【摘要】背景乳腺癌是一種性激素受體依賴(lài)的惡性腫瘤，雌二醇（E2）的動(dòng)態(tài)變化在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用；經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)完全忽略未選入樣本的信息，容易產(chǎn)生估計(jì)偏倚。目的探究乳腺癌患者E2水平動(dòng)態(tài)變化對(duì)其生存預(yù)后的影響，評(píng)估改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的優(yōu)良性。方法對(duì)2015—2019年于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌的8226例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，以患者確診時(shí)間作為隨訪(fǎng)時(shí)間起點(diǎn)、患者因乳腺癌死亡為結(jié)局事件，隨訪(fǎng)截止日期為2021-12-31。收集患者的人口學(xué)特征、免疫組化指標(biāo)、臨床病理特征以及生存狀態(tài)等，并對(duì)患者的血清 E2水平進(jìn)行縱向測(cè)量?；诮?jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)，通過(guò)納入病例隊(duì)列樣本外患者的生存數(shù)據(jù)改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)。在經(jīng)典及改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下采用線(xiàn)性混合效應(yīng)模型和 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分別擬合乳腺癌患者的縱向數(shù)據(jù)（縱向子模型）和生存數(shù)據(jù)（生存子模型），并建立縱向與時(shí)間－事件數(shù)據(jù)的聯(lián)合模型；進(jìn)一步采用馬爾可夫鏈蒙特卡羅算法對(duì)聯(lián)合模型參數(shù)進(jìn)行估計(jì)；此外，通過(guò)受試者工作特征曲線(xiàn)下面積（AUC）以及預(yù)測(cè)誤差（PE）比較經(jīng)典及改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的區(qū)分度與校準(zhǔn)度。結(jié)果基于納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究全隊(duì)列中共納入895例乳腺癌患者作為研究對(duì)象，其中53例患者因乳腺癌死亡?；颊咧形浑S訪(fǎng)時(shí)間約為28個(gè)月。從全隊(duì)列中抽取1/4的患者作為隨機(jī)子隊(duì)列，與隨機(jī)子隊(duì)列外在隨訪(fǎng)期間死亡的患者合并作為經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的樣本，其中，包含236例患者的生存數(shù)據(jù)、1062人次E2水平的測(cè)量值。此外，在經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，納入經(jīng)典病例隊(duì)列樣本之外在隨訪(fǎng)期間存活的乳腺癌患者（ G₄ ）的生存數(shù)據(jù)，作為改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的樣本（共包含895例患者的生存數(shù)據(jù)、236例患者1062人次的E2水平測(cè)量值，其中認(rèn)為存在2958人次E2水平測(cè)量的縱向缺失值）。經(jīng)典和改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下的聯(lián)合模型結(jié)果均顯示E2水平動(dòng)態(tài)變化是乳腺癌患者預(yù)后的影響因素，且lg（E2）縱向每增加1個(gè)單位，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)將分別增加 23% （ HR=1.23 ， ）和 8% （ HR=1.08 ， ）。此外，改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下的聯(lián)合模型展現(xiàn)出更好的區(qū)分度與校準(zhǔn)度（ AUC=0.706～0.962 ，PE=0.0012～0.0108）。結(jié)論乳腺癌患者E2水平縱向升高可能會(huì)導(dǎo)致患者生存概率降低。病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型能夠?qū)v向與生存數(shù)據(jù)同時(shí)進(jìn)行分析，且改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)優(yōu)于經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)。

【中圖分類(lèi)號(hào)】R737.9【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0918

