Fabry Disease of Cardiac Variant：a Case

YANG Lingli， ZHANG Dayong

6210o0，Sichuan，China

CorrespondingAuthor ZHANG Dayong，E-mail：504082447@qq.com

KeywordsFabry disease;cardiac variant; ventricular hypertrophy; enzyme replacement therapy

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.14.029

法布雷病（Fabrydisease，Fabry?。┦且环N罕見的X-連鎖遺傳性溶酶體貯積癥，發(fā)病機制是位于×染色體長臂 q22.1 上的編碼 α -半乳糖苷酶A（ α -GalA）的GLA基因突變，導致 α -GalA發(fā)生錯誤折疊和修飾，使其活性下降或完全缺乏，引起代謝底物三已糖?；手迹℅L-3）及其衍生物脫乙?；鵊L-3（Lyso-GL-3）在全身各細胞的溶酶體貯積，導致細胞結構與功能異常，觸發(fā)級聯的病理生理事件，包括細胞死亡、能量代謝受損、小血管損傷、離子通道功能障礙、氧化應激、自噬體成熟受損、組織缺血，最終引起心臟、腎臟、皮膚、神經系統、胃腸道等一系列臨床癥狀[1-2]。Fabry病臨床表現多樣且無特異性，僅累及心臟時又稱為心臟變異型，其發(fā)病率低，在臨床工作中極易誤診，如何早期識別是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。通過1例Fabry病心臟變異型病人的診療經過，并進行文獻復習，以期指導臨床診治。

1病例資料

病人，男，68歲，主因“氣促20余年，加重伴面部浮腫，雙下肢水腫10余天”于2023年1月19日入院。病人20年前活動時出現氣促、乏力、心前區(qū)不適，反復就診于多家醫(yī)院，診斷為擴張型心臟病，平素規(guī)律口服相關藥物治療。10d前氣促、乏力較前加重，伴顏面部浮腫、雙下肢水腫，偶有腹脹，小便量減少，遂收入我院。病人平素無肢端疼痛、蛋白尿、夜尿增多、中風等表現。否認高血壓、糖尿病等病史。否認心臟病等相關家族史。入院查體：體溫 36.6^°C ，脈搏58次/min，呼吸21次/min，血壓 109/72mmHg ，面部浮腫，雙肺呼吸音粗，左下肺可聞及少量濕啰音。心前區(qū)無隆起，心界向右擴大，未觸及震顫，心律齊，心音正常，心前區(qū)未聞及病理性雜音，無心包摩擦音。雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查：心電圖示竇性心動過緩（心率58次/min）完全性右束支阻滯合并左前分支阻滯 V₄～V₆ 導聯R波遞增不良（見圖1）。心臟彩超（2023年1月19日）示：右心及左心房增大，左心室大小正常（左室內徑 48mm ，左房內徑 42mm ，右室內徑 36mm ，右房內徑55mm），左室壁搏動減弱，二尖瓣、主動脈瓣輕度反流，三尖瓣中-重度反流，射血分數 44.5% ，詳見圖2。胸部CT平掃：雙肺下葉見少許條索狀及絮狀密度增高影，雙肺可見多發(fā)實性結節(jié)影，心影增大，雙側胸腔積液。肌紅蛋白 71.08ng/mL （參考范圍 25～58ng/mL） ，超敏肌鈣蛋白 （參考范圍 ，氨基末端B型鈉尿肽前體 8362.29pg/mL ，血鉀 3.41mmolλ （參考范圍 3.5～5.3mmolλ） ，胱抑素 C1.12mg/L （參考范圍 0～1.03mg/L） ，尿常規(guī)：葡萄糖 （+++） 、蛋白質 （-） ，血常規(guī)、D-二聚體、凝血、降鈣素原、白介素6、甲狀腺功能、肝功能、腎功能等未見明顯異常。住院期間予以靜脈輸注左西孟旦強心，余繼續(xù)口服沙庫巴曲纈沙坦、恩格列凈、呋塞米、螺內酯、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣片等藥物治療。病人癥狀好轉出院。院外反復出現顏面部浮腫、下肢水腫、氣促、乏力等癥狀，遂就診于某院，冠狀動脈造影示：冠狀動脈呈右冠優(yōu)勢型，前降支中遠段彌漫性長病變，遠段狹窄處約 50% ；左主干、回旋支、右冠狀動脈未見明顯狹窄。心肌淀粉樣變核素顯像（ATTR）： ^99mTc） 焦磷酸鹽心肌淀粉樣變核素顯像，心肌未攝取99mTc-PYP，提示ATTR心肌淀粉樣變可能小。遺傳性心肌病/離子通道病基因檢測：病人GLA基因1個半合子變異 c.902Ggt;A ，變異位于GLA基因的第6號外顯子，GLA c.902Ggt;A 變異使其編碼的蛋白第301位氨基酸由精氨酸突變成谷氨酰胺，詳見圖3。結合癥狀、查體及相關輔助檢查結果，綜合考慮診斷：Fabry病，擬行酶替代治療（enzymereplacementtherapy，ERT）。2023年4月復查心臟彩超：全心增大（左室內徑 54mm ，左房內徑 42mm ，右室內徑 34mm ，右房內徑 54mm ，室間隔增厚 12mm ，左室后壁搏動減弱，三尖瓣中度反流，二尖瓣輕度反流，射血分數 55.6% ，詳見圖4。陰囊彩超：右側睪丸上方液性暗區(qū)（考慮睪丸鞘膜積液）右側睪丸形態(tài)略異，右側附睪頭囊腫，前列腺輕度肥大。2023年6月開始采用ERT：輸注阿加糖酶 α 每次 10.5mg ，每2周1次。繼續(xù)給予心力衰竭、冠心病等藥物治療。

