺健康指數(shù);PHID：前列腺健康指數(shù)密度;BMI：身體質(zhì)量指數(shù)；*以 表示。

2.2ROC曲線分析及多因素logistic回歸分析PHI和PHID對(duì)PCa的診斷效能經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，相較于tPSA和p2PSA，PHI和PHID在PCa篩查及中高危PCa鑒別診斷中均展現(xiàn)出顯著的診斷效能（表 2～4，P 均 lt;0.001 ，圖2），且兩者診斷效能相當(dāng)，PHID可能因體積校正略有提升。以年齡、DRE、BMI構(gòu)建預(yù)測(cè)中高危PCa的基礎(chǔ)模型，當(dāng)tPSA、PHI、PHID作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子加入基礎(chǔ)模型后，得到新的相關(guān)模型的AUC均高于基礎(chǔ)模型（ Plt; 0.001，表5）。

表2ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)前列腺癌的診斷效能

tPSA：總前列腺特異性抗原;PHI：前列腺健康指數(shù);PHID：前列腺健康指數(shù)密度;p2PSA：前列腺特異性抗原前體2型;ROC：受試者工作特征;AUC：ROC 曲線下面積; 95%CI：95% 置信區(qū)間。

表3ROC曲線分析PSA灰區(qū)中各指標(biāo)對(duì)前列腺癌的診斷效能

tPSA：總前列腺特異性抗原;PHI：前列腺健康指數(shù);PHID：前列腺健康指數(shù)密度； ：前列腺特異性抗原前體2型;PSA：前列腺特異性抗原;ROC：受試者工作特征;AUC：ROC 曲線下面積; 95%CI：95% 置信區(qū)間。

表4ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)中高危前列腺癌的診斷效能

tPSA：總前列腺特異性抗原;PHI：前列腺健康指數(shù);PHID：前列腺健康指數(shù)密度;p2PSA：前列腺特異性抗原前體 2型;ROC：受試者工作特征;AUC：ROC曲線下面積； 95%CI：95% 置信區(qū)間。

A：各指標(biāo)對(duì)前列腺癌的診斷效能;B：PSA灰區(qū)中各指標(biāo)對(duì)前列腺癌的診斷效能;C：各指標(biāo)對(duì)中高危前列腺癌的診斷效能;tPSA：總前列腺特異性抗原;PHI：前列腺健康指數(shù);PHID：前列腺健康指數(shù)密度;p2PSA：前列腺特異性抗原前體2型;PSA：前列腺特異性抗原;ROC：受試者工作特征。

圖2ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)前列腺癌及中高危前列腺癌的診斷效能5多因素logistic回歸模型預(yù)測(cè)PHI和PHID對(duì)中高危前列腺癌的診斷效能

DRE：直腸指檢;BMI：身體質(zhì)量指數(shù);tPSA：總前列腺特異性抗原;PHI：前列腺健康指數(shù);PHID：前列腺健康指數(shù)密度；AUC：受試者工作特征曲線下面積; 95%CI：95% 置信區(qū)間。

3討論

PSA易受前列腺增生、感染、藥物等多種因素影響，特異度較低[13-15]。PHI于2012 年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于年齡 ?50 歲、tPSA為 4～10ng/mL 且DRE未發(fā)現(xiàn)可疑病變的男性人群的PCa篩查，可一定程度上彌補(bǔ)PSA的局限性[16]。少數(shù)研究報(bào)告了PHI在 PSAlt;4ng/mL 或 gt;10ng/mL 患者中的診斷準(zhǔn)確性。FILELLA等[13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng) PVlt;35mL 時(shí)，PHI用于PCa檢測(cè)的AUC為0.818，而當(dāng)PV為36～50mL 和超過 50mL 時(shí)，AUC分別為0.716和0.654，表明PV較大會(huì)降低PHI的診斷能力。以上研究提示，納入非灰區(qū)PSA和PV時(shí)，PHI對(duì)PCa的診斷有一定的臨床意義。

本研究共納人160例初診未治高度可疑PCa患者，其中tPSA、p2PSA、PHI及PHID在穿刺活檢病理陰性與陽(yáng)性組間，以及在低危、中危和高危組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0. 01 ）。PHI和PHID在預(yù)測(cè)PCa方面優(yōu)于tPSA和p2PSA，尤其在PSA位于灰區(qū)時(shí)，PHI和PHID（AUC分別為0.7656和0.8663）相較于tPSA、p2PSA（AUC分別為0.6263和0.6410）展現(xiàn)出更好的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)，且PHID有相對(duì)更高的AUC值，提示PHID在預(yù)測(cè)PCa方面有較高的效能，與RIUSBILBAO 等[17]的研究結(jié)論基本一致。此外，在PCa中高危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中同樣發(fā)現(xiàn)，PHI與PHID（AUC分別為0.8380和0.8783）相較于tPSA、p2PSA（AUC分別為0.6913和0.7414）有更高的AUC值。

但值得注意的是，有些研究PSA灰區(qū)的定義為 ，應(yīng)考慮不同種族 PCa 的發(fā)病率和死亡率差異[20-21]。MEARINI等[22]在 2014年首次描述了PHID，并發(fā)現(xiàn)PHID同PHI在PCa判別方面有著相似的AUC（分別為0.77和0.76），但二者差異較小，優(yōu)勢(shì)暫無(wú)定論。STEPHAN等[23]的一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究顯示，在預(yù)測(cè)PCa方面PHID比PHI在決策曲線分析方面略有優(yōu)勢(shì)（AUC為0.835vs.0.801， P=0. 001 3） 。但TOSOIAN等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，PHID、PHI相較于PSAD、 % fPSA顯現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤預(yù)測(cè)能力（AUC分別為0.77、0.79、0.65和0.64），提示PHI與PHID在判別PCa方面效能相當(dāng)。PHI和PHID對(duì)PCa篩查的診斷價(jià)值需要更多的研究支持，以優(yōu)化臨床應(yīng)用。

文獻(xiàn)報(bào)道，前列腺多參數(shù)磁共振成像（ multiparametric magneticresonance imaging，mpMR）有較高的PCa診斷效能[25]。DRUSKIN等[26將PHID與核磁共振成像和陰性活檢狀態(tài)相結(jié)合，將帶有前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評(píng)分的核磁共振數(shù)據(jù)納人多變量研究，發(fā)現(xiàn)臨床顯著性PCa的診斷價(jià)值得到改善（AUC從0.78提高至0.90），具有一定的臨床獲益。本研究中，與以年齡、DRE、BMI構(gòu)建的基線模型相比，當(dāng)PHI和PHID 被分別納入多因素模型時(shí)，均提高了PCa的篩查性能（AUC 0.910.0.898，P 均 lt;0. 001 ，凸顯出PHI和PHID對(duì)PCa的良好診斷效能。

本研究存在以下局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，存在選擇偏倚；其次，研究樣本量有限；再次，本研究中PV是通過橢圓公式經(jīng)直腸超聲估計(jì)得出，在評(píng)估PHID診斷效能時(shí)需考慮PV測(cè)量方法的差異；最后，2位醫(yī)師操作的12針系統(tǒng)穿刺活檢水平差異不可避免。因此，本研究的結(jié)論有待開展多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，PHI和PHID對(duì)PCa的早期識(shí)別及中高危PCa的判別有較高的診斷效能，可以補(bǔ)充PSA檢測(cè)不足，減少不必要的穿刺活檢。

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（編輯 閆玉梅）