【Abstract】BackgroundBreast cancer is a hormone receptor-dependent malignant tumor，and the dynamical changesof estradiol（E2）playacriticalroleinthedevelopmentofbreastcancer.Theclasicalcase-cohortdesigncompletely ignorestheinformationofnon-selectedsamples，whichcouldeasilylead tobiased estimating.ObjectiveToexploretheefect of dynamical changesofE2 levelsonthesurvival prognosis inbreastcancer patients，andevaluatethe superiorityofimproved case-cohort design.MethodsInthis study，we selected8226 patients who were diagnosedasbreastcancerbypathological examinationattheAfiliated Cancer HospitalofXinjiang Medical Universityfrom2O15to2O19，byusingthetimeof patient diagnosisasthefolow-upstartdate，anddefiningthedeathofpatientsduetobreastcancerastheoutcomeevent.The followupenddate was December31，2021.Thedemographiccharacteristics，immunohistochemicalindicators，clinicopathological characteristicsandsurvival statusofpatients were gathered，andtheirserum E2levels werelongitudinaly monitored.Basednthe classicalcase-cohortdesign，theimprovedcase-cohortdesign wasachievedby incorporatingsurvivaldatafrompatientsoutside ofthecase-cohortsample.Undertheclasscalandimprovedcasecohortdesigns，linearmixedefectsmodelandCoxproportional risk modelwereused tofitthelongitudinaldata（longitudinal submodel）andsurvivaldata（survivalsubmodel）of breast cancerpatients，respectively，andtwojointmodelsforlongitudinalandtime-to-eventdatawerefurtherestablished.Moreover， Markov Chain Monte Carlo algorithm was used to estimate theparametersoftojoint models.The areaunderthereceiverperating characteristiccurves（AUC）and prediction erors（PE）were furtherapplied tocompare thediscriminationandcalibrationof two jointmodelsundertheclassicalandimprovedcase-cohortdesigns.ResultsBasedontheinclusionandexclusioncriteria，a totalof95 breastcancerpatients wereincludedinthefullcohort，ofwhich53patientsdiedofbreastcancer.Themedian followuptimefor patients was approximately28 months.Thesamplesof classicalcase-cohort design wereconcluded two parts：one wasone quarterof thepatientsselected fromthefullcohortasarandomsubcohort，theother was patients whodiedduring the follow-upperiodoutsidetherandomsubcohort，ofwhichincludedsurvivaldatafrom236patientsand1O62measurementsofE2 levels.Moreover，onthebasisoftheclassicalcase-cohortdesign，thesurvivaldataofbreastcancerpatientswhowereoutsideof the classical case-cohort samples and survived during the follow-up period（ ）were included as the samples of the improved case-cohortdesignthat included survival datafrom895patients，1O62 measurementsofE2levels from236patients（in which it wasassumedthattherewere2958longitudinallymising measurementsofE2levels）.Theresultsof twojointmodelsunder clasicalandimprovedcase-cohortdesignsbothrevealedthatdynamical changeofE2levelswasidentifiedastheinfluencing prognostic factorsforbreastcancerpatients.Forone-unitlongitudinalincrementoflg（E2），the mortalityrisksforpatients would increase by about 23% （ HR =1.23， =1.015）and 8% （HR=1.08， =1.020），respectively.Moreover，the joint model undertheimprovedcase-cohortdesignshowedbetterdiscriminationandcalibration（AUC=0.706-0.962，PE=0.O012-0.0108）. ConclusionThelongitudinal incrementofE2levelscouldcauseadecreaseofthe survivalprobabilityforbreastcancerpatients.

Thejointmodelundercase-cohortdesigncouldbothanalyzelongitudinalandsurvivaldataandtheimprovedcase-cohortdesign would be superior to that of the classical case-cohort design.

【Key words】 Breast cancer；Estradiol；Case-cohort design；Joint model；Survival dat

乳腺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位，據(jù)估計(jì)2020年全球女性乳腺癌新發(fā)病例約達(dá)230萬(wàn)例[1]。近年來(lái)，中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升[2]，嚴(yán)重威脅女性的身心健康。乳腺癌是激素依賴(lài)性腫瘤，研究表明，雌激素主要通過(guò)刺激乳腺上皮細(xì)胞的增殖來(lái)誘發(fā)乳腺癌的產(chǎn)生，進(jìn)一步與雌激素受體結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)并抑制其凋亡，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[3-5]。雌激素主要包括雌二醇（estradiol，E2）、雌酮等，E2的生物活性較強(qiáng)，被廣泛應(yīng)用于臨床研究[3.6] 。

