支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是多細(xì)胞因子參與的、多靶點(diǎn)的氣道慢性炎癥性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有3億哮喘患者，而中國約有3000萬，其中39.4% 的成人患者的臨床癥狀未得到有效控制，嚴(yán)重威脅人類的生命健康[1-2]。哮喘的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，并受到包括遺傳、肥胖、變應(yīng)性鼻炎和吸煙等多種因素的影響。哮喘的臨床治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素、色甘酸鈉、白三烯調(diào)節(jié)劑等，但均不能有效預(yù)防哮喘的復(fù)發(fā)，且長(zhǎng)期控制效果欠佳[3]，而中醫(yī)治療慢性疾病具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為哮喘是“宿痰伏肺”所致，《景岳全書》云：“夫痰即水也，其本在腎當(dāng)溫脾強(qiáng)腎以治痰之本”。當(dāng)代醫(yī)家邵長(zhǎng)榮教授[4]也認(rèn)為補(bǔ)腎是哮喘治本的關(guān)鍵，溫肺可祛邪、固本，肺腎協(xié)調(diào)則哮喘自平。補(bǔ)骨脂主入脾、腎二經(jīng)，具有溫陽補(bǔ)腎、納氣平喘等功效。運(yùn)用定喘湯加補(bǔ)骨脂等溫補(bǔ)腎陽的藥物治療支氣管哮喘，療效顯著[5]

基因芯片常用于探索疾病的發(fā)病機(jī)制，該研究運(yùn)用生物信息學(xué)方法分析支氣管哮喘相關(guān)芯片數(shù)據(jù)集GSE57225，旨在探尋參與支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展的核心基因，為評(píng)價(jià)補(bǔ)骨脂治療支氣管哮喘療效提供參考指標(biāo)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種系統(tǒng)分析中藥活性成分、疾病靶點(diǎn)及其相互作用關(guān)系的新學(xué)科[6，能夠系統(tǒng)和全面地探索藥物對(duì)疾病的作用機(jī)制，這與中醫(yī)藥從整體上治療疾病的理念一致[7-8]。分子對(duì)接技術(shù)通過計(jì)算藥物與靶標(biāo)分子間的能量變化及結(jié)合能數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)藥物和靶標(biāo)之間的結(jié)合親和力。該研究通過生物信息學(xué)聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接，篩選補(bǔ)骨脂的活性成分，分析活性成分的作用靶點(diǎn)和生物通路，探討補(bǔ)骨脂治療支氣管哮喘的作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用與進(jìn)一步的研究提供理論支持。

1研究資料與方法

1.1藥物化學(xué)成分及其靶點(diǎn)篩選

SymMap 數(shù)據(jù)庫 （http：//www.symmap.org）獲得補(bǔ)骨脂入血成分，非入血成分在TCMSP數(shù)據(jù)庫（https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）以耐藥性（DL） ?0.18 ，口服生物利用度（OB）≥30% 為條件檢索。將兩次所得到的活性成分通過Pubchem（ https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）數(shù)據(jù)庫搜索可能活性成分的化學(xué)式，借助SwissTarget Prediction （http：//swisstargetprediction. ch）最終獲取有效成分的靶點(diǎn)。

1.2GEO數(shù)據(jù)處理及支氣管哮喘靶點(diǎn)獲取

從GEO數(shù)據(jù)庫下載的GSE74986轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)包含74個(gè)哮喘患者樣本數(shù)據(jù)和12個(gè)正常人樣本數(shù)據(jù)。以 plt;0.05 且 lg2FCgt;1 為標(biāo)準(zhǔn)使用R語言“l(fā)imma”包篩選差異基因，結(jié)果呈現(xiàn)為火山圖和熱圖，展示了差異基因的存在。通過維恩圖（http：//www.bioinformatics.com.cn）將差異基因、GeneCards數(shù)據(jù)庫支氣管哮喘基因和DisGeNET數(shù)據(jù)庫獲得的支氣管哮喘基因取并集，作為支氣管哮喘的靶點(diǎn)基因。借助Venny2.1.0工具將支氣管哮喘與補(bǔ)骨脂活性成分的靶點(diǎn)取交集作為支氣管哮喘的潛在靶點(diǎn)。

