中圖分類號：R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1001-8751（2025）03-0145-09

AdvancesintheBasicResearchofTraditionalChineseMedicine forAnti-LiverCancer

LiuLu-yang1，WuSi-yang1，ZhaoLi-feng1，YuXin1，ChengXue-haol，Huang Zhi-shan12，Yuan Zhengl，LiYing-feil （1 Institute of Chinese Materia Medica China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700; 2BeijingUniversity of Traditional Chinese Medicine， Beijing 102488）

Abstract： Primary liver cancer poses a serious threat to human health，and traditional Chinese medicine （TCM） has a long historyinthe preventionand treatment of primary livercancer.In recent years，its therapeutic mechanisms havealso atracted atention.Inaddition todiscussing the material basis of Chinese medicine substances by mechanismofaction，such asaffecting thecellcycle，inducingapoptosis and autophagy，inhibitingangiogenesis and metastasis，microenvironment regeneration，DNA methylation，and regulating immuneresponses，this article summarizes common Chinese medicine substances used in the treatment of primary liver cancer，such as matrine， berberine，and curcumin，among others.Traditional Chinese medicine has a protective and conditioning effect on patients with long-term primary liver cancer. Promoting research on Chinese medicine and its mechanisms of action is crucial for the treatment of primary liver cancer.The purposeof this study is to supportTCMresearch and clinical application while offering a scientific foundation for its use in the treatment of primary liver cancer.

Key words： traditional Chinese medicine；liver cancer；material basis;mechanism of action;acutophagy angiogenesis Inhibition

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC），亦稱肝細(xì)胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC），在全球惡性腫瘤中占有一席之地，其中中國過去曾占全球肝癌負(fù)擔(dān)的一半以上，但最近觀察到全國性肝癌發(fā)病率的下降[I。此病癥的發(fā)展與多種因素緊密相關(guān)，包括由乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒引起的慢性肝炎、長期酗酒、非酒精性脂肪肝病、暴露于黃曲霉毒素B1和肝硬化等。這些因素可能觸發(fā)肝細(xì)胞的基因變異和肝臟環(huán)境的改變，從而導(dǎo)致腫瘤的生成和擴散[2]。

早期PLC患者可以通過局部手術(shù)切除、肝移植、射頻消融和經(jīng)動脈化療栓塞進(jìn)行治療。然而，由于HCC的隱蔽性、侵襲性、快速進(jìn)展以及其易于侵犯和擴散的特性，許多原發(fā)性肝癌患者在確診時已錯過了進(jìn)行最佳手術(shù)治療的時機[3]。對于晚期HCC患者，最常見的全身藥物治療是抑制血管生成的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosinekinaseinhibitor，TKIs），包括索拉非尼、樂伐替尼和瑞格非尼，但TKIs治療常常引起副作用，如腹瀉、皮疹、疲勞、手足皮膚反應(yīng)、高血壓和食欲減退。這些癥狀嚴(yán)重影響治療效果[4]。

由于PLC治療藥物開發(fā)進(jìn)展緩慢，臨床仍然需要更好的一線治療方案，因此，迫切需要研究探索和開發(fā)有效的PLC替代治療策略。中藥因其多成分、多靶點和多途徑的作用模式，長期以來在臨床上得到應(yīng)用，并且對于開發(fā)針對PLC的新型天然藥物具有巨大潛力[5]。

依據(jù)中醫(yī)理論，原發(fā)性肝癌的發(fā)病歸因于“正氣虛損”，這是指體內(nèi)正氣不足導(dǎo)致的器官功能失衡，進(jìn)而導(dǎo)致氣滯血瘀和經(jīng)絡(luò)阻塞，同時，飲食習(xí)慣、情緒變化和外界病邪的侵害等外在因素，均可能助長癌毒（中醫(yī)調(diào)理腫瘤時提到的一種特別的概念）形成。在中醫(yī)分類中，肝癌被歸類為“肝積”“薇疲”“聚積”等，治療策略上側(cè)重于調(diào)和臟腑功能、促進(jìn)血液循環(huán)、清除體內(nèi)瘀血和清熱解毒等手段[6-7]。中藥成分如苦參堿和小檗堿等通過促進(jìn)細(xì)胞周期停滯、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)微環(huán)境再生和DNA甲基化，以及調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)等機制，為肝癌治療提供了新策略。另外一些中藥成分的作用機制尚不明確，但已證實可增強治療效果。中藥的化學(xué)多樣性使其在肝癌治療中具有多方面的作用機制，為肝癌的綜合治療提供了新的治療途徑和方法。本文綜述了不同作用機制下的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的最新研究進(jìn)展及其臨床應(yīng)用效果。

1促進(jìn)細(xì)胞周期停滯

細(xì)胞周期停滯是一種重要的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象，因為它可以阻止癌細(xì)胞的增殖和促進(jìn)凋亡，所以它對肝癌治療具有顯著影響[8]。中藥中含有多種活性成分，這些成分能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯對肝癌細(xì)胞發(fā)揮治療作用。