目前，臨床通常對(duì)隨訪(fǎng)患者的生物標(biāo)志物進(jìn)行縱向測(cè)量，分析其動(dòng)態(tài)變化對(duì)疾病的影響，以便估計(jì)疾病進(jìn)展的時(shí)間趨勢(shì)；生存數(shù)據(jù)主要包含患者的生存時(shí)間、感興趣事件是否發(fā)生以及相關(guān)影響因素，也是臨床研究中的常見(jiàn)資料[7]。為了同時(shí)分析縱向數(shù)據(jù)、生存數(shù)據(jù)以及兩者間的潛在關(guān)聯(lián)，縱向與生存數(shù)據(jù)的聯(lián)合模型被廣泛應(yīng)用于臨床研究［8-11]。MCHUNU等[8]基于聯(lián)合模型探討結(jié)核病合并艾滋病患者縱向 CD₄ 細(xì)胞計(jì)數(shù)與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)；王曉蓉等[10]利用聯(lián)合模型對(duì)高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇動(dòng)態(tài)變化與代謝綜合征的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討。當(dāng)感興趣事件的發(fā)生率較低時(shí)，醫(yī)院或癌癥中心隨訪(fǎng)的患者在一定程度上可能無(wú)法完全代表總?cè)巳旱幕咎卣鳌＝?jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)是在簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣的基礎(chǔ)上對(duì)全隊(duì)列中所有發(fā)生結(jié)局事件的患者進(jìn)行分析，適用于大隊(duì)列低發(fā)病率的研究[11-14]。FENG等[13]基于前瞻性病例隊(duì)列研究闡明了全氟烷基物質(zhì)與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)聯(lián)；YAO等［14]基于病例隊(duì)列設(shè)計(jì)證實(shí)乳腺癌患者確診時(shí)維生素D水平是其生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素。然而，經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)中完全忽略了病例隊(duì)列樣本之外患者的全部信息，使得全隊(duì)列樣本與病例隊(duì)列樣本之間的感興趣事件發(fā)生率不同，從而導(dǎo)致對(duì)模型參數(shù)和患者生存概率的估計(jì)產(chǎn)生選擇偏倚。BAART等［]在模擬數(shù)據(jù)集中評(píng)估了經(jīng)典與改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的預(yù)測(cè)精度，并進(jìn)一步應(yīng)用改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型探究急性冠狀動(dòng)脈綜合征患病的危險(xiǎn)因素。

基于以上討論，本研究基于2015—2019年新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌患者的數(shù)據(jù)，通過(guò)納入經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)樣本之外患者的生存信息改進(jìn)病例隊(duì)列設(shè)計(jì)，在經(jīng)典和改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下，通過(guò)線(xiàn)性混合效應(yīng)模型與 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分別擬合乳腺癌患者的縱向數(shù)據(jù)和生存數(shù)據(jù)，進(jìn)而建立聯(lián)合模型；采用馬爾可夫鏈蒙特卡羅（MarkovChainMonteCarlo，MCMC）算法估計(jì)聯(lián)合模型中的未知參數(shù)，以探討E2水平動(dòng)態(tài)變化對(duì)乳腺癌患者生存預(yù)后的影響；通過(guò)受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC）曲線(xiàn)下面積（areaunderthecurve，AUC）以及預(yù)測(cè)誤差（prediction error，PE）進(jìn)一步比較經(jīng)典和改良的病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的預(yù)測(cè)精度，進(jìn)而評(píng)估改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的優(yōu)良性，為乳腺癌科學(xué)防控提供一定的理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

對(duì)2015—2019年于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌的8226例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，以患者確診時(shí)間作為隨訪(fǎng)時(shí)間起點(diǎn)、患者因乳腺癌死亡為結(jié)局事件，隨訪(fǎng)時(shí)間以月為單位，隨訪(fǎng)截止日期為2021-12-31，利用醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)和隨訪(fǎng)系統(tǒng)收集患者的病案資料和隨訪(fǎng)資料。收集患者的人口學(xué)特征、免疫組化指標(biāo)、臨床病理特征以及生存狀態(tài)等，并對(duì)患者的血清E2水平（單位：pmol/L）進(jìn)行縱向測(cè)量。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意（K-2023001）。

