基金項目：陜西省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科研項目（SZY-KJCYC-2025-JC-004）；秦創(chuàng)原中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新聚集區(qū)項目（L2024-QCY-ZYYJQ-Y09）；咸陽市中青年科技領(lǐng)軍人才項目（L2022CXNLRC018）；咸陽市科學(xué)技術(shù)局重點研發(fā)項目（2021ZDYF-SF-0037）

Abstract：Livercancerhasighprevalenceandmortalityratesaroudtheworld，nditsdevelopmentandprogressionareclosely associatedwiththeinteractionbetweenthetumormicroenvironentandtumo-asociatedmacropages（AMs）.TAMsplyasignificant roleinimmunesuprsionimmunesape，cellproliferation，invasion，metastasis，anddugresistaceinlivercanceradiioal Chinesemedicine（TCM），withitsunique therapeuticconceptsandmethods，has showngreatpotentialinregulating TAMsand improvingtheprognosisoflivercancer.Thisarticlereviews theroleand molecular mechanismsof TCMinregulating TAMsforthe treatmentflvecacer，susssteyoleofAsineprogresiooflercancerndanalystepactofeseicinal componentsontherecruitment，polarization，andactivityofTAMsandtheexpresionofrelatedfactorsbasedoTCMtheoryStudies haveshownthatTCMcanregulatetheplarizationstateofTAMs，promoteteformationofM-typeatitumormacropages，ndiibit theactivityofM2-typetumormacrophages，therebyplayingaroleininhibitingtheproliferationoflivercancercels，promoting apoptosis，inbitingagiogenesis，andehancingimmuneresponse.Inaddition，tisarticlealsosummaresthemoleularargetnd mechanisms ofactionof TCMmonomers，compound prescriptions，andnovel preparations inthe treatmentof livercancer，suchas inhibitigthesecretionofcyokinesbyTAMs，regulatingsignalingpathways，andectingmetabolicpathways，inordertoprovidea scientific basis fortheapplicationofTCMinlivercancertreatmentandofernewideas forimmunotherapyforlivercancer.

Key Words：Liver Neoplasms；Tumor-Associated Macrophages；Traditional Chinese Drugs

Research funding：TraditionalChinese Medicine ScientificResearchProjectofShanxiProvincialAdministrationofTraditional Chinese Medicine（SZY-KJCYC-2O25-JC-004）；QinChuangyuan Traditional ChineseMedicineIndustryInnovationAggregation ZoneProject（L2024-QCY-ZYYJJQ-Y09）；YoungandMiddle-aged Scientificand TechnologicalLeading TalentsProjectof Xianyang City（L2022CXNLRC018）；KeyRamp;DProjectof Xianyang Science andTechnology Bureau（2021ZDYF-SF-0037）

肝細(xì)胞癌（HCC）作為全球性高發(fā)病率、高病死率的疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及病毒性肝炎、長期飲酒、非酒精性脂肪性肝病等多個因素[1]。在我國，多數(shù)HCC病例確診時已處于晚期階段，且伴隨著較高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后不良。據(jù)統(tǒng)計，HCC患者的5年總體生存率僅為 14.1%^[2] 。因此，深入研究HCC的發(fā)病機(jī)制，并探索新的治療手段以改善患者預(yù)后成為亟待解決的問題。

巨噬細(xì)胞作為固有免疫細(xì)胞的重要組成部分，在炎癥、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)中起著關(guān)鍵作用[3]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）是浸潤于腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）的重要組成部分，具有從抗腫瘤到促腫瘤的異質(zhì)性和可極化的可塑性。在TME中，TAM主要表現(xiàn)為M2型巨噬細(xì)胞，可通過屏蔽腫瘤免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。研究發(fā)現(xiàn)，利用TAM的可塑性，誘導(dǎo)其從M2到M1型極化，可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[5]因此，靶向TAM，減少M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量并促進(jìn)其向M1型的極化，成為新興的抗腫瘤治療策略之一。