ERT后隨訪6個月，病人顏面部浮腫、下肢水腫逐漸消失，睪丸鞘膜積液消失，未再反復，氣促顯著改善，活動耐力提高。復查心臟彩超：全心擴大，室壁瘤形成，射血分數 45% 。心電圖較前無明顯變化。

圖1病人心電圖

圖2病人超聲心動圖（2023年1月19日）（A為左室長軸切面；B為大動脈短軸切面）

圖3病人基因檢測結果

圖4復查的超聲心動圖（2023年4月）（心尖四腔心切面）

2討論

Fabry病又稱為Aderson-Fabry?。ˋderson-Fabrydisease，AFD），由英國Anderson和德國Fabry分別于1898年報道[3]。根據 α-GalA 殘存活性程度，Fabry病分為經典型和遲發(fā)型。經典型酶活性完全喪失或顯著下降，多在兒童或青少年時期出現癥狀，并隨著病程進展逐漸加重，主要臨床表現為肢端疼痛、蛋白尿、夜尿增多、心肌肥厚、腦卒中、腹痛、腹瀉等。遲發(fā)型殘存部分酶活性，多于中年起病，可僅累及心臟或腎臟，累及心臟時又稱為心臟變異型。一項針對182例Fabry病病人（其中成年人167例、兒童15例）的前瞻性觀察性研究顯示， 28% 的成年病人是心臟變異型[4]。根據Fabry結果調查（FOS）登記，心臟癥狀影響 60% 的病人，臨床癥狀包括勞力性呼吸困難和心力衰竭（ 23% ）、微血管功能障礙引起的運動性心絞痛（ 23% ）心悸或心律失常（ 27% ），特別是心房顫動（ 17% 和非持續(xù)性室性心動過速（ 8% ）和暈厥 （4%）^[5] 。GLA基因（c.902G gt; A[p.Arg301GIn]）突變是一種錯義突變，在男性中通常導致遲發(fā)型Fabry病，成年人易累及心臟或腎臟，引起心律失常、心肌肥厚或蛋白尿、腎功能不全等[6]。本例病人因氣促、顏面部及下肢水腫就診，心臟彩超提示心臟擴大，基因檢測提示GLA基因（c.902G gt; A[p.Arg301Gln]）突變，癥狀僅累及心血管系統，無腎臟、皮膚、神經系統、胃腸道等其他器官系統受累表現，支持Fabry病心臟變異型的診斷。