研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 gt;18 周歲；（2）原發(fā)腫瘤病理診斷為乳腺癌；（3）入院時(shí)簽署知情同意書(shū)及患者須知等醫(yī)療文書(shū)；（4）隨訪(fǎng)的重復(fù)測(cè)量次數(shù)?2 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）重復(fù)測(cè)量次數(shù) lt;2 次；（3）重要病理信息缺失的患者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，最終共納人895例患者。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.2.1病例隊(duì)列設(shè)計(jì)：考慮研究共包含 n 個(gè)獨(dú)立個(gè)體（ G₁∪G₂∪G₃∪G₄ ），若研究對(duì)象經(jīng)歷結(jié)局事件則稱(chēng)為病例（即圖1中虛線(xiàn)圓圈中 G₂∪G₃ ），若未經(jīng)歷結(jié)局事件則為非病例（即圖1中 G₁∪G₄ ）。假設(shè) T_i^* 和 CT_i^* 分別表示第 i （ i=1 ，…， ）個(gè)個(gè)體結(jié)局事件發(fā)生的時(shí)間和刪失時(shí)間，則其相應(yīng)的真實(shí)觀(guān)測(cè)時(shí)間為 。第 i 個(gè)個(gè)體結(jié)局事件是否發(fā)生由 δ_i=I （ T_i^*?CT_i^* ）給出，其中 I（?） 為示性函數(shù)。經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)是通過(guò)簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣從全隊(duì)列中按照一定比例抽取一個(gè)隨機(jī)子隊(duì)列（即圖1中G₁∪G₂ ），隨機(jī)子隊(duì)列樣本與子隊(duì)列之外所有的病例（即圖1中 G₃ ， δ_i=1 ）共同組成病例隊(duì)列樣本（即圖1中G₁∪G₂∪G₃ ），定義示性變量 S_i 和 分別表示第 i 個(gè)個(gè)體是否被選入隨機(jī)子隊(duì)列和病例隊(duì)列樣本，則：

此外，本研究基于經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)，進(jìn)一步僅納入病例隊(duì)列樣本外個(gè)體（即圖1中 G₄ ）的生存信息，并不考慮 G₄ 的縱向數(shù)據(jù)，定義為改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)[]。假設(shè) m_i （t）表示第i個(gè)個(gè)體在 χ_t 時(shí)刻縱向響應(yīng)變量的真實(shí)值，其相應(yīng)的測(cè)量值為 y_i（Λ_t） ，假設(shè)病例隊(duì)列樣本之外個(gè)體（ G₄ ）的縱向數(shù)據(jù)是缺失數(shù)據(jù)[11]，定義為 y_i^m Ξ（Λ_t） ，則所有個(gè)體的觀(guān)測(cè)集為：

， T_i ， ， S_i=1 ， CC_i=1 ; i=1 ，…， ， T_i ， δ_i=1 ， S_i=1 ， CC_i=1 ; i=1 ，…， ， T_i ， δ_i=1 ， S_i=0 ， CC_i=1 ; i=1 ，…，n} ， T_i ，δ;=0， S_i=0 ， CC_i=0 ; i=1 ，…，n}

1.2.2縱向和生存數(shù)據(jù)聯(lián)合模型：通過(guò)線(xiàn)性混合效應(yīng)模型對(duì)縱向子模型進(jìn)行建模：

其中， y_i（σ_t） 為在 χ_t 時(shí)刻上觀(guān)測(cè)到的縱向數(shù)據(jù)水平，

m_i（σ_t） 為在 Φ_t 時(shí)刻上縱向數(shù)據(jù)的真實(shí)值， x_i（ξ_t） 和

分別為固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)的設(shè)計(jì)矩陣； β 是固定效

應(yīng)的參數(shù)向量; 是隨機(jī)效應(yīng)的參數(shù)向量，服從均值為0，方差－協(xié)方差矩陣為 D 的正態(tài)分布； 為測(cè)量誤差，且 。本文采用包含時(shí)間的自然三次樣條函數(shù)的線(xiàn)性混合效應(yīng)模型對(duì)患者的縱向數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，以呈現(xiàn)縱向數(shù)據(jù)隨時(shí)間變化的非線(xiàn)性關(guān)系。為了建立縱向數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)變化與患者生存風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在聯(lián)系，采用關(guān)聯(lián)系數(shù) α 來(lái)量化縱向數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)變化 m_i（Ω_t） 對(duì)患者生存風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響。生存子模型由擴(kuò)展的 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行建模：

