中圖分類號(hào)：R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1001-8751（2025）03-0154-09

Research Progress on the Mechanism of Regulating Immune System and Anti-tumorActionofTraditional ChineseMedicine

Cheng Xue-hao， Yu Xin， Zhao Li-feng，Huang Zhi-shan，Wu Si-yang， Yuan Zheng，Li Ying-fei （Institute of Chinese Materia Medica China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700）

Abstract： With its high incidence and mortality，cancer has emerged as asignificant challnge in global human health.The treatmentofmalignant tumors has transitioned from traditional surgical therapy，radiation therapy，and chemical therapy to a new era of targeted therapyand immunotherapy. Inhibiting tumor development by influencing the immune system and improving the tumor microenvironment has become a novel approach to tumor prevention and treatment.Traditional Chinese medicine's multi-target and multi-pathway properties make ita popular choice for clinical tumor treatment.Numerous studies have demonstrated that traditional Chinese medicine can modulate the activity and function of immune cels，alter the course ofthe immune response，and effectively treat various immune diseases.In order to provide new insights for clinical tumor prevention and therapy utilizing traditional Chinese medicine，this research examines how the tumor microenvironment is affected by the immune system in order to exert anti-cancer effects.

Key words： traditional Chinese medicine； immune system； tumor microenvironment; immune cell target：pathway

腫瘤在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率不斷上升，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命，腫瘤的治療一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亟待解決的課題。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，在183個(gè)國(guó)家中，癌癥是70歲之前死亡的第一或第二大原因[1]。目前腫瘤的臨床治療手段多以放療和手術(shù)切除為主，存在不良反應(yīng)多和復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題。對(duì)于腫瘤的有效防治方法，一直是全球衛(wèi)生工作的重點(diǎn)。

中醫(yī)藥是中國(guó)數(shù)千年歷史積淀形成的系統(tǒng)和完善的傳統(tǒng)治療體系。據(jù)報(bào)道，中國(guó)的大部分癌癥患者在診斷和治療過(guò)程中都選擇了中醫(yī)藥療法或中西醫(yī)結(jié)合治療[2]。臨床研究顯示，中醫(yī)藥的干預(yù)治療具有顯著的抗癌效果，可以降低耐藥性，減少不良反應(yīng)，提高患者生存率[3]。中醫(yī)藥理論中，腫瘤的形成與“痰”和“瘀”的發(fā)生發(fā)展過(guò)程類似，腫瘤發(fā)展前期的異常細(xì)胞逃逸過(guò)程和后期癌變細(xì)胞的遷移增殖過(guò)程，正是中醫(yī)理論中邪氣蘊(yùn)結(jié)，日久不解，而演化為“痰”“瘀”的過(guò)程[4]。而氣機(jī)失調(diào)和痰瘀互結(jié)形成的腫瘤微環(huán)境（Tumormicroenvironment，TME），為腫瘤免疫逃逸和生長(zhǎng)遷移提供了條件。

《醫(yī)宗必讀》所云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，表明氣機(jī)失調(diào)、正氣不足，導(dǎo)致腫瘤免疫失衡是前期腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[5]。現(xiàn)代研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與個(gè)體的免疫或免疫監(jiān)視密切相關(guān)?？鼓[瘤免疫反應(yīng)可以通過(guò)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)啟動(dòng)，調(diào)氣之所調(diào)者，以人體正氣為要，“調(diào)氣扶正”以促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用和重塑腫瘤免疫穩(wěn)態(tài)是腫瘤前期的關(guān)鍵治法[。免疫療法已被證明是治療多種癌癥的有效方法。目前，腫瘤免疫治療已經(jīng)從單純的輔助治療發(fā)展到免疫檢查點(diǎn)阻斷，使該領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)步[7]。腫瘤免疫治療因其療效明顯和相對(duì)安全而受到越來(lái)越多的關(guān)注，并被《科學(xué)》雜志列為2013年十大科學(xué)突破之一[8]。

