Effects of total glucosides of paeony on renal functions and the expressions of monocyte chemoattractant protein-1 and tumor necrosis factor- α_αα_αα_βα_αα_βα_βα_βα_βα_βΔ_α in rats with diabetic nephropathy

ZHAO Xiaoyuel\" ， PANG Jun ^2aA ， CHEN Jufang ^1b ， SONG Fei3， LIANG Liudan ^2b ，PAN Liuye2， HUANG Xiaorui2d （1a.DepartmentofNephrology，1b.DepartmentofNeurology，1.AfliatedSouthestHospitalofYoujiangMedicalUniesityfor Nationalities-People's Hospitalof Baise，Baise 5330o，Guangxi，China；2a.DepartmentofNephrology，2b.Department ofInfectiousDiseases，2c.DepartmentofOncologyChemotherapy，2d.Departmentof Psychiatry2.Afliated Hospitalof YoujiangMedicalUniversityforNationalities，Baise5330o，Guangxi，China；3.TheThirdAfliatedHospitalofGuangxi Medical University- The Second Nanning People's Hospital，Nanning 530031， Guangxi，China）

【Abstract】ObjectiveToobserve the effcts oftotal glucosides of paeony（TGP）onrenal functions andthe expressions of monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1） and tumor necrosis factor- α （TNF- ??αα?α ）inrenal tissues of rats with diabetic nephropathy（DN），and to explore itsrenal protective effct and potential mechanism.MethodsA DNratmodel was established byintraperitoneal injectionof streptozotocin（STZ）.Theratswerethenrandomlydividedintoblankcontrolgroup （NC group），model group （DN group），and three intervention groups with low（ 50mg?kg^-1?d^-1 ），medium（100 （2 ），and high （ 200mg?kg^-1?d^-1 ）doses of TGP.The NC group and the DN group were administered normal saline bygavage，while the intervention groups were given the coresponding doses of TGPbygavage for 8consecutive weks.Attheendof the experiment，bodyweight，bloodglucose，renal function indicators（bloodurea nitrogen[BUN]， serumcreatinine[Scr]），and 24-hoururinary protein levelswere measuredinrats from each group.Theexpressionsof MCP-1 and TNF- α_αα_αα_αα_αα_αα_αα_αα_αα_αα_αα_αα_αα_αα_α mRNA in renal tissues were detected by real-time quantitative polymerase chain reaction（RT-qPCR）， andthe depositionanddistributionof these proteinsinrenal tissues wereanalyzedbyimmunohistochemistry（IHC）.Results The DN model wassucesfully induced bySTZ：compared with the NC group，rats inthe DN group exhibited significant weight loss （ Plt;0. 01 ），and significant increases in blood glucose，BUN，and 24-hour urinary protein levels（ Plt;0. 01 ）. The expressions of MCP-1 and TNF- α mRNA in renal tissues，as well as the deposition in glomeruli and renal interstitium， were significantly increased （ Plt;0. 01 ）.After TGP intervention，rats in the medium dose group and the high dose group exhibited significant increases in body weight compared with those in the DN group（ Plt;0.01 ），and significant decreases in BUN and 24-hour urinary protein levels （ Plt;0. 01 ）.The expressions of MCP-1 and TNF- α_α∝α_αα_α mRNA in renal tissues were downregulated in a dose-dependent manner（most significant in the high dose group， Plt;0.01 ）.In addition，the deposition of MCP-1 and TNF- α in glomeruli decreased progressively with increasing dose （low dose group - medium dose group - （204號 high dose group， Plt;0.01 ）.However，no significant changes were observed in the deposition in the renal interstitium（ Pgt; 0.05）.ConclusionTGP can reduce renal inflammation damage by downregulating MCP-1 and TNF- α mRNA expressions andreducingglomerularinflammatoryfactordeposition，therebyalleviatingrenal inflammatoryinjury，decreasingurinary protein，improvingrenal function，and delaying the progressonof DN.Moreover，thetherapeuticefectsaremore pronounced with medium dose and high dose interventions.