Fabry病常累及的器官是心臟（ 75% ），且為遲發(fā)型Fabry病病人的唯一受累器官[7]。累及后心臟常表現為心肌肥厚、心律失常（傳導系統異常）冠狀動脈微血管功能失調（CMD）心臟瓣膜病變，嚴重時導致心力衰竭、心肌梗死、猝死等[8]。發(fā)病機制與GL-3、Lyso-GL-3在心臟各種細胞中的貯積有關，包括心肌細胞、傳導系統細胞、瓣膜成纖維細胞、內皮細胞和血管平滑肌細胞。炎癥和神經激素機制也是導致心臟表現的原因之一。本例病人心臟彩超提示右心擴大逐漸進展至全心擴大，合并瓣膜受累，射血分數降低，心電圖提示傳導阻滯，符合Fabry病心臟受累的表現。

左心室肥厚（LVH）是Fabry病病人心臟受累的標志，向心性肥厚是典型的心臟表型[9]。Fabry病病人的LVH通常是對稱的，肥厚型心肌病中是不對稱，部分病人出現不對稱的室間隔肥厚，左心室流出道梗阻極少見。右心室常受到影響，但通常未導致功能障礙或嚴重的臨床后果。相關研究顯示，對620名IVS4突變的成人進行超聲心動圖檢查，發(fā)現40歲以上的成年人中約 67% 的男性和 32% 的女性患有 LVH^[10] 。一項橫斷面研究納人了13個家庭的30例Fabry病病人，20例（ 67% ）超聲心動圖顯示LVH，其余10例病人（ 33% 左室壁厚度正常[11]。相關研究顯示， 53% 的男性和 33% 的女性在生命的30年后發(fā)生了LVH， 60% 的病人表現為射血分數保留的心力衰竭、胸痛和心律失常等[12]。一項針對Fabry病病人的右心室肥厚（RVH）、收縮功能和疾病嚴重程度的研究，共納入45例Fabry病病人，行超聲心動圖檢查發(fā)現14例（ 31% 有RVH，所有RVH病人均有一定程度的LVH（11例為明顯的向心性肥厚，3例為輕度至中度 LVH）^[9] 。因此，合并心室肥厚的病人需高度警惕Fabry病。

心室肥厚是突出的心臟表現，但在心室肥厚發(fā)生之前可發(fā)生各種心律失常，主要表現為PR間期縮短、束支傳導阻滯、房室傳導延遲和進行性竇房結功能障礙、室上性心動過速、心房顫動和心房撲動[13]。一項納入78例Fabry病病人的研究顯示，50歲以上的男性病人中 38% 發(fā)生非持續(xù)性室性心動過速[14]。國際Fabry病調查研究結果顯示，未接受治療的男性和女性的心悸或有記錄的心律失常的發(fā)生率分別為 15% 和21%^[5] 。一項前瞻性觀察性隊列研究顯示，73例Fabry病病人隨訪（ 4.8±2.4） 年，約 30% 的病人出現心悸和暈厥，其中13例動態(tài)心電圖監(jiān)測中發(fā)現了室性心律失常[15]。一項觀察性、縱向、回顧性隊列研究共納入204例Fabry病病人，其中5例（ 2.5% 使用起搏器治療心動過緩， 4/5（80% 治療房室疾病，1/5（ 20% ）治療竇房結疾病[16]。由此可見，心律失常的發(fā)生率較高，甚至可能導致心源性猝死（SCD）。