1.3“活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

制作補(bǔ)骨脂的靶點(diǎn)以及與支氣管哮喘的共同靶點(diǎn)組成的網(wǎng)絡(luò)文件和tape屬性的文件。將tape文件導(dǎo)人Cytoscape3.10.1軟件，可以構(gòu)建成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及核心靶點(diǎn)的篩選

在STRING（https：//cn.string-db.org）數(shù)據(jù)庫中檢索補(bǔ)骨脂治療支氣管哮喘的可能靶點(diǎn)，去除游離節(jié)點(diǎn)，并下載TSV文件，以“Homo sapi-ens”為條件使用Cytoscape構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖（PPI）并進(jìn)行可視化。

1.5GO和KEGG通路富集分析

借助DAVID（https：//david.ncifcrf.gov）數(shù)據(jù)庫，使用GO和KEGG富集分析，探索交集基因的生物學(xué)途徑和潛在功能，并使用微生信（ht-tps：//www.bioinformatics.com.cn）工具可視化。

1.6分子對(duì)接驗(yàn)證

在TCMSP數(shù)據(jù)庫中獲得活性組分，并將其在AutoDockTools中加氫，然后選擇作為配體將其保存為pdbqt文件。在PDB 數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org）中獲得靶蛋白的3D結(jié)構(gòu)，在AutoDockTools（ https：//ccsb.scripps.edu/mglto-ols/downloads）中下載、脫水和氫化，選擇作為受體保存為pdbqt文件。并進(jìn)行分子對(duì)接，計(jì)算各組分與靶標(biāo)的親和力，并使用“pheatmap”“cir-clize”R包的熱圖及PyMOL（http：//www.pymol.org/pymol）進(jìn)行可視化。

2結(jié)果

2.1補(bǔ)骨脂化學(xué)成分的篩選

借助SymMap、TCMSP數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，最終得到補(bǔ)骨脂成分9種，包括補(bǔ)骨脂甲素、補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂乙素等成分，詳見表1。

脂活性成分，259個(gè)靶點(diǎn)。GeneCards、DisGeNET數(shù)據(jù)庫搜集與支氣管哮喘有關(guān)的潛在靶點(diǎn)，分別得到3042個(gè)和178個(gè)，基因芯片GSE74986微陣列數(shù)據(jù)總共檢測(cè)到18453個(gè)基因，其中上調(diào)基因63個(gè)和下調(diào)基因458個(gè)（詳見圖1A和1B）。利用Venny工具可以得到152個(gè)交集基因（如圖1C）。其中包括AKT1、TNF、EGFR、BCL2、HSP90AA1、PPARG、PTGS2、NFKB1、ESR1、ERBB2、MTOR、HSP90AB1、GSK3B、PIK3CA、MAPK1等靶點(diǎn)基因。

（A：DEGs火山圖；B：DEGs熱圖；C：藥物-疾病靶點(diǎn)venny圖）

利用Cytoscape構(gòu)建“藥物-靶點(diǎn)-基因”網(wǎng)絡(luò)圖（如圖2），該圖包含162個(gè)節(jié)點(diǎn)和281條邊。并用軟件中NetworkAnalyzer計(jì)算節(jié)點(diǎn)的度（De-gree）值，Degree值越大，說明關(guān)系越緊密。經(jīng)計(jì)算所得，補(bǔ)骨脂中活性成分的Degree值分別為101、101、55、52、42、42、31、23、17，分別對(duì)應(yīng)為Isobavachin（異補(bǔ)骨脂二氫黃酮）、Ba-vachin（補(bǔ)骨脂甲素）、Bavachalcone（補(bǔ)骨脂查爾酮）、Bakuchiol（補(bǔ)骨脂酚）、Isobavachalcone（補(bǔ)骨脂乙素）、Stigmasterol（豆甾醇）、Psoralidin（補(bǔ)骨脂定）、Bavachromene（補(bǔ)骨脂色烯查爾酮）、Angelicin（異補(bǔ)骨脂素），所獲取的這些成分可能是補(bǔ)骨脂治療支氣管哮喘的關(guān)鍵。