，

其中， （s）， 00 （t）是基線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)； 表示時(shí)間獨(dú)立的協(xié)變量的設(shè)計(jì)矩陣， γ 為未知參數(shù)； α 為縱向子模型與生存子模型的關(guān)聯(lián)參數(shù)。假設(shè)縱向和生存子模型共享隨機(jī)效應(yīng) ，則縱向與時(shí)間－事件數(shù)據(jù)聯(lián)合模型為：

本研究在貝葉斯框架下采用MCMC算法對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行估計(jì)，對(duì)于樣本中所有患者而言，第 i 個(gè)個(gè)體對(duì)生存子模型的似然函數(shù)的貢獻(xiàn)為：

其中， ， γ_s 為基線(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)中 B 樣條函數(shù)的參數(shù)。

經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)中 G₁∪G₂∪G₃ 的患者縱向信息完整，其中第 i 個(gè)個(gè)體對(duì)縱向子模型的似然函數(shù)的貢獻(xiàn)為，p（yi|bi，θ，）=√2πσ2exp 其中， 。然而，改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)中 G₄ 的患者縱向數(shù)據(jù)缺失，則基于缺失數(shù)據(jù)的第 Φ_i 個(gè)個(gè)體縱向子模型的后驗(yàn)分布為， p

此外，本研究通過(guò)AUC以及PE評(píng)價(jià)不同病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的區(qū)分度與校準(zhǔn)度，其中AUC越高越接近1，表明聯(lián)合模型的區(qū)分度越好；PE值越小，患者實(shí)際生存率與聯(lián)合模型預(yù)測(cè)的生存率之間的差異越小，表明聯(lián)合模型的校準(zhǔn)度越好[11]

本研究采用R4.1.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并實(shí)現(xiàn)結(jié)果的可視化。服從正態(tài)分布的連續(xù)變量采用 表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙側(cè)）， 時(shí)認(rèn)為MCMC算法達(dá)到收斂。

2結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)處理

本研究全隊(duì)列中共納入895例乳腺癌患者作為研究對(duì)象，其中53例患者因乳腺癌死亡?；颊咧形浑S訪(fǎng)時(shí)間約為28個(gè)月，隨訪(fǎng)期間，收集患者E2水平的測(cè)量值，共測(cè)量4020人次，平均每例患者被測(cè)量4.49次。從全隊(duì)列中抽取1/4的患者作為隨機(jī)子隊(duì)列，與隨機(jī)子隊(duì)列外在隨訪(fǎng)期間死亡的患者合并作為經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的樣本，其中，包含236例患者、1062人次E2水平的測(cè)量值。此外，在經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，納入經(jīng)典病例隊(duì)列樣本之外在隨訪(fǎng)期間存活的乳腺癌患者（ G₄ ）的生存數(shù)據(jù)，作為改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的樣本（共包含895例患者的生存數(shù)據(jù)、236例患者1062人次的E2水平測(cè)量值，其中認(rèn)為存在2958人次E2水平測(cè)量的縱向缺失值）。患者的基線(xiàn)特征見(jiàn)表1。正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示患者的E2水平呈偏態(tài)分布。線(xiàn)性混合效應(yīng)模型中要求數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，因此采用以10為底的對(duì)數(shù)變換對(duì)原始E2水平進(jìn)行處理，得到 lg （E2）近似服從正態(tài)分布。

2.2縱向子模型與生存子模型

本文采用包含時(shí)間的自然三次樣條函數(shù)的線(xiàn)性混合效應(yīng)模型對(duì)全部患者的 l_g （E2）水平進(jìn)行擬合，最終確定的縱向子模型為：

t+βσ₃t²+βε₄t³+b₁+b₂t+b₃t²+b₄εt³+εε_iε（t） （20號(hào)