心臟瓣膜受累是由瓣膜成纖維細胞的浸潤性改變引起的，主要影響二尖瓣、主動脈瓣及三尖瓣，肺動脈瓣較少受累。通常，瓣膜增厚和扭曲導致輕中度反流。一項評估Fabry病人瓣膜異常的患病率和進展的單中心研究，共納入了111例經基因證實的Fabry病病人，心臟彩超發(fā)現57例二尖瓣輕度反流，17例主動脈瓣輕度反流，38例三尖瓣輕度反流，無病人出現嚴重的心臟瓣膜異常[17]。因此，需要手術治療的嚴重瓣膜疾病少見。來自11個國家的714例病人，雖然 12% 的女性和 17% 的男性報道有瓣膜疾病，有3例病人（ 0.4% 接受過瓣膜手術[5]。

Fabry病病人可出現心絞痛和胸痛，特別是在LVH病人中，但心肌梗死發(fā)生率較低。一項納入279例男性和168例女性的Fabry病回顧性研究指出， 11% 的男性和 9% 的女性有明確的心電圖改變， 13% 的男性和14% 的女性發(fā)生了心絞痛， 3% 的男性和 2% 的女性發(fā)生了心肌梗死[18]。酰基鞘氨醇己三糖苷酶（CMD）是Fabry病的一個重要特征，在無心外膜冠狀動脈疾病情況下，心絞痛發(fā)生率較高。一項橫斷面研究納入了13個家庭的30例Fabry病病人，其中9例患有心絞痛，其接受了冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影（CTA）檢查，排除冠心病，考慮心絞痛與CMD有關[1]。

心血管疾?。–V）是Fabry病常見的死亡原因。一項納入4185例Fabry病病人的研究顯示，隨訪 1.2～ 10.0年，總死亡率為 8.3% ，CV引起的死亡率為 5.9% SCD為 4.9% ，提示 75% 的Fabry病病人死亡是由于CV，其中多數是SCD事件（占死亡人數的 62% ）[15]未經治療的Fabry病病人預期壽命極大縮短。因此，早期診斷及治療極其重要。

Fabry病治療的主要目標是防止疾病進展和不可逆的器官損傷，提高生活質量。特異性治療主要包括ERT，如阿加糖酶β、阿加糖酶 α 等，可減少GL-3及Lyso-GL-3在各組織器官的貯積，并長期維持低水平狀態(tài)。有研究表明，通過早期治療預防心肌肥厚，并且在經典和心臟表型的病人中有輕度心肌肥厚消退的報道，但在晚期心臟表型中，對ERT的反應較差[12]。本例病人明確診斷后積極使用ERT，隨訪中病人的癥狀改善，生活質量明顯提高，但心臟指標進行性下降，出現室壁瘤，病人無胸悶、胸痛的癥狀，冠狀動脈造影未發(fā)現嚴重的冠狀動脈狹窄，不考慮發(fā)生缺血事件，室壁瘤的形成機制有待進一步研究，而射血分數下降，可能是對ERT的反應差。除了ERT，還有分子伴侶療法（如米加司他）、底物減少療法（SRT）、基因治療、mRNA治療等。關于相關疾病的對癥治療，應積極治療心臟、腎臟、神經等并發(fā)癥?？傊?，此類病人的長期管理包括早期識別、早期診斷，及時的ERT、定期評估病人的疾病進展，并由多學科團隊協助共同管理器官特異性并發(fā)癥。

由于缺乏全身性癥狀，Fabry病心臟變異型有較高的漏診率、誤診率，不利于疾病的早期診斷、治療。早期識別心血管相關表現，并及時啟動特異性治療對改善病人預后至關重要。

參考文獻：

[1]中國法布雷病專家協作組，陳楠，歐陽彥，等.中國法布雷病診療專家共識（2021年版）[J].中華內科雜志，2021，60（4）：321-330.

[2]ANASTASAKIS A，PAPATHEODOROU E，STERIOTIS A K.Fabry diseaseand cardiovascular involvement[J].Current Phamaceutical Design，2013，19（33）：5997-6008.