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展及研究的深入，已有大量研究表明，中藥可以通過(guò)影響TME及機(jī)體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮“扶正祛邪”的作用，干預(yù)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，達(dá)到防治的目的。本文將從中藥影響免疫系統(tǒng)的角度出發(fā)，探究中藥影響TME而發(fā)揮抗癌作用的相關(guān)機(jī)制。

1TME對(duì)免疫系統(tǒng)及免疫細(xì)胞的影響

腫瘤與機(jī)體的免疫系統(tǒng)相互作用，形成了獨(dú)特的適合腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的TME。TME由細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜、內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞以及多種募集的基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞等組成，具有缺氧、營(yíng)養(yǎng)耗竭、免疫抑制以及微酸性等特點(diǎn)，在抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲等方面發(fā)揮著重要作用[9-1I]。TME中的免疫細(xì)胞按照免疫功能可以分為兩種：抗腫瘤免疫細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞[9.12]?？鼓[瘤免疫細(xì)胞包括CD4+T細(xì)胞、CD8⁺T 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendriticcells，DCs）和M1型巨噬細(xì)胞等，這類細(xì)胞通過(guò)分泌促炎或細(xì)胞毒性分子，如干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)或抗原呈遞，從而直接或間接殺死腫瘤細(xì)胞[13]。免疫抑制細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（RegulatoryTcells，Treg）、M2型巨噬細(xì)胞和髓源抑制性細(xì)胞（Myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）等，這類細(xì)胞具有抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力，進(jìn)一步增強(qiáng)了TME的免疫抑制特性[14-15]。正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)能夠有效地清除腫瘤細(xì)胞，從而防止腫瘤的發(fā)生。但當(dāng)TME形成后，腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入TME中，激發(fā)其中的免疫細(xì)胞或其他免疫相關(guān)細(xì)胞，促進(jìn)免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展[16]。隨著腫瘤的發(fā)展，TME中的抗腫瘤免疫細(xì)胞出現(xiàn)腫瘤殺傷效應(yīng)失調(diào)等現(xiàn)象，這進(jìn)一步加劇了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[17-18]。

T淋巴細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在協(xié)調(diào)整體免疫反應(yīng)和直接殺死受損細(xì)胞方面都有重要作用。TME中的細(xì)胞通過(guò)分泌一系列的免疫抑制分子、分泌免疫抑制性細(xì)胞因子和離子濃度失調(diào)等途徑，抑制抗腫瘤免疫T細(xì)胞的活性[19]。而免疫抑制型的Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）可以在富含乳酸的TME中生長(zhǎng)[20]。DCs是人體內(nèi)一類專職的抗原呈遞細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中，與多種免疫細(xì)胞相互作用，是啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞[21-22]。在TME中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌前列腺素E2（ProstaglandinE2，PGE2）來(lái)抑制DCs的成熟，進(jìn)而抑制DCs的抗原呈遞功能[22-23]。此外，TME中產(chǎn)生的TGF- ?β 等細(xì)胞因子也會(huì)影響DCs的成熟[22]。按照腫瘤免疫的功能，可以將巨噬細(xì)胞分為了抗腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞和免疫抑制的M2型巨噬細(xì)胞。TME中的巨噬細(xì)胞多為M2型巨噬細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞分泌的集落刺激因子1（CSF1）和趨化因子2（CCL2）等趨化因子能夠募集單核細(xì)胞到TME中，然后單核細(xì)胞會(huì)分化成巨噬細(xì)胞[9.24]。在TME的影響下，巨噬細(xì)胞分泌表皮生長(zhǎng)因子（Epidermalgrowthfactor，EGF）和血小板源性生長(zhǎng)因子（Platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；此外，TME中的多種細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforminggrowthfactor- ?β ，TGF ?β ）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（Matrixmetalloproteinase2，MMP2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrixmetalloproteinase9，MMP9）等促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲；TME中的腫瘤細(xì)胞同時(shí)表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascularendothelial growthfactor，VEGF）促進(jìn)腫瘤微血管和淋巴管的生長(zhǎng)[24-25]?？偟膩?lái)說(shuō)，免疫抑制性的TME會(huì)極大程度地抑制 CD8⁺T 細(xì)胞等抗腫瘤免疫細(xì)胞的活性，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等免疫抑制性的細(xì)胞能夠適應(yīng)TME并促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