盡管中醫(yī)古籍未直接提及HCC，但根據(jù)其癥狀，如腹痛、黃疸、消瘦等，可將其歸入“肝積\"“瘤寢\"等病癥范疇。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，HCC的病因病機(jī)主要為毒邪留滯，損耗正氣，虛損生積[。在中藥治療上，遵循\"扶正祛邪”的原則，旨在調(diào)節(jié)TME，激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬。中藥干預(yù)能夠減少腫瘤中的M2型巨噬細(xì)胞，抑制TAM的募集，改變巨噬細(xì)胞的極化，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。此外，中藥干預(yù)還能改善免疫抑制的TME，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力，改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。本文旨在探討中藥調(diào)節(jié)TAM治療HCC的機(jī)制，為臨床治療和研究提供理論依據(jù)。

1TAM概述

研究發(fā)現(xiàn)，TAM源自組織駐留巨噬細(xì)胞和骨髓來源單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞，可在不同環(huán)境下極化為M1型和M2型[8]，這兩種表型在炎癥反應(yīng)、腫瘤發(fā)展及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用（圖1）。在腫瘤早期階段，TAM通常為M1型，但隨著TME的變化，TAM逐漸從M1型向M2型轉(zhuǎn)變。此過程受多種細(xì)胞因子和信號通路調(diào)控，如IL-4通過Janus激酶/信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白6通路誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，并與Kruppel樣因子4和過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 相互作用[9]。當(dāng)阻斷IL-4與其相關(guān)受體的相互作用時，可以誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向 M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變[10]。此外，包括IL-4、TGF-β、IL-10和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7在內(nèi)的多種信號通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase/protein kinaseB，PI3K/Akt）通路促進(jìn)M2極化[11]。肝臟常駐巨噬細(xì)胞Kupffer細(xì)胞被認(rèn)為是HCC特異性TAM，通過產(chǎn)生IL-6等細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤發(fā)展[12]。因此，，TAM的可塑性和特異性使其在腫瘤進(jìn)展和免疫中扮演關(guān)鍵角色，針對調(diào)控M1/M2極化的抗腫瘤治療策略具有良好前景。

2TAM在HCC中的作用

2.1TAM參與HCC血管生成血管生成是腫瘤發(fā)生、注：TNF- σ?α∝ ，腫瘤壞死因子 σ?α∝ ;IL，白細(xì)胞介素;CXCL/CCL，趨化因子配體;TGF-β，轉(zhuǎn)化生長因子-β;VEGF，血管內(nèi)皮生長因子。

Figure1 Origin，classification，and functions of tumor-associated macrophages發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。TAM通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和TGF-β等血管生成因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)新血管的形成，為腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。在高分化HCC中，TAM數(shù)量與腫瘤血管密度呈正相關(guān)。特定亞群，如 CCR2⁺ TAM在血管化程度高的HCC中富集，尤其是在肝纖維化或肝硬化背景下發(fā)生的HCC，可促進(jìn)血管生成和腫瘤血管化[13]。表達(dá)TIE2（酪氨酸激酶受體2）的TAM與HCC中微血管密度的增加呈正相關(guān)，證實了TAM在血管生成中的作用[14]。TAM還通過產(chǎn)生IL-23改變巨噬細(xì)胞功能，提高慢性HBV感染后VEGF水平，促進(jìn)HCC的發(fā)展[15]。趨化因子C-X-C基序受體（C-X-C motif receptor，CXCR）4作為HCC組織中血管生成的新型血管標(biāo)志物，其表達(dá)可由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）信號通路促進(jìn)，揭示了TAM在腫瘤血管生成中的調(diào)控作用[13]。因此，靶向TAM的治療策略，如使用CCR2抑制劑或調(diào)節(jié)CXCR4的表達(dá)，可能成為提高HCC治療效果的新途徑。了解TAM對HCC血管生成的影響機(jī)制，對于開發(fā)新的治療策略至關(guān)重要。

2.2TAM參與免疫抑制與免疫逃逸TAM能夠分泌多種免疫抑制細(xì)胞因子，以促進(jìn)腫瘤的免疫抑制和免疫逃逸。例如，TAM分泌的IL-1β，可以促進(jìn)HCC細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和M2型巨噬細(xì)胞的炎癥功能，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力，同時參與免疫抑制和免疫逃逸[16]。IL-10通過抑制輔助性T細(xì)胞1的生成和活化、減少細(xì)胞因子的生成，從而抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答[17]。而 TGF-β抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活性，同時促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化和活化。除細(xì)胞因子外，TAM還分泌趨化因子，將免疫抑制細(xì)胞吸引至TME，從而增強(qiáng)腫瘤免疫抑制[17]。