【Keywords】total glucosides of paeony（TGP）；diabetic nephropathy（DN）；monocyte chemoatractant protein-1（MCP. 1）；tumor necrosis factor- α （TNF- α ）；renal function

糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN），又稱糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病最常見且最嚴重的微血管并發(fā)癥之一。目前，DN已成為終末期腎病（end-stagerenaldisease，ESRD）的主要原因。炎癥通路是DN進展的核心環(huán)節(jié)，持續(xù)性微炎癥反應(yīng)可能是多種病因加速DN 進展的共同途徑[1]。其中，炎癥因子誘導(dǎo)的巨噬細胞浸潤是DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。白芍總苷（total glucosidesofpaeony，TGP）是從毛茛科植物白芍根中提取的有效成分，含有芍藥甙、牡丹酚、芍藥內(nèi)酯甙等，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理作用。TGP在DN中具有明確的腎臟保護作用，但其具體機制尚不完全清楚。本研究通過TGP干預(yù)DN大鼠模型，檢測其尿蛋白水平、腎功能指標以及腎組織中單核細胞趨化蛋白-1（monocytechemoattractant protein-1，MCP-1）和腫瘤壞死因子 σ?α?α?α （tumor necrosis factor- ??α∝ ，TNF- σ?α∝ ）的分布情況及表達變化，旨在探索TGP在DN發(fā)生發(fā)展過程中的作用及其潛在機制。

1材料與方法

1.1材料實驗選用體重為（ 220±10）g 的SPF級雄性SD大鼠60只，由右江民族醫(yī)學(xué)院實驗動物室提供。實驗試劑包括：TGP（寧波立華制藥有限公司），STZ（北京博愛港生物技術(shù)有限公司）；尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）檢測試劑盒及尿蛋白檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所有限公司）；TRizol- ?A+ 總RNA提取試劑/FastQuantcDNA第一鏈合成試劑盒[天根生化科技（北京）有限公司]，PowerUpTM-SYBR？GreenMastermix試劑盒（美國LifeTechnolo-gies）;MCP-1、TNF- σ?α?α?α?α 兔抗大鼠多克隆抗體（北京博奧森生物技術(shù)有限公司）。

1.2模型制備與分組隨機選取50只大鼠，給予65mg/kg 鏈脲佐菌素（STZ）腹腔注射。另選10只大鼠作為空白對照組（NC組），給予等量生理鹽水腹腔注射。DN成模標準為：STZ腹腔注射72小時后，空腹血糖 ?13.8mmol/L 且 ?25mmol/L;2 周后，24小時尿白蛋白排泄率高于NC組，且24小時尿蛋白定量大于STZ注射前的 50% 。將成模大鼠使用隨機數(shù)字表分為模型組（DN組）及TGP低、中、高劑量組，每組10只。TGP低、中、高劑量組分別給予 1% 羧甲基纖維素鈉配制的TGP溶液 2mL 灌胃，濃度分別為50、100、200mg/kg ;空白對照組和DN組均給予 1% 羧甲基纖維素鈉溶液 2mL 灌胃，均每日1次。造模后因感染等因素死亡大鼠19只（造模組死亡19只，空白對照組無死亡），最終各組剩余數(shù)量為：NC組10只、DN組10只；低、中、高劑量組各7只。

1.3觀察指標及方法

1.3.1體重、血糖及腎功能檢測使用DT000型電子天平和血糖儀，每周固定時間檢測體重和空腹血糖。實驗結(jié)束時（第8周），動物禁食不禁水，收集24小時尿液，采用日本OlympusAU700型全自動生化分析儀檢測24小時尿蛋白總量；尾靜脈采血后，通過試劑盒檢測BUN和 Scr 。

1.3.2 腎組織MCP-1、TNF- σ?α?α?α mRNA表達檢測采用實時熒光定量PCR（RT-qPCR）法，按照Trizol法提取組織細胞總RNA，逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA并進行PCR擴增，擴增片段引物如下。TNF- σ_?∝ （ 183bp ）：5'-TAGACAGAAGAGCGTGGTGGC-3 ’ ; 5 ' -ACG-GAAAGCATGATCCGAGAT-3’ ; MCP-1（ 187bp; ：5^° -TGCTGACCCCAATAAGGAA-3'；5'-GCTTGAG-GTGGTTGTGGAAAA-3’;內(nèi)參基因 GAPDH（ 96bp^? ）： -GGCTCTCTGCTCCTCCC-3’; -CCGTTCACAC-CGACCTT-3’。使用羅氏LightCycler擴增儀測量CT值，采用比較閾值法對PCR產(chǎn)物進行相對定量，并通過 10g/L 瓊脂糖凝膠電泳驗證PCR終產(chǎn)物。