2中藥對(duì)TME中免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

2.1中藥對(duì)T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

不同亞型的T淋巴細(xì)胞對(duì)于腫瘤具備不同的抑制作用。根據(jù)其功能和表型，T細(xì)胞分為三種主要亞型：細(xì)胞毒性T細(xì)胞（ CD3⁺ 和CD8+）、輔助T細(xì)胞（ CD3⁺ 和CD4+）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（ CD3⁺ ， CD4⁺ 和CD25+）[26]。CD4+細(xì)胞可以通過(guò)白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）和白細(xì)胞介素-15（Interleukin-15，IL-15）等炎癥因子激活 CD8⁺T 細(xì)胞，并激活其他先天免疫細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞（Naturalkillercells，NK細(xì)胞）和DCs等。同時(shí)，部分 CD4⁺T 細(xì)胞具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，并分化為許多細(xì)胞亞群如輔助型T細(xì)胞2（Th2）、輔助型T細(xì)胞17（Th17）和輔助型T細(xì)胞9（Th9）等，釋放細(xì)胞因子，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮作用。 CD8⁺ 細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶，激活Fas/FasL（一對(duì)在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起關(guān)鍵作用的分子）途徑殺死和溶解腫瘤細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞凋亡[27-28]。Takei等[29]發(fā)現(xiàn)人參皂苷代謝產(chǎn)物可以通過(guò)誘導(dǎo)DCs成熟，促進(jìn)T細(xì)胞向輔助型T細(xì)胞1（Th1）細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)大量IFN-γ的分泌。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參皂苷作用下的IFN-γ較成熟DCs促進(jìn)下的IFN-γ分泌更多，提示人參皂苷與DCs聯(lián)合可以促進(jìn)Th1細(xì)胞的形成以發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。Sun等[30]將 T細(xì)胞與黑色素瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可以通過(guò)促進(jìn)顆粒酶及孔蛋白的分泌，增加CD8⁺T 細(xì)胞對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的毒性，達(dá)到降低腫瘤發(fā)生率及延長(zhǎng)腫瘤潛伏期的效果。

Treg是 CD4⁺ T細(xì)胞的一個(gè)亞群，控制自身免疫反應(yīng)并維持免疫穩(wěn)態(tài)?；罨腡reg細(xì)胞可以主動(dòng)抑制T淋巴細(xì)胞的免疫功能[31]。當(dāng)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能太強(qiáng)時(shí)，殺傷T細(xì)胞和Th細(xì)胞的功能受到抑制，使免疫系統(tǒng)不能有效吞噬病原體，從而引起病毒感染和腫瘤細(xì)胞逃逸[32]。中藥成分可通過(guò)降低Treg細(xì)胞的數(shù)量、功能及其分泌的免疫抑制因子，提高抗腫瘤免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Li等[33]發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的Treg細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖對(duì)黃芪多糖具有劑量依賴性和時(shí)間依賴性。黃芪多糖可以通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）和IFN-γ等多種細(xì)胞因子的失衡，降低TME中叉頭框蛋白P3（ForkheadboxP3，F(xiàn)OXp3）的表達(dá)來(lái)抑制Treg細(xì)胞?；|(zhì)細(xì)胞因子-1（Stromalderivedfactor-1，SDF1）在Treg細(xì)胞募集到TME中發(fā)揮著重要作用。進(jìn)一步研究提示，黃芪多糖可能通過(guò)趨化因子受體4（CXCR4）/基質(zhì)衍生因子-1（CXCL12）通路阻斷基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）或其受體，從而抑制Treg細(xì)胞遷移。He等[34]發(fā)現(xiàn)甘草酸多糖能下調(diào)肝細(xì)胞癌荷瘤小鼠TME中Treg細(xì)胞的比例，降低Treg細(xì)胞中FOXp3（一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子）的表達(dá)，上調(diào)血清中Th1/Th2的比值，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2.2中藥對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