在TME中，TAM通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和免疫抑制，為腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。在缺氧條件下，TAM中人髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1表達(dá)增加，通過ERK/核因子 κB （nuclearfactorkappaB，NF- ?×B ）途徑增加C-C基序配體，招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，損害 CD8⁺T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能并誘導(dǎo)其凋亡，從而促進(jìn)免疫抑制[18]。HCC細(xì)胞中環(huán)氧化酶2表達(dá)水平升高，通過促進(jìn)M2型TAM極化，激活TGF- ?β 途徑，抑制 CD8⁺ T細(xì)胞產(chǎn)生IFN- ?γ 和顆粒酶B，導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭和免疫抑制微環(huán)境的形成[19]?？傊?，TAM在HCC的免疫抑制和免疫逃逸中起著復(fù)雜而關(guān)鍵的作用，其通過多種機(jī)制幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊，并為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供支持。

2.3TAM促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移 TAM在HCC的增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。在TME中，TAM通過分泌多種細(xì)胞因子削弱T細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能，為腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[16]。M2型TAM分泌的TNF- α_∝ 通過激活 Wnt/β -catenin信號通路，促進(jìn)EMT和癌癥干細(xì)胞特性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[20]。HCC細(xì)胞分泌的TGF- _?β 與T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3相互作用，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移[2I]。缺氧條件下，HCC細(xì)胞中高遷移率族蛋白1表達(dá)增加，通過與TAM的相互作用來增加IL-6的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。此外，TAM分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶通過降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。綜上所述，TAM在HCC的增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著多方面的作用，其不僅直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性行為，還通過調(diào)節(jié)TME，增強(qiáng)腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。

2.4TAM介導(dǎo)HCC耐藥TAM參與腫瘤發(fā)展的每個階段，且其在TME中的變化可顯著影響HCC對化療藥物的應(yīng)答。索拉非尼作為美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一線治療藥物，可有效抑制HCC生長并延長患者生存期。然而，在臨床試驗中，患者對索拉非尼的敏感性降低，耐藥性增加，這已成為HCC全身治療有效性的主要障礙。M2型TAM通過分泌肝細(xì)胞生長因子激活PI3K/Akt、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinase，MAPK）和間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子受體等信號通路，促進(jìn)HCC進(jìn)展和對索拉非尼的耐藥[23]。TAM還能通過CXCR2信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和免疫逃逸，增強(qiáng)HCC細(xì)胞對索拉非尼的耐藥性[24]。此外，TAM還誘導(dǎo)HCC細(xì)胞自噬，增加腫瘤細(xì)胞對奧沙利鉑等藥物的耐藥性[25]。

靶向TAM能降低耐藥性并增強(qiáng)HCC治療效果。研究人員已開發(fā)了多種靶向策略，包括TAM耗竭、抑制TAM募集、TAM復(fù)極化等。例如，PFH@LSLP，一種針對HCC的多藥遞送脂質(zhì)體系統(tǒng)，可通過減少TAM的募集和M2極化，增強(qiáng) CD8⁺ T細(xì)胞浸潤，激活細(xì)胞內(nèi)免疫應(yīng)答，從而克服索拉非尼的耐藥性[26]。進(jìn)一步研究表明，IFN- ∝ 在索拉非尼治療期間能夠誘導(dǎo)M2型TAM向M1型轉(zhuǎn)變，減少TAM介導(dǎo)的免疫抑制，從而提高治療效果[27]。此外，程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand1，PD-L1）的上調(diào)是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。