（粉紅色橢圓形表示補(bǔ)骨脂藥物，淺綠色橢圓形表示補(bǔ)骨脂有效成分，藍(lán)色圓矩形表示補(bǔ)骨脂影響疾病的可能靶點(diǎn)）

2.3PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建以及核心靶點(diǎn)的篩選

將獲得的152個(gè)交集基因?qū)说絊tring數(shù)據(jù)庫，以構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖。該圖共涉及152個(gè)節(jié)點(diǎn)以及1444條邊，平均節(jié)點(diǎn)度值為19.0，見圖 3a 。借助Cytoscape軟件中，通過AnalyzeNetwork工具處理，從而獲取到補(bǔ)骨脂治療支氣管哮喘的核心靶點(diǎn)，結(jié)果見圖3b。圖中圓形節(jié)點(diǎn)顏色越紅，de-gree值越大，表示靶點(diǎn)越關(guān)鍵、補(bǔ)骨脂活性成分靶點(diǎn)與支氣管哮喘靶點(diǎn)關(guān)系越密切。排名前15的靶點(diǎn)蛋白的degree值分別為182、182、146、138、134、134、130、128、122、106、106、106、96、94、84，分別對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)蛋白為AKT1、TNF、EG-FR、 PPARG、PTGS2、NFKB1、 BCL2、HSP90AA1、 ESR1、 HSP90AB1、 GSK3B、ERBB2、MTOR、MAPK1、BCL2L1。進(jìn)一步使用Cytoscape的cytoHubba插件運(yùn)用MCC算法計(jì)算前15的靶點(diǎn)（如圖3c所示），將MCC算法獲得的靶點(diǎn)與Degree計(jì)算的靶點(diǎn)取交集，共得到AKT1、BCL2、EGFR、ESR1、GSK3B、HSP90AA1、MTOR、NFKB1、TNF九個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)可能為補(bǔ)骨脂影響支氣管哮喘的關(guān)鍵靶標(biāo)，也是后續(xù)分子對(duì)接驗(yàn)證的靶點(diǎn)。

（A：蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖；B：補(bǔ)骨脂治療哮喘潛在靶點(diǎn)PPI圖；C：cytoHubba-MCC算法核心靶點(diǎn)圖）

2.4GO功能富集分析

通過對(duì)上述152個(gè)交集基因進(jìn)行富集分析，共獲得560條生物過程（BP），76條細(xì)胞組分（CC）及141條分子功能（MF）。按照P值篩選BP、CC、MF前二十的數(shù)據(jù)，并采用富集氣泡圖可視化。BP富集在調(diào)控細(xì)胞凋亡過程、蛋白磷酸化的炎癥反應(yīng)、蛋白激酶B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面發(fā)揮著重要作用。此外，CC富集在細(xì)胞溶質(zhì)、細(xì)胞質(zhì)、質(zhì)膜等方面，MF富集在同蛋白結(jié)合、ATP結(jié)合等方面，如圖4所示。

（紅色：BP；藍(lán)色：CC；綠色：MF）

2.5KEGG通路富集分析

將上述152個(gè)交集基因?qū)薉AVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行功能分析，富集結(jié)果得到145條KEGG通路，根據(jù)P值選擇前二十結(jié)果繪制KEGG功能及通路富集條形圖，富集結(jié)果集中在PI3K-Akt信號(hào)通路、鞘脂信號(hào)通路、花生四烯酸代謝途徑等方面（見圖5A、5B）。