巨噬細(xì)胞是TME的重要組成部分，分為M1和M2兩種表型，這兩種表型在TME中發(fā)揮著相反的作用[5]。在腫瘤進(jìn)展早期，巨噬細(xì)胞大多表現(xiàn)為M1表型。M1表型的巨噬細(xì)胞在IFN-γ的誘導(dǎo)及細(xì)胞因子的協(xié)同刺激下，可以發(fā)揮強(qiáng)大的吞噬和清除能力。此外，M1巨噬細(xì)胞提高主要組織相容性復(fù)合體（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）的表達(dá)水平和白細(xì)胞介素-12（Interleukin-12，IL-12）的分泌水平，以增加趨化因子誘導(dǎo)蛋白-10[Chemokine （C-X-Cmotif）ligand10，Cxcl10]的表達(dá)，最終發(fā)揮抗血管生成作用。相反地，在腫瘤發(fā)展晚期，巨噬細(xì)胞大多分化為M2表型，M2表型巨噬細(xì)胞通過(guò)上調(diào)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)和抑制腫瘤免疫抑制微環(huán)境中的炎癥來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。M2巨噬細(xì)胞可以被Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13激活，繼而下調(diào)促炎因子水平，上調(diào)抗炎因子水平，同時(shí)，M2輔助型T細(xì)胞2（Th2）分泌IL-4和IL-13，在TME中促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)血管生成及細(xì)胞增殖。此外，IL-10還可以通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子包括IFN-γ、IL-2、IL-3和TNF- ??a 的合成，抑制抗原提呈細(xì)胞提呈抗原、抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能等促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[3]。

Liu等[37]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖可以增強(qiáng)IFN-γ刺激下的巨噬細(xì)胞向M1表型活化，表現(xiàn)為誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）的釋放、TNF- a 和IL-6的分泌、吞噬活性的增強(qiáng)以及M1表型指標(biāo)CD40、CD284和CD86的表達(dá)。Jiang等[38]探究了五種益氣類中藥對(duì)于巨噬細(xì)胞M2極化的抑制作用。結(jié)果顯示，在 100μg/mL 的濃度時(shí)，甘草總黃酮和人參乙醇提取物對(duì)M2巨噬細(xì)胞表型標(biāo)志物之一精氨酸酶-1（Arginase-1，Arg-1）的表達(dá)抑制率達(dá)到 90% 以上，而人參總皂苷、冬蟲(chóng)夏草乙醇提取物、刺五加乙醇提取物和黃芪乙醇提取物對(duì)Arg-1的抑制作用也均達(dá)到50% 。此外，甘草總黃酮還可以拮抗M2標(biāo)記物mRNA的上調(diào)，上調(diào)M1標(biāo)記物iNOS的表達(dá)。Wang等[39]發(fā)現(xiàn)蛇床子素在體外抑制原代骨髓細(xì)胞極化為M2巨噬細(xì)胞，并抑制M2極化過(guò)程中相關(guān)蛋白的表達(dá)。對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的檢測(cè)表明，蛇床子素通過(guò)下調(diào)p-ERK1/2-C/EBP-β軸對(duì)M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

2.3中藥對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

DCs是一種專職抗原呈遞細(xì)胞，其表面具有豐富的抗原遞呈分子（MHC-I和MHC-II）、共刺激因子（CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40和CD40L等）和黏附因子（ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-1和LFA-3等），在先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中都起著重要的作用[40]。成熟DCs可以通過(guò)高表達(dá)MHC-I類、MHC-ⅡI類分子和分泌各類細(xì)胞因子，刺激T細(xì)胞活化，以啟動(dòng)免疫應(yīng)答，因此，增強(qiáng)腫瘤患者DCs的功能促進(jìn)T細(xì)胞活化是抗腫瘤免疫治療的有效手段[41]。