TAM通過表達(dá)PD-L1促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，調(diào)節(jié)TAM可以增強(qiáng)程序性死亡受體1（programmedcell death1，PD-1）/PD-L1免疫治療效果。唑來膦酸可減少PD-L1TAM浸潤，減輕 CD8⁺ T細(xì)胞抑制，特別是在高爾基體膜蛋白1過表達(dá)的患者中提高抗PD-L1在HCC免疫治療中的效果[28]。碳酸酐酶XI抑制劑可減少TAM浸潤和C-C基序趨化因子配體8產(chǎn)生，抑制癌細(xì)胞EMT并減弱腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，與抗PD-1聯(lián)合治療可提高生存率[16，29]。因此，靶向TAM為克服HCC耐藥性提供了新方向。聯(lián)合療法，特別是結(jié)合免疫檢查點抑制劑和其他藥物，可能在逆轉(zhuǎn)TAM介導(dǎo)的耐藥性和增強(qiáng)HCC治療效果方面發(fā)揮重要作用。同時，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中藥能夠調(diào)節(jié)TAM和重構(gòu)TME，有助于預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移，強(qiáng)化機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)，改善預(yù)后和延長生存期。因此，以TAM為靶點，深入探究其分子機(jī)制具有重要的科學(xué)價值和臨床意義。

3中藥對HCC相關(guān)TAM的調(diào)節(jié)作用

現(xiàn)代研究表明，中藥單體及復(fù)方可通過多個層面調(diào)控TAM的極化、募集、浸潤及轉(zhuǎn)移等過程，影響相關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑，從而有效抑制HCC的發(fā)生與發(fā)展。

3.1 中藥活性成分

3.1.1生物堿類澳洲茄邊堿是從茄科植物龍葵中提取的一種甾體生物堿類化合物，具有抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)功能。研究顯示，澳洲茄邊堿可通過抑制白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）/微RNA（microRNA，miR）-192-5p/CYR61/Akt信號軸導(dǎo)HCC細(xì)胞的調(diào)亡和自噬。此外，澳洲茄邊堿還能通過LIF/磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（phosphorylated signal transducer andactivatoroftranscription3，p-STAT3）信號通路促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)變，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞影響及其他免疫細(xì)胞，如髓系來源抑制性細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞，改善免疫抑制微環(huán)境[30]

巖黃連作為廣西道地藥材，常用于治療瘡療腫毒、肝炎、肝硬化和HCC等，生物堿是其主要活性成分。研究表明，巖黃連總生物堿能夠通過抑制PI3K/Akt信號通路來抑制M2型巨噬細(xì)胞的極化，下調(diào)M2相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)，并促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，抑制HCC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[31]。

青藤堿為中藥青風(fēng)藤的主要活性成分，臨床常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可通過下調(diào) ∝7 煙堿型乙酰膽堿受體（ ∝7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR）的表達(dá)，促進(jìn)TAM由M2型向M1型極化，抑制HCC的生長[32]

3.1.2蔥醌類大黃素是一種蒽醌類化合物，廣泛存在于大黃、蘆薈等植物中，具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤作用。研究表明，大黃素能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，抑制其向M1或M2型的過度極化，從而恢復(fù)巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[33]。大黃素可通過增加miR-26a水平，降低 TGF-β1表達(dá)，影響Akt信號通路，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)變，抑制HCC細(xì)胞的增殖和侵襲[34]。

3.1.3苯酞類藁本內(nèi)酯可抑制HCC細(xì)胞的惡性表型，并通過抑制Yes相關(guān)蛋白介導(dǎo)的IL-6分泌，降低IL-6受體/STAT3的激活，抑制HCC細(xì)胞誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2型極化，進(jìn)而抑制HCC細(xì)胞的活力和遷移能力[35]

3.1.4萜類斑螯素是斑螯分泌的一種單萜類化合物，雖有毒性，但能夠有效抑制癌細(xì)胞的生長、增殖和遷移。斑素可上調(diào)miR-214促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M2型到M1型極化，并抑制 β -catenin和STAT3信號通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和侵襲[36]

隱丹參酮是從丹參中提取得到的二萜醌類化合物，具有抗炎和抗腫瘤活性。三氧化二砷（即砥霜）和隱丹參酮聯(lián)合應(yīng)用，可通過促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化和降低M2型比例，增強(qiáng)腺苷酸激活蛋白激酶信號通路，促進(jìn)糖酵解，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而在HCC治療中發(fā)揮重要作用[7]。3.1.5黃酮類槲皮素能夠顯著抑制HCC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[38]。其還可通過促進(jìn)自噬和調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化抑制HCC的發(fā)展。此外，槲皮素可通過調(diào)節(jié)NF- σ_κB 信號通路，抑制炎癥因子TNF- ??α∝ 、IL-6和IL-17A的水平，增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞極化[39]