此外，本研究隨機(jī)選擇6例患者，進(jìn)一步詳細(xì)繪制6例患者的 lg （E2）動(dòng)態(tài)變化軌跡，如圖2，結(jié)果顯示患者 lg （E2）的動(dòng)態(tài)變化具有一定的非線(xiàn)性特征（即圖2中藍(lán)色虛線(xiàn)）。

單因素、多因素 Cox 回歸分析結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅱ期（ HR=3.59 ， 95%CI=1.05～12.20 、Ⅲ期（ HR=14.00 95%CI=4.18～46.70 、V期（ HR=29.90 ，95%CI=7.58～118.00 ）以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表達(dá)呈陽(yáng)性（ HR=2.11 ， 95%CI=1.19～3.76 ）的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高；與未手術(shù)相比，接受保乳術(shù)（ HR=0.12 ，95%CI=0.01～0.95 ）是患者預(yù)后的保護(hù)因素（表2），則最優(yōu)生存子模型為：

注：紅色實(shí)線(xiàn)代表線(xiàn)性演化，藍(lán)色虛線(xiàn)代表非線(xiàn)性演化，黑色實(shí) 心點(diǎn)代表觀(guān)測(cè)到的實(shí)際1g（E2）水平； E2= 雌二醇。

2.3聯(lián)合模型結(jié)果

此外，通過(guò)比較經(jīng)典及改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型在不同時(shí)間點(diǎn)以及時(shí)間間隔（即 Φ_t+Δt ）下的預(yù)測(cè)精度結(jié)果顯示，經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下的聯(lián)合模型AUC為0.693～0.930、PE值為 0.0013～0.0120 ，改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下的聯(lián)合模型AUC為 0.706～0.962 、PE值為 0.001 2～0.010 8 （表4），說(shuō)明改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下的聯(lián)合模型的預(yù)測(cè)精度較優(yōu)于經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)。例如，當(dāng) Δt=5 ， t=9 時(shí)，經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的AUC=0.797 、 PE=0.005 9 ，改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的AU C=0.823 PE=0.0055 （AUC值更大、PE值更?。?。

3討論

經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)能夠降低由于缺乏重復(fù)性產(chǎn)生的偏倚，改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)能夠在保證樣本量的同時(shí)通過(guò)納入所有患者的生存信息有效地避免選擇偏倚[1]。此外，聯(lián)合模型可以有效地監(jiān)測(cè)縱向數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)變化軌跡[7，15]。研究顯示，E2水平的動(dòng)態(tài)變化與乳腺癌患者生存預(yù)后存在顯著關(guān)聯(lián)[16]。因此，本研究分別在經(jīng)典和改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下，通過(guò)共享隨機(jī)效應(yīng)將線(xiàn)性混合效應(yīng)模型和 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行聯(lián)合建模，以探究新疆地區(qū)乳腺癌患者E2水平動(dòng)態(tài)變化與其生存預(yù)后之間的關(guān)系。