2.6分子對(duì)接結(jié)果

將補(bǔ)骨脂的9個(gè)有效核心成分Isobavachin、Bavachin、Bavachalcone、Bakuchiol、Isobavachal-cone、Stigmasterol、Psoralidin、Bavachromene、An-gelicin與9個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)AKT1、BCL2、EGFR、ESR1、GSK3B、HSP9OAA1、MTOR、 NFKB1、TNF進(jìn)行分子對(duì)接（表2、圖6A）。結(jié)合能 lt;-5.0 kcal/mol，證明成分與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合較好，結(jié)合能越小，對(duì)接效果越好，使用“pheatmap”與“cir-clize”R包以圓形聚類熱圖對(duì)組分與靶標(biāo)結(jié)合能可視化（圖6B）。

3討論

該研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂治療哮喘的活性成分為補(bǔ)骨脂甲素、補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂乙素等，這些有效成分與譚鵬等結(jié)果對(duì)應(yīng)[9。其中，異補(bǔ)骨脂素和補(bǔ)骨脂甲素不僅下調(diào)GATA-3的表達(dá)，抑制Th2型細(xì)胞因子分泌，而且還抑制STAT6磷酸化、哮喘氣道高反應(yīng)性和NF-KB的活化，改善哮喘炎癥[10-13]。補(bǔ)骨脂乙素抑制細(xì)胞及血清中 IL -4 釋放，改善血清 IFN-γ 的表達(dá)，從而發(fā)揮抗哮喘的功效[14]。補(bǔ)骨脂酚可以清除氧化自由基，并抑制多種細(xì)胞系白介素-6的產(chǎn)生，從而具有抗氧化、抗炎的作用[15]。異補(bǔ)骨脂二氫黃酮與補(bǔ)骨脂查爾酮能夠調(diào)節(jié) NF-κB 通路，抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮出抗炎的作用[16.17]。香豆素類化合物補(bǔ)骨脂定，具有抗氧化、抗菌、抗炎等藥理活性[18]。實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)骨脂色烯查爾酮具有顯著的抗感染、抗菌作用[19-20]。這些顯示補(bǔ)骨脂治療哮喘可能是多種成分協(xié)同發(fā)揮藥效，符合中藥多成分發(fā)揮藥效的特點(diǎn)。

哮喘和補(bǔ)骨脂共同靶點(diǎn)蛋白的相互作用拓?fù)鋵W(xué)分析網(wǎng)絡(luò)結(jié)果顯示，補(bǔ)骨脂抗哮喘的核心靶點(diǎn)是AKT1、BCL2、EGFR、ESR1、GSK3B、HSP90AA1、MTOR、NFKB1、TNF。研究[21，22]表明，AKT1通過推進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)沉積、抑制炎癥及肺功能的改變，抑制哮喘發(fā)生。使用EGFR抑制劑吉非替尼可下調(diào)EGFR酪氨酸激酶磷酸化表達(dá)，改善哮喘癥狀[23]。相關(guān)研究表明，ESR1 的高表達(dá)能有效抑制氣道炎癥[24]。細(xì)胞外HSP90AA1通過Toll樣受體2、Toll樣受體4進(jìn)行組織重塑效應(yīng)，介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，這提示HSP90AA1基因與哮喘的發(fā)病密切相關(guān) 是一種參與宿主防御、炎癥和凋亡的多效性細(xì)胞因子，參與過敏性疾病的發(fā)展，尤其是哮喘與特應(yīng)性皮炎，而抑制 TNF-α 釋放能改善哮喘的炎癥反應(yīng)[26]。這些關(guān)鍵靶標(biāo)在哮喘的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，也可能是補(bǔ)骨脂治療哮喘多靶點(diǎn)協(xié)同發(fā)揮藥效的關(guān)鍵。