黃芩苷是從中藥黃芩中提取的黃酮類化合物，可通過誘導(dǎo)自噬激活 VF-κBRelB/p52 信號通路，促使TAM從促腫瘤生長的M2型極化為抗腫瘤活性的M1型[40]。3.1.6甾體類蟾毒靈是從蟾蜍分泌物中提取的甾體類化合物，具有抗炎和抗腫瘤特性。其通過抑制p50NF- κB 的過度表達(dá)，促進(jìn)TAM從M2型向M1型極化，進(jìn)而激活效應(yīng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)。此外，蟾毒靈與抗PD-1抗體聯(lián)合使用可增強(qiáng)HCC治療效果[41]

C21甾體糖苷cynsaccatolL是從甘遂中提取的活性成分，可通過抑制Akt/ERK信號通路直接誘導(dǎo)HCC細(xì)胞調(diào)亡。同時，在與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的條件下，cynsaccatolL還能夠調(diào)節(jié)TNF- σ?α?α?α?α 和IFN- ?γ 等細(xì)胞因子，抑制M2型巨噬細(xì)胞的極化，增強(qiáng)吞噬功能，從而在TME中發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[42]

3.1.7皂苷類研究表明，黃芪甲苷Ⅳ這一中藥活性成分能夠以劑量依賴性方式抑制HCC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[43]，其機(jī)制可能涉及通過Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4）/NF- κ B/STAT3信號通路抑制M2型巨噬細(xì)胞的極化，從而改變TME中的免疫狀態(tài)，有潛力成為HCC治療藥物。

3.1.8多糖類靈芝多糖是靈芝屬真菌菌絲的次生代謝產(chǎn)物，可激活MAPK/NF- κB 信號通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，增強(qiáng)吞噬活性和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制M2型極化和抗炎細(xì)胞因子的釋放，從而在TME中發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制HCC細(xì)胞的生長和腫瘤進(jìn)展[4]

靈芝的另一種活性成分靈芝孢子粉多糖，可激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其向M1型極化，并分泌多種炎癥因子和細(xì)胞因子，重塑TME。此外，其還通過激活PI3K/Akt信號通路，影響線粒體介導(dǎo)的凋亡信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[45]

3.1.9酚類中藥毛訶子中的單寧類成分可通過上調(diào)M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（如TNF- α_?∝ 、IL-1β等），下調(diào)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物精氨酸酶-1、甘露糖受體進(jìn)而重編程巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其向M2型極化。這增加了T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤，并恢復(fù)了 CD8⁺ T細(xì)胞毒性，從而抑制HCC生長[46]。上述中藥單體及其活性成分調(diào)控TAM的作用機(jī)制總結(jié)見表1。

3.2中藥復(fù)方及其有效成分參蓮湯是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院的經(jīng)驗方，由黨參、陳皮、半枝蓮組成，具有補(bǔ)氣健脾、清熱解毒、抗癌之功效。Li等[47]研究發(fā)現(xiàn)，參蓮湯通過抑制 5^′ 腺苷酸活化蛋白激酶（ 5^′ -AMP-activatedproteinkinase，AMPK） /p38 MAPK信號通路，降低補(bǔ)體成分5的表達(dá)，從而提高M(jìn)1/M2型巨噬細(xì)胞比率，緩解HCC的免疫抑制狀態(tài)。

西黃丸作為傳統(tǒng)中藥復(fù)方，廣泛應(yīng)用于乳腺癌、HCC、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的治療，具有清熱解毒和營消腫功效。研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸可促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1向M2表型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。此外，西黃丸還能通過STAT3蛋白調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1信號通路來影響腫瘤免疫[48]

益脾養(yǎng)肝方是陜西省名中醫(yī)常占杰教授在臨床上沿用多年的防治HCC前病變的常用經(jīng)驗方。實驗顯示，該方劑可顯著降低M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68和促炎因子IL-6、TNF- α_αα_αα_β∝α_β 的表達(dá)，抑制M1型巨噬細(xì)胞的極化，減少肝細(xì)胞異型增生和炎性細(xì)胞浸潤，降低肝組織中肝細(xì)胞惡變標(biāo)志物的表達(dá)，抑制HCC前病變的發(fā)展[49]。