苦參堿（Matrin）通過促進(jìn)線粒體的分裂，引起線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激反應(yīng)，以劑量依賴的方式干擾能量代謝，引發(fā)細(xì)胞凋亡。這一過程顯著降低了HepG2（人肝癌細(xì)胞）細(xì)胞的活力，提高了細(xì)胞凋亡率，抑制了細(xì)胞的遷移，并減少了細(xì)胞的增殖[9]。在臨床應(yīng)用方面，已有復(fù)方苦參注射液利用苦參堿對肝癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡作用來減緩肝癌疼痛和出血癥狀[10-1]。小檗堿（Berberine）這種天然存在于多種藥用植物中的異喹啉生物堿，包括小檗、黃連、白毛芨、黃芩、黃柏和白屈菜，具有低毒性，并展現(xiàn)出抗炎、抗癌和改善肝損傷的多重功效[12-13]。小檗堿通過激活腫瘤抑制蛋白P53，增強PLC中miR-23a基因的表達(dá)，導(dǎo)致G2期（DNA合成后期）-M期（分裂期）細(xì)胞周期停滯，從而有效抑制細(xì)胞生長[14]。研究顯示使用姜黃素和小檗堿共載脂質(zhì)體治療肝癌在體內(nèi)體外均可抑制肝癌細(xì)胞的耐藥性增長[15]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，辣椒素（Capsaicine）通過激活Hippo-YAP信號通路，能在體外抑制PLC細(xì)胞系的增殖和凋亡，并在體內(nèi)抑制腫瘤的形成[16]。β，β-二甲基丙烯醌（Dmakn），一種存在于中藥材紫草中的天然萘醌，已被確認(rèn)為紫草抗HCC活性的主要化合物，其在低劑量時通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1（CDK1）和細(xì)胞分裂周期蛋白25C（Cdc25C）磷酸化誘導(dǎo)G2/M期細(xì)胞周期阻滯，而在高劑量時則觸發(fā)細(xì)胞壞死，其也能不同程度上增加細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平，其低劑量下ROS的增加激活了JNK（一種信號通路蛋白激酶）通路，而其高劑量下則引起ROS依賴性壞死[17]。

2抑制癌細(xì)胞的血管生成和轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥最致命的特征，涉及多種分子途徑和細(xì)胞事件[18]。腫瘤細(xì)胞通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymaltransition，EMT）獲得侵襲性和遷移性，形成循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulatingtumorcells，CTCs），并最終在遠(yuǎn)處器官形成轉(zhuǎn)移瘤[19]。

EMT受轉(zhuǎn)錄因子、微小核糖核酸（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）調(diào)控，影響腫瘤的侵襲、復(fù)發(fā)和治療抵抗[2o]。癌癥干細(xì)胞（Cancer stemcells，CSCs）的EMT狀態(tài)與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，CSCs標(biāo)志物如CD44和CD133等用于識別多種癌癥[21]。炎癥因子也參與CSCs的形成和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。研究提示中藥物質(zhì)在抑制肝癌細(xì)胞的血管生成和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用。由于血管再生有助于形成微循環(huán)系統(tǒng)，為癌細(xì)胞提供了豐富的血液供應(yīng)和營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)其快速復(fù)制，并且為癌細(xì)胞通過血管和淋巴結(jié)系統(tǒng)進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了途徑。此外，腫瘤周圍的血管壁較薄弱，這使得腫瘤細(xì)胞能夠更容易地進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，從而促進(jìn)其轉(zhuǎn)移[22]。因此，阻斷血管再生是治療早期癌癥的有效策略。

腫瘤的生長和擴散依賴于血管生成過程以及相關(guān)的調(diào)節(jié)因子。一些中藥成分通過干預(yù)血管生成過程，對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。青蒿素的衍生物二氫青蒿素（Dihydroartemisinin）能夠通過減少特定腫瘤蛋白的生成來抑制癌細(xì)胞的侵襲和遷移[23]。而南蛇藤提取物能夠下調(diào)癌細(xì)胞在低氧條件下的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制其侵襲和遷移能力[24]。白藜蘆醇（Resveratrol）則通過抑制糖酵解過程和調(diào)節(jié)丙酮酸激酶M2同工酶在內(nèi)皮細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)位來抑制血管生成[25]。石蒜堿（Lycorine）能夠以劑量依賴性方式降低基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPs）的表達(dá)，其中MMP-2和MMP-9在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵的蛋白水解作用[26]。大黃素（Rheumemodin）則在多種癌癥模型中顯示出強大的抗血管生成活性，包括魚類模型和三陰性乳腺癌小鼠模型[27]。研究發(fā)現(xiàn)，松果菊苷（Echinacoside）能抑制HCC細(xì)胞的遷移、侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移，并通過調(diào)節(jié)miR-30c-5p/FOXD1/KLF12軸發(fā)揮作用。此外，通過臨床樣本和TCGA數(shù)