1.3.3腎組織 MCP-1，TNF-α 蛋白表達檢測采用免疫組化法（IHC）檢測腎組織中的MCP-1和TNF- σ?α?α?α?α 蛋白表達。具體步驟如下：首先使用 4% 多聚甲醛固定腎組織，經(jīng)梯度脫水后進行石蠟包埋，切取 3μm 厚切片。切片依次經(jīng)過脫蠟、水化、組織抗原修復(fù)等步驟，隨后用山羊血清室溫封閉10分鐘。在 37^°C 環(huán)境下，順序加入一抗和二抗，各孵育30分鐘，期間用

PBS沖洗2次。經(jīng)DAB顯色、蘇木素復(fù)染、脫水、透明、封片等步驟后，每只動物制片3張。使用Image-ProPlus8.0彩色病理圖像分析軟件，計算每張切片上隨機三個視野下所有腎小球、近端小管、遠端小管和集合管陽性染色的積分光密度（OD），并取平均值。1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù) ± 標準差 表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，檢驗水準： α=0.05 雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1各組體重、血糖及腎功能比較與NC組相比，DN組體重顯著降低，血糖水平升高，24小時尿蛋白總量增加，BUN水平上升（ P 均 lt;0.01 ）。與DN組相比，TGP各劑量組的血糖和Scr水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P 均 gt;0.05 ），但BUN水平均顯著降低（ P 均 lt;0.01 ）；中、高劑量組的體重均顯著增加（ P 均lt;0.01? 。此外，與DN組相比，中、高劑量組的24小時尿蛋白總量顯著減少（ P 均 lt;0.01 ），而低劑量組的24小時尿蛋白總量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt; 0.05）。各組Scr比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ P 均gt;0.05）。見表1。

2.2各組大鼠腎臟組織MCP-1、TNF- σ?α?α?α mRNA表達比較與NC組相比，DN組MCP-1和TNF- α_?α∝ mRNA表達顯著上調(diào)（ P 均 lt;0.05 ）;與低劑量組相比，中劑量組MCP-1和TNF- α_?α∝ mRNA表達進一步下調(diào)（ P 均lt;0.05） 。見表2。

2.3各組大鼠腎組織HE染色及免疫組化病理結(jié)果

HE 染色結(jié)果顯示，DN組和低劑量組大鼠的腎小球出現(xiàn)擴張，腎小球系膜細胞明顯增生且基質(zhì)增多，形成典型的K-W結(jié)節(jié)，部分腎小管呈現(xiàn)空泡化改變。相比之下，中、高劑量組大鼠的腎小球系膜細胞增生明顯，但基質(zhì)減少。免疫組化結(jié)果顯示，與DN組相比，中、高劑量組大鼠的腎小球、近端小管、遠曲小管與集合管處細胞胞漿中的MCP-1和TNF- σ?α?α?α?α 沉積明顯減少，且呈遞減趨勢。低劑量組大鼠的腎小球、近端小管、遠曲小管與集合管處TNF- σ?α?α?α?α 沉積明顯減少，但MCP-1水平無明顯變化。見圖1、圖2。

注：與NC組比較， ^aPlt;0.01 ;與DN組比較， ^bPlt;0.01 ；與低劑量組比較， ^cPlt;0.01

注：與NC組比較， ^aPlt;0.05 ;與DN組比較， ^bPlt;0.05 ；與低劑量組比較， ^cPlt;0.05

2.4各組大鼠腎組織MCP-1、TNF- σ?α?α?α 平均吸光度比較與NC組相比，DN組在腎小球和腎間質(zhì)中的MCP-1和TNF- σ?α∝ 沉積顯著增加（ Plt;0.05） 。與DN組相比，中、高劑量組的MCP-1在腎小球和腎間質(zhì)中的沉積顯著減少，其中腎小球處的沉積量較間質(zhì)區(qū)減少更為明顯（ Plt;0. 05^′ 。低、中、高劑量組的TNF- α?α∝ 在腎小球內(nèi)的沉積顯著減少，呈遞減趨勢（ Plt;0.05） 。中、高劑量組之間比較顯示，腎小球和腎間質(zhì)中的MCP-1和TNF- σ?α?α?α?α 沉積量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 。見表3。

注：與NC 組比較， ^aPlt;0.05 ；與DN組比較， ^bPlt;0.05 ；與低劑量組比較， ^cPlt;0.05;（t₁，P₁） ：組內(nèi)腎小球與腎間質(zhì)TNF- σ?α?α?α?α 比 較； （t₂，P₂） ：組內(nèi)腎小球與腎間質(zhì)MCP-1比較