文章的通路富集結(jié)果為PI3K/AKT信號(hào)通路、鞘脂信號(hào)通路、花生四烯酸代謝信號(hào)通路等。PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及炎癥因子的表達(dá)，有效地降低氣道的高反應(yīng)性，抑制氣道炎癥反應(yīng)，發(fā)揮治療哮喘的作用[27，28]。S1P 作為鞘脂代謝產(chǎn)物中常見的活性介質(zhì)，鞘脂生物合成調(diào)節(jié)因子3（ORMDL3）是經(jīng)多項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)的哮喘易感基因[29]，S1P與ORMDL3基因密切相關(guān)，研究[30]表明調(diào)控鞘脂代謝調(diào)節(jié) S1P 的合成能夠影響哮喘的發(fā)生發(fā)展?；ㄉ南┧岽x產(chǎn)物能夠介導(dǎo)某些炎癥反應(yīng)，例如前列腺素、血栓烷以及白三烯等，參與肺組織中血管及支氣管的舒縮活動(dòng)，改變肺毛細(xì)血管的通透性等[31-33]。這些說明：補(bǔ)骨脂協(xié)調(diào)多條信號(hào)通路協(xié)同治療哮喘。

綜上所述，補(bǔ)骨脂可能是通過補(bǔ)骨脂甲素、補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂乙素等9個(gè)有效核心成分作用于AKT1、BCL2、EGFR、ESR1、GSK3B、HSP90AA1、MTOR、NFKB1、TNF等核心靶點(diǎn)，調(diào)控PI3K/AKT、鞘脂等信號(hào)通路，發(fā)揮治療哮喘作用。該研究為中藥補(bǔ)骨脂治療哮喘提供了理論依據(jù)，但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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Based on Bioinformatics Combined with Network Pharmacology and Molecular Docking Investigate the Mechanism of Psoraleae in the Treatment of Bronchial Asthma

ZHANG Chen， WEI Mengyang， ZHANG Meng （Bozhou University，Traditional Chinese Medicine College，Bozhou，Anhui 2368Oo，China）

ABSTRACTObjective To explore the mechanismof action of Fructus Psorale in the treatment of bronchial asthma using bioinformatics combined with network pharmacology and molecular docking.Method SymMap，TCMSP， andSwiss TargetPredictiondatabases wereusedtopredict thetargetsofPsoraleae.Thediferential genes derivedfromthe GEO dataset were calculated as bronchial asthmapredicted targets.GeneCards and DisGeNET databases were searched for additional screning.Drug-disease intersection genes wereobtainedby Venny 2.1.Oanddrug-diseasegene-target network maps wereconstructed using Cytoscape software.Constructa target protein interaction network using String database and Cytoscape，and screen for core targets.Subsequently，enrichment analysis of the target was conducted usingthe DAVID database.Then use AutoDuck and PyMOL software to dock thecore components with key targets.Result The active ingredientsof Psoraleaemayinclude dihydroflavones，psoralenA，and chalcone，etc.，andtheir geneticcore targets may include AKT1，TNF，EGFR，BCL2，HSP90AA1，etc.，and were enriched to involve 560 biological proceses，76cellular components，141 molecular functions，and 145 KEGG pathways，which were mainly involving PI3K Akt signaling pathway，sphingolipid signaling pathway，arachidonicacid metabolism pathwayandother signaling pathways.The moleculardocking results indicatedthattheactive ingredientsof Psoraleae hadlowbinding energieswith keytargetssuchas AKT1，TNF，EGFR，and HSP9OAA1.Conclusion Psoralea can exertherapeutic efects onbronchial asthma by acting on targets such as Akt1， EGFR，HSP90AA1，and regulating signaling pathways such as PI3K/Akt and sphingolipids.

KEYWORDS bioinformatics；network pharmacology；molecular docking；psoraleae；bronchial asthma.

（責(zé)任編輯 胡安娜）