黃芩湯由黃芩、白芍、甘草和大棗組成，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)TME中的炎癥和自噬，增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞浸潤，并激活ERK1/2信號通路，改善TME，提高腫瘤細(xì)胞對索拉非尼的敏感性，增強(qiáng)其抗HCC效果[50]。以上中藥復(fù)方及配伍藥調(diào)控TAM的作用機(jī)制總結(jié)見表2。

3.3其他新型化合物甘草，性甘平補(bǔ)益，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用。甘草次酸作為甘草的主要成分，對免疫系統(tǒng)也存在調(diào)節(jié)作用。川芎，性溫味辛，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。作為川芎的關(guān)鍵活性成分，四甲基吡嗪具有改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化等作用。TOGA是由18β-甘草酸和四甲基吡嗪及一個小分子氨基酸結(jié)合而成的共軛體，可通過降低TAM中IL-1R1表達(dá)，抑制IL-1β/IL-1R1信號通路，阻斷NF- κB 信號傳導(dǎo)，減少EMT相關(guān)蛋白表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移能力。這些作用機(jī)制共同促進(jìn)了TOGA對TME的調(diào)節(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[51]

黃芪多糖修飾的超順磁性氧化鐵納米復(fù)合物通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞比例及其對HCC細(xì)胞的殺傷能力[52]。另有研究開發(fā)了一種基于甘草酸的脂質(zhì)框架納米載體（GLLNP），用于運(yùn)載雷公藤內(nèi)酯（雷公藤中提取的具有抗腫瘤活性的化合物）。GLLNP通過提高藥物的裝載效率、穩(wěn)定性和腫瘤靶向性，促進(jìn)了HCC細(xì)胞凋亡，并調(diào)節(jié)TAM從M2型向M1型的極化，改善腫瘤免疫抑制環(huán)境，最終實現(xiàn)協(xié)同抗HCC的效果，為HCC的免疫化療提供了新策略[53]。

4總結(jié)與展望

中藥可通過調(diào)節(jié)TAM的極化狀態(tài)，促進(jìn)M2型向M1型轉(zhuǎn)換，從而重塑TME，抑制腫瘤血管生成，并激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，中藥的多靶點作用和較小的毒副作用為其在HCC治療方面提供了獨特的優(yōu)勢。盡管如此，中藥調(diào)控TAM的研究仍面臨一些挑戰(zhàn)和改進(jìn)空間。首先，研究需要進(jìn)一步深人，特別是在探究中藥如何影響巨噬細(xì)胞的募集、浸潤、轉(zhuǎn)移，以及是否抑制腫瘤血管生成等方面。其次，藥對配伍研究相對較少，且多集中在單體成分上，需要更多關(guān)注中藥復(fù)方中的藥對相互作用及其對TAM調(diào)控的影響，有助于揭示更為復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和潛在的協(xié)同效應(yīng)。個體化、特異性、高效性是腫瘤治療的未來發(fā)展趨勢，因此中藥新型制劑的研究和開發(fā)顯得尤為重要。利用M1型巨噬細(xì)胞作為藥物遞送系統(tǒng)的載體，結(jié)合中藥納米技術(shù)，有望實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向腫瘤治療，提高治療效果。此外，中藥治療的個體化也是未來研究的一個重要方向，通過深入研究不同患者的TME和TAM特性，可以為其提供更為個性化的治療方案。

綜上所述，中藥在調(diào)控TAM方面具有巨大的潛力和獨特的優(yōu)勢，但仍需要更多的研究來闡明其作用機(jī)制和優(yōu)化治療方案。未來的研究應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)，深入探索中藥對TAM調(diào)控的分子機(jī)制，發(fā)掘更多的中藥單體和復(fù)方，為HCC的治療提供更多的選擇和可能性。同時，應(yīng)加強(qiáng)中藥新型制劑的研究，提高中藥的臨床應(yīng)用價值，以期為HCC患者帶來更為有效和安全的治療手段。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：唐怡參與研究設(shè)計，資料分析，撰寫論文；王國泰負(fù)責(zé)分析相關(guān)材料，修改論文；蔣雨涵、吳晨腸檢索并收集相關(guān)文獻(xiàn)。

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收稿日期：2024-09-27：錄用日期：2024-10-21本文編輯：葛俊

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