陳文娜等[42]將DCs與細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（Cytokine-inducedkiller，CIK）共培養(yǎng)，牛膝多糖刺激后，共培養(yǎng)上清液中IL-12和TNF-α的水平明顯高于其他各組，此外，牛膝多糖刺激下的DCs+CIK對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用明顯增強(qiáng)。說(shuō)明牛膝多糖與腫瘤特異性抗原聯(lián)合刺激DCs可能與CIK協(xié)同作用，改善細(xì)胞毒性，增強(qiáng)抗腫瘤活性。Zhou等[43]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿與哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白（Mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制劑聯(lián)合使用可促進(jìn)DCs的成熟、T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌?？鄥A和mTOR抑制劑聯(lián)合刺激后對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CytotoxicTlymphocyte，CTL）的殺傷作用顯著增高，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，苦參堿可以促進(jìn)組腫瘤細(xì)胞凋亡率，加入mTOR抑制劑和苦參堿的DCs疫苗可顯著提高體外和體內(nèi)抗腫瘤免疫效果。這些結(jié)果表明mTOR抑制劑和苦參堿作為兩種免疫調(diào)節(jié)劑可以促進(jìn)DCs的激活和分化。有研究發(fā)現(xiàn)[44]，紫草素-腫瘤細(xì)胞裂解液負(fù)載的成熟DCs表現(xiàn)出高水平的CD86和MHCII，并激活Th1細(xì)胞。載有紫草素腫瘤細(xì)胞裂解液的DCs疫苗能強(qiáng)烈誘導(dǎo)脾細(xì)胞對(duì)靶腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，延緩腫瘤生長(zhǎng)，提高實(shí)驗(yàn)小鼠的存活率。

2.4中藥對(duì)髓源性抑制細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）是一種免疫抑制的先天細(xì)胞群，由未成熟的骨髓祖細(xì)胞組成，是一類不能分化為巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和DCs的細(xì)胞[45]。MDSCs可以通過(guò)多種調(diào)節(jié)機(jī)制表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫抑制活性，如產(chǎn)生活性氧和活性氮、誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞、消耗對(duì)T細(xì)胞功能至關(guān)重要的代謝物、阻斷淋巴細(xì)胞歸巢、表達(dá)調(diào)節(jié)腺、表達(dá)糖苷代謝的細(xì)胞外酶和表達(dá)負(fù)免疫檢查點(diǎn)分子[46]。因此，MDSCs與惡性腫瘤有關(guān)，是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。

張文勝等[47]研究發(fā)現(xiàn)，天冬多糖在體外可通過(guò)Toll樣受體4（Toll-likereceptors4，TLR4）途徑增強(qiáng)MDSCs細(xì)胞凋亡蛋白表達(dá)，從而抑制MDSCs的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，提示天冬多糖能減弱MDSCs在腫瘤免疫反應(yīng)中的抑制，具有潛在的抗腫瘤活性。高萬(wàn)豐等[48]發(fā)現(xiàn)防風(fēng)中的活性成分升麻素苷降低了黑色素荷瘤小鼠骨髓、脾臟和腫瘤中MDSCs的比例，并可以與抗腫瘤藥物PD-1/PD-L1抑制劑協(xié)同發(fā)揮作用，改善TME。欒玉玲等[49]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以通過(guò)促進(jìn)CD8+的浸潤(rùn)能力和效應(yīng)T細(xì)胞的功能，降低MDSCs的浸潤(rùn)能力，提示其以CD8+細(xì)胞依賴的方式誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。