3討論

DN是晚期腎臟病最常見的類型之一，其病理特征包括足細胞損傷、凋亡、系膜細胞增生以及系膜區(qū)基質(zhì)增多（K-W結(jié)節(jié)）。這些病理變化最終導(dǎo)致腎小球結(jié)節(jié)性硬化和間質(zhì)纖維化。臨床上，患者表現(xiàn)為腎小球高濾過、微量至大量白蛋白尿，以及腎小球濾過率漸進性下降，最終發(fā)展為終末期腎病。單核巨噬細胞浸潤及慢性炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病病理結(jié)構(gòu)和功能改變的啟動因素和早期事件，而細胞因子在觸發(fā)單核巨噬細胞遷移和活化中起著至關(guān)重要的作用。MCP-1屬于CC趨化因子家族，具有極強的單核細胞趨化作用。在DN的高糖和氧自由基（ROS）環(huán)境中，腎小球固有細胞依賴NF- σ_?κB 信號激活分泌MCP-1[2]，促進巨噬細胞向腎小球和間質(zhì)區(qū)遷移、聚集及釋放溶酶體。活化的巨噬細胞通過呈遞抗原、活化淋巴細胞、啟動特異性/非特異性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腎小球血管內(nèi)皮細胞及基底膜受損、系膜細胞及基質(zhì)增多。TNF- 是一種由單核巨噬細胞在多種刺激下產(chǎn)生的炎癥因子。它與TNF受體-1和2（TNFR1，2）結(jié)合后，可通過激活caspase蛋白家族介導(dǎo)細胞凋亡，以及通過銜接蛋白TRAF激活轉(zhuǎn)錄因子NF- ?×B 通路，從而促進炎癥損傷。此外，TNF- α_?∝ 還能刺激腎小球系膜細胞產(chǎn)生ROS，誘導(dǎo)細胞毒性，導(dǎo)致細胞凋亡和壞死。同時，MCP-1和TNF- σ?α∝ 均能上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子 ?{β （TGF- ?β ）的表達，促進腎小球細胞釋放膠原酶，引起蛋白降解，破壞基底膜，導(dǎo)致腎小球濾過膜損傷，產(chǎn)生大量蛋白尿。隨著病情發(fā)展，TGF- ?β 持續(xù)刺激成纖維細胞增殖并大量合成膠原，加劇基底膜增厚、細胞外基質(zhì)堆積和間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎臟清除能力下降[3-4]。此外，TNF- 還能刺激MCP-1分泌，增強系膜區(qū)MCP-1的表達，誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)（ECM）聚集，加速DN的進展[5]。本研究顯示，與正常對照組相比，DN大鼠模型組的血糖、BUN和24小時尿蛋白水平顯著升高，體重明顯降低，而血清 Scr 無明顯變化。這表明STZ誘導(dǎo)的DN大鼠腎病變處于早期，以大量蛋白尿為特征，尚未進展至ESRD。BUN的升高可能與饑餓和高代謝狀態(tài)有關(guān)。病理學(xué)檢查顯示，DN大鼠腎小球系膜區(qū)的系膜細胞和基質(zhì)增生，炎癥細胞浸潤明顯，腎間質(zhì)區(qū)也可見大量炎癥細胞浸潤。TNF- α_?α∝ 和MCP-1普遍沉積于腎小球和腎間質(zhì)區(qū)，提示TNF σ?α?α?α?α 、MCP-1及其誘導(dǎo)的腎臟炎癥損傷了腎小球濾過功能和腎小管重吸收功能，加速了DN的發(fā)生和進展。