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示，高TNM分期是乳腺癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)后因素，患者的TNM分期越晚、腫瘤越大，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率更高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[17]。此外，結(jié)果顯示接受保乳術(shù)（ HR=0.12 ，95%CI=0.01～0.95 ）能夠極大提高乳腺癌患者的生存預(yù)后效果，這與LAGENDIJK等［18]以及VERONESI等［19]研究結(jié)果一致，通過(guò)手術(shù)治療可以有效地縮小腫瘤體積、減少腫瘤的數(shù)自并控制病情的擴(kuò)散。因此，女性應(yīng)加強(qiáng)對(duì)乳腺癌防控的重視，進(jìn)行規(guī)律性篩檢，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以降低發(fā)病率、提高生存概率。經(jīng)典和改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下的聯(lián)合模型結(jié)果均表明E2水平升高是乳腺癌患者生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外的部分研究結(jié)果相似[4，20-22]。例如，KENSLER等[20]在基于大型護(hù)士健康研究隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)E2水平升高是乳腺癌患者生存的危險(xiǎn)因素，且具有較高E2水平的女性總死亡率更高。特別地，本研究結(jié)果顯示，在假設(shè)所有其他基線(xiàn)變量保持不變時(shí)，lg（E2）縱向每增加1個(gè)單位，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)將分別升高約 23% （ HR=1.23 ， ）和 8% （ HR=1.08 ， ）。這可能是由于E2水平升高會(huì)導(dǎo)致乳腺細(xì)胞增殖率增加，從而促進(jìn)乳腺細(xì)胞的癌變和腫瘤進(jìn)展[22]；另一方面，乳腺癌常采用內(nèi)分泌治療，當(dāng)E2水平升高時(shí)，可能會(huì)降低內(nèi)分泌治療的效果，從而影響治療的有效性[23］。因此，臨床上監(jiān)測(cè)到患者E2水平升高時(shí)應(yīng)及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行全面的病情評(píng)估、調(diào)整患者治療方案，以阻止患者病情惡化，提高患者生存率。此外，通過(guò)比較經(jīng)典和改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)精度顯示，在不同時(shí)間點(diǎn)以及時(shí)間間隔（即 Φ_t+Δt ）下，改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的AUC值更大（ AUC=0.706～0.962 ）、PE值更?。?PE=0.0012～0.0108， ），進(jìn)而表明改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型的預(yù)測(cè)精度較優(yōu)于經(jīng)典病例隊(duì)列設(shè)計(jì)。這意味著通過(guò)納入整個(gè)隊(duì)列患者的生存信息對(duì)經(jīng)典病例隊(duì)列樣本進(jìn)行擴(kuò)展能夠更好地對(duì)聯(lián)合模型進(jìn)行估計(jì)，改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)能夠在節(jié)約成本的基礎(chǔ)上更好地減少選擇偏倚，提高模型的預(yù)測(cè)精度，是一種更具成本效益的統(tǒng)計(jì)方法。

本研究存在一定的局限性：聯(lián)合模型中關(guān)聯(lián)系數(shù)的95%CI 范圍較寬，且參數(shù)屬于區(qū)間的概率較低，這可能是由于小樣本量導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)差異性不顯著[24-25]，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更大規(guī)模的研究。此外，E2、孕酮等激素對(duì)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展存在相互作用［21]，本研究?jī)H使用E2水平作為縱向數(shù)據(jù)，未考慮混雜因素的影響，可能導(dǎo)致模型擬合存在偏差，因此，后續(xù)研究中可以考慮將孕酮作為E2的時(shí)變協(xié)變量，建立多元縱向與生存數(shù)據(jù)的聯(lián)合模型[26-27]，解釋多個(gè)縱向結(jié)果間的關(guān)聯(lián)性，優(yōu)化模型預(yù)測(cè)精度。

4小結(jié)

E2水平升高是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的危險(xiǎn)因素，臨床上應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者E2水平的動(dòng)態(tài)變化軌跡，及時(shí)采取針對(duì)性的治療手段，提高患者的生存率。此外，本研究結(jié)果提示，病例隊(duì)列設(shè)計(jì)下聯(lián)合模型能夠用于對(duì)乳腺癌患者的縱向與生存數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，且改良病例隊(duì)列設(shè)計(jì)的預(yù)測(cè)效能更好。

作者貢獻(xiàn)：吳夢(mèng)娟負(fù)責(zé)選題、處理研究數(shù)據(jù)、模型構(gòu)建、計(jì)算機(jī)代碼的實(shí)現(xiàn)、數(shù)據(jù)可視化展示、論文原稿寫(xiě)作；張濤負(fù)責(zé)處理研究數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)可視化展示；高春潔負(fù)責(zé)計(jì)算機(jī)代碼的實(shí)現(xiàn)、論文修訂；趙婷負(fù)責(zé)收集和提供研究數(shù)據(jù)、資金支持；王蕾對(duì)選題進(jìn)行指導(dǎo)，對(duì)文章涉及觀(guān)點(diǎn)及立論依據(jù)進(jìn)行審閱和最終版本修訂以及資金支持；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無(wú)利益沖突。

吳夢(mèng)娟D https：//orcid.org/0009-0006-4546-410X 王蕾D https：//orcid.org/0000-0003-4635-8879

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（收稿日期：2023-12-10；修回日期：2024-07-13）（本文編輯：賈萌萌）