2.5中藥對(duì)自然殺傷細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

NK細(xì)胞是一類可以快速識(shí)別和清除感染細(xì)胞的先天免疫細(xì)胞，可以對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗原非依賴性免疫反應(yīng)[50]。NK細(xì)胞識(shí)別和清除轉(zhuǎn)化細(xì)胞的分子基礎(chǔ)是NK細(xì)胞表面MHC特異性抑制受體，表面MHC-I表達(dá)下調(diào)的腫瘤細(xì)胞容易受到NK細(xì)胞的攻擊[51]。此外，NK細(xì)胞表面的Fc受體可以識(shí)別免疫球蛋白G（ImmunoglobulinG，IgG）抗體的Fc部分，并為NK細(xì)胞提供識(shí)別和殺死IgG包裹的腫瘤細(xì)胞的能力，因此，NK細(xì)胞和B細(xì)胞可以在沒(méi)有抗原呈遞的情況下非特異性殺死腫瘤細(xì)胞。此外，NK細(xì)胞可以幫助形成和增強(qiáng)腫瘤特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞的活性[52]。小檗堿是中藥黃連中一類具有多種生物活性的化合物。Ma等[53]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿對(duì)于乳腺癌小鼠具有一定的治療作用，其可以通過(guò)增加NK細(xì)胞的浸潤(rùn)及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，激活線粒體凋亡途徑和Fas死亡受體凋亡途徑，從而發(fā)揮抗癌作用。靈芝多糖可以通過(guò)增加半胱氨酸蛋白酶-9（Cysteineaspartate-specificprotease9，caspase-9）的活性，提高TLR4缺陷小鼠NK細(xì)胞的數(shù)量和殺傷活性以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的活性，降低TLR4小鼠的腫瘤質(zhì)量，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡[54]。此外，丹參多糖能顯著刺激胃癌大鼠脾細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL的功能[55]，石斛多糖也能增加NK細(xì)胞的數(shù)量[56]。

3中藥通過(guò)免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用的相關(guān)靶點(diǎn)和通路

TME的形成和動(dòng)態(tài)變化是一個(gè)多方面和多靶點(diǎn)的過(guò)程，涉及多種不同類型的細(xì)胞和多條信號(hào)通路。研究表明，中藥有效成分可以通過(guò)干預(yù)各通路和靶點(diǎn)，從各方面調(diào)控TME。許多中藥單體通過(guò)減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌，抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路及MMP-1、MMP-2和MMP-9的表達(dá)等，從而抑制腫瘤微血管生成[57-59]；此外，中藥有效成分還可以通過(guò)各通路靶點(diǎn)直接作用于腫瘤細(xì)胞，如MAPK通路、 Wnt/β -catenin通路和PI3K/Akt通路等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及自噬、抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移[60-61]。NF-KB通路、JAK/STAT通路和TLR4信號(hào)通路等通路與TME下的免疫細(xì)胞活化及功能密切相關(guān)，中藥有效成分可以通過(guò)免疫相關(guān)通路雙向調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，重塑其免疫表型，調(diào)控各細(xì)胞因子分泌，從免疫方面調(diào)節(jié)TME，以抑制腫瘤形成。

3.1核轉(zhuǎn)錄因子kB（NF-kB）信號(hào)通路

核轉(zhuǎn)錄因子kB（Nuclear factor kappa-B，NF-kB）是一類細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其激活會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控，抑制凋亡和促進(jìn)免疫逃逸。通常，NF-kB會(huì)被Toll樣受體（TLRs）、白細(xì)胞介素-1受體（IL-1R）、腫瘤壞死因子受體（TNFR）和抗原受體介導(dǎo)，受TNF- ??a 和細(xì)菌細(xì)胞壁成分脂多糖和IL-1β等信號(hào)分子刺激而激活，繼而通過(guò)下游的炎癥因子和其他廣泛參與細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的相關(guān)蛋白監(jiān)控腫瘤的發(fā)展。因此，NF-κB與腫瘤的發(fā)展息息相關(guān)[]。Lu等[3]在體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過(guò)NF-kB通路干預(yù)從而使粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞集落刺激因子和PD-L1水平降低，使得M1型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）標(biāo)志物CD206細(xì)胞比例降低，CD86細(xì)胞比例升高，進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1表型極化，抑制肝癌發(fā)展。Li等[64]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖通過(guò)NF-KB信號(hào)通路上調(diào)M1表型標(biāo)志物CD86、iNOS和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，促使M1型TAMs極化，另外其通過(guò)降低炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，可以抑制巨噬細(xì)胞向M2表型極化，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Zhang等[65]發(fā)現(xiàn)香葉木素通過(guò)抑制NF-KB信號(hào)通路干擾M2表型巨噬細(xì)胞極化，從而抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。