TGP是從白芍干燥根中提取的一種免疫調(diào)節(jié)劑。它能夠抑制T淋巴細胞的活化，調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞亞群平衡，并誘導(dǎo)特異性T調(diào)節(jié)細胞的生成6此外，TGP還能抑制B淋巴細胞和單核巨噬細胞的活化[7]，參與抗原提呈、淋巴細胞活化/增殖/分化以及特異性/非特異性免疫應(yīng)答等過程。這些作用可能是TGP調(diào)節(jié)免疫治療DN的基礎(chǔ)。體外實驗表明，TGP通過抑制脂多糖（LPS）/NF- σ_κB 信號通路，防止高糖誘導(dǎo)的巨噬細胞分化與遷移，并抑制炎癥介質(zhì)的合成及釋放[8]。TGP還能有效抑制DN大鼠腎小球和腎小管間質(zhì)巨噬細胞中toll樣受體2（toll-like receptor 2，TLR2）和 toll樣受體 4（toll-like recep-tor4，TLR4）的表達，降低高糖誘導(dǎo)的巨噬細胞中iNOS水平，并下調(diào)TNF- σ?α?α?α?α 等炎癥因子的表達，從而減輕腎臟炎癥反應(yīng)[9-10]。這些發(fā)現(xiàn)提示，TGP可能通過抑制TLR4通路下調(diào)TNF- ∝ 表達，保護腎小球內(nèi)皮功能并改善腎小球濾過作用。研究[1]發(fā)現(xiàn)，芍藥昔是TGP的主要活性成分，能夠通過抑制TLR2/4和JAK2/STAT3信號通路下游的髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）、 p -IRAK-1、NF-κB-p-p65、Trif?p -IRF3等蛋白，進而降低巨噬細胞炎癥因子TNF ??α∝ 、IL-1β、iNOS等的表達。這表明TGP能夠負向調(diào)控JAK/STAT介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)的單核巨噬細胞活化及腎臟炎癥損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)[12]：DN 腎組織炎癥細胞上的病原分子識別受體TLR2/4通過MyD88依賴和非依賴途徑，激活 NF-κB ，介導(dǎo)下游炎癥因子TNF- σ?α?α?α?α 、IL-3的表達，產(chǎn)生炎癥信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致腎組織損傷。TGP干預(yù)后，TLR2/4、MyD88、NF- σ_κB 的表達下調(diào)，巨噬細胞浸潤明顯減少。由此可見，TGP可通過抑制多條信號通路，降低 NF-κB 的表達，進而抑制下游炎癥因子的合成，從而防止腎單位的炎性損傷。本研究給予不同劑量TGP干預(yù)后，中、高劑量組的DN腎病大鼠體重 .BUN，24h 尿蛋白水平得到明顯改善，提示TGP具有顯著的腎臟功能保護作用，與宋菲等的研究結(jié)果一致[13]。中、高劑量組的腎小球系膜區(qū)系膜細胞和基質(zhì)增生、腎小球和間質(zhì)區(qū)巨噬細胞浸潤、MCP-1及TNF- ??α∝β 沉積明顯減少，而低劑量組無明顯變化。隨著TGP干預(yù)濃度的增加，腎組織炎癥因子MCP-1、TNF- σ?α∝ 沉積逐漸減少，其中腎小球MCP-1及TNF-∝ 沉積減少較腎間質(zhì)區(qū)更為明顯，抑炎效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴現(xiàn)象。高劑量組（ 200mg?kg^-1?d^-1 的抑制作用最顯著，呈現(xiàn)劑量依賴性，這可能與腎臟血流解剖分布、藥物最大效能和TGP 濃度梯度過大有關(guān)。本研究表明，TGP對DN 的腎臟組織具有顯著的抗炎作用。其對腎小球和腎間質(zhì)的抗炎效果存在差異，其中對腎小球炎癥的改善作用明顯優(yōu)于腎間質(zhì)。進一步檢測發(fā)現(xiàn)，低、中、高劑量組的MCP-1和TNF-α mRNA表達均顯著下調(diào)，且呈劑量依賴性。這一結(jié)果表明，TGP能夠下調(diào)DN腎組織中MCP-1和TNF- σ?α?α?α?α 的基因表達。這提示 TGP通過下調(diào)腎組織中MCP-1和TNF- α_?∝ 的基因表達，抑制巨噬細胞的活化和浸潤，從而減輕炎癥反應(yīng)，改善腎小球和腎小管損傷，最終促進腎臟功能的恢復(fù)。

綜上所述，TGP能有效保護DN大鼠的腎功能，延緩腎臟病變的進展。其主要作用靶點位于腎小球，對腎間質(zhì)的作用相對較弱。其機制可能通過抑制MCP-1和TNF- σ?α∝ 基因的表達與沉積、減少系膜區(qū)炎癥細胞浸潤、抑制系膜細胞及基質(zhì)增生、減輕腎間質(zhì)炎性損傷，最終改善腎小球濾過和腎小管重吸收功能。因此，TGP有望成為干預(yù)DN進展的有效中藥成分。然而，其具體信號通路尚不十分清楚，值得進一步深入研究。

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（收稿日期：2024-07-31 修回日期：2025-03-11）（編輯：梁明佩）