[3]FERRAZMJ，KALLEMEIJNWW，MIRZAIANM，etal.Gaucher disease andFabry disease：new markers and insightsin pathophysiologyfortwodistinctglycosphingolipidoses[J]. Biochimicaet Biophysica Acta，2014，1841（5）：811-825.

[4]NORDIN S，KOZOR R，BAIG S，et al. Cardiac phenotype of prehypertrophic Fabry disease[J].Circulation Cardiovascular Imaging，2018，11（6）：e007168.

[5]LINHART A，KAMPMANN C，ZAMORANO JL，et al.Cardiac manifestationsof Anderson-Fabrydisease：resultsfromthe international Fabryoutcomesurvey[J].European Heart Jounal， 2007，28（10）：1228-1235.

[6]張淑艷，鄒春波，曹婧媛.法布雷病1例并家系分析[J].中華內科 雜志，2023，62（9）：1129-1133.

[7］葛鄭丹，周年偉，田芳艷，等.GLA基因突變致法布雷病家系的三 維超聲心動圖特征分析[J].中國臨床醫(yī)學，2023，30（4）：636-640.

[8]NOWICKI M，BAZAN-SOCHA S，BLAZEJEWSKA-HYZOREK B， etal.Enzyme replacement therapyin Fabry disease inPoland：a position statement[J].Polish Archives of Internal Medicine，2020， 130（1）：91-97.

[9]GRAZIANI F，LAURITO M，PIERONI M，et al.Right ventricular hypertrophy，systolic function，and disease severity in AndersonFabrydisease：an echocardiographic study[J].Journal ofthe American Society of Echocardiography，2017，30（3）：282-291.

[10]HSU T R，HUNG S C，CHANG F P，et al. Later onset Fabry disease，cardiacdamage progress insilenceexperiencewitha highlyprevalent mutation[J].Jourmal of the American Collegeof Cardiology，2016，68（23）：2554-2563.

[11]TOMBERLI B，CECCHI F，SCIAGRAR，etal.Coronary microvasculardysfunction isanearly featureofcardiac involvement inpatientswith Anderson-Fabry disease[J].European Journal of Heart Failure，2013，15（12）：1363-1373.

[12]PIERONI M，MOONJC，ARBUSTINIE，et al.Cardiac involvement inFabrydiseaseJACCreviewtopicof theweek[J].Journal ofthe American CollegeofCardiology，2021，77（7）：922-936.

[13]LINHARTA，ELLIOTTPM.The heartin Anderson-Fabry disease andother lysosomal storage disorders[J].Heart，20o7，93（4）： 528-535.

[14]NAMDAR M，STEFFEL J，VIDOVIC M，et al.Electrocardiographic changesinearlyrecognitionofFabrydisease[J].Heart，2011，97 （6）：485-490.

[15]BAIG S，EDWARD NC，KOTECHA D，et al.Ventricular arrhythmia andsuddencardiacdeathinFabrydisease：asystematicreviewof riskfactors inclinical practice[J].Europace，2018，20（Fl2）：f153- f161.

[16]O'MAHONY C，COATS C，CARDONA M，et al. Incidence and predictors of anti-bradycardia pacing in patientswith AndersonFabrydisease[J].Europace，2011，13（12）：1781-1788.

[17]WEIDEMANNF，STROTMANN JM，NIEMANN M，et al.Heart valveinvolvement inFabrycardiomyopathy[J].Ultrasoundin Medicineamp;Biology，2009，35（5）：730-735.

[18] SCHIFFMANNR，WARNOCKDG，BANIKAZEMI M，etal.Fabry disease：progressionof nephropathy，and prevalence of cardiacand cerebrovascular eventsbeforeenzymereplacementtherapy[J]. Nephrology，Dialysis，Transplantation，2009，24（7）：2102-2111.

（收稿日期：2024-01-14）