3.2JAK/STAT信號(hào)通路

Janus酪氨酸蛋白激酶（Januskinases，JAKs）是一類酪氨酸激酶，是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（Signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）最重要的上游蛋白。研究發(fā)現(xiàn)[]，在不同的刺激信號(hào)下，JAK/STAT信號(hào)通過(guò)介導(dǎo)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞外信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞的一系列生物學(xué)行為，發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用，在惡性腫瘤研究中得到廣泛關(guān)注。楊榮剛等[67]研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞和鼻咽癌細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，柴胡多糖能極化M2巨噬細(xì)胞為M1型，顯著上調(diào)促炎因子分泌，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)鼻咽癌細(xì)胞殺傷，其機(jī)制與激活JAK2/STAT1信號(hào)通路有關(guān)。蘭春燕等[68]研究發(fā)現(xiàn)，甘草苷給藥后的胃癌小鼠外周血中 CD8⁺ T淋巴細(xì)胞水平下降， CD4⁺ T淋巴細(xì)胞水平升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，甘草苷可通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路，改善胃癌荷瘤小鼠的免疫功能，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。伊亮等[69]研究發(fā)現(xiàn)，苦豆堿處理的結(jié)直腸癌細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞共培育下，細(xì)胞上清中TNF-α和IFN-γ水平上調(diào)，表明苦豆堿可以抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。而利用IL-6激活劑恢復(fù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果則證明，苦豆堿可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和免疫逃逸，提示其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制是通過(guò)抑制IL-6/JAK1/STAT3通路傳導(dǎo)。Man等[7研究證實(shí)姜黃素聯(lián)合索拉非尼給藥可以顯著升高肝癌組織中自然殺傷細(xì)胞比例，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)、保護(hù)肝功能和激活宿主免疫反應(yīng)的作用，這與姜黃素抑制IL-6/JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)以及上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-4表達(dá)相關(guān)。

3.3TLR4信號(hào)通路

TLR家族重要成員TLR4是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的一類重要的跨膜受體，在免疫過(guò)程和炎癥中發(fā)揮重要作用。TLR4是樹(shù)突狀細(xì)胞的核心模式識(shí)別受體，可以介導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞的活化，從而啟動(dòng) CD8⁺ T細(xì)胞，進(jìn)而觸發(fā)CTL反應(yīng)。此外，TLR4信號(hào)通路還可以促進(jìn)DCs分泌TNF-a和IL-12等多種細(xì)胞因子[71]。賈貝田等[72]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可以通過(guò)TLR4通路促進(jìn)DCs表面分子CD80和CD86的表達(dá)及細(xì)胞因子 II-12p-70 的分泌，進(jìn)而活化T細(xì)胞，分泌IF-2，發(fā)揮抗腫瘤的作用。此外，黃芪多糖與細(xì)胞因子TNF- α?a 協(xié)同作用時(shí)抗腫瘤效應(yīng)顯著增強(qiáng)。同時(shí)，TLR4也是巨噬細(xì)胞表面的膜受體，它通過(guò)多種信號(hào)通路，引起一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。Zhuang等[73]發(fā)現(xiàn)槐定堿通過(guò)TLR4/IRF3軸促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而抑制其向M2型極化，并通過(guò)下調(diào)胃癌微環(huán)境中趨化因子C-C-基元受體2（CCR2）的表達(dá)，減弱巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞對(duì)胃癌細(xì)胞的殺傷力。楊碧萍等[74]研究發(fā)現(xiàn)，大蟬草多糖通過(guò)TLR4/TRIF/STAT1通路促進(jìn)炎癥因子分泌，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞免疫功能，發(fā)揮抗黑色素瘤的作用。此外，TLR4還可以直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，胡曉君等[75]建立卵巢癌細(xì)胞和 CD4⁺ T細(xì)胞共培養(yǎng)體系，發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素抑制Th1和Th17細(xì)胞的極化及促進(jìn)Th2細(xì)胞的極化，可以改善腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，其關(guān)鍵機(jī)制在于抑制TLR8通路。

4討論

TME會(huì)通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的繁殖、侵襲和轉(zhuǎn)移、加速血管生成、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成、加強(qiáng)抗藥性和免疫抑制等方式，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，TME中多種細(xì)胞成分、細(xì)胞外基質(zhì)以及各類細(xì)胞因子共同作用調(diào)控細(xì)胞行為，抑制免疫環(huán)境，幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[7]。免疫細(xì)胞是TME的重要組成部分，在腫瘤發(fā)展前期，各免疫細(xì)胞維持腫瘤免疫穩(wěn)態(tài)，及時(shí)清除異常細(xì)胞而不損傷其他細(xì)胞，然而在腫瘤發(fā)展后期，腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子等方式打破免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能異常，加速腫瘤發(fā)展[]。此外，免疫細(xì)胞的功能在腫瘤發(fā)展中還具有雙面性，一方面其可以抑制腫瘤的發(fā)展，另一方面可以通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)等加速腫瘤的進(jìn)程。在TME下，巨噬細(xì)胞自噬功能異常，積累大量病理產(chǎn)物，導(dǎo)致細(xì)胞癌變能力增強(qiáng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[78]。自然殺傷細(xì)胞分泌的顆粒酶A和顆粒酶B可以誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，然而這一過(guò)程也可以引起炎癥因子的分泌，導(dǎo)致促瘤結(jié)果[79]。各種活化的免疫細(xì)胞可以產(chǎn)生TNF-α引起腫瘤細(xì)胞壞死，同時(shí)導(dǎo)致血管生長(zhǎng)因子的釋放造成腫瘤血管生成[80]。由此可見(jiàn)，免疫細(xì)胞的功能對(duì)于腫瘤的效應(yīng)具有雙面性，維持其免疫動(dòng)態(tài)平衡，才能抑制腫瘤的發(fā)展。

腫瘤的形成屬于氣機(jī)失調(diào)，痰瘀互結(jié)，而由“量變”到“質(zhì)變”的過(guò)程，因此應(yīng)用“調(diào)氣、解毒、活血、化痰”之法可暢達(dá)氣機(jī)，抑制腫瘤發(fā)展。中藥治療腫瘤的一大優(yōu)勢(shì)在于其各活性成分可以多靶點(diǎn)和多通路協(xié)同作用，從各個(gè)方面控制腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。治療腫瘤的中藥及活性成分多以補(bǔ)氣行氣和解毒活血為主，除抑制血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡等機(jī)制外，通過(guò)“調(diào)氣扶正”的作用調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，使免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫清除作用，重塑腫瘤免疫穩(wěn)態(tài)也是中藥發(fā)揮活性的主要機(jī)制之一[81]。大量研究表明，中藥中的許多活性成分如多糖類、生物堿類、黃酮類及甾體類等對(duì)于免疫系統(tǒng)都具有卓越的調(diào)節(jié)作用[82]，在各類免疫疾病和腫瘤的治療中均廣泛應(yīng)用?？梢?jiàn)，中藥從“扶正”“祛邪”兩方面在腫瘤各個(gè)方面均可以發(fā)揮作用。

近年來(lái)，隨著對(duì)中藥研究的不斷深入，中醫(yī)藥干預(yù)TME或成為惡性腫瘤防治的新方向，然而對(duì)于中藥通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而防治腫瘤的研究還相對(duì)局限，中藥對(duì)于TME各免疫環(huán)節(jié)和免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和影響還較為表面。對(duì)于中藥及復(fù)方靶向免疫系統(tǒng)的深入研究，有利于為臨床腫瘤治療提供新的可能性，也會(huì)對(duì)其他相關(guān)免疫類疾病的治療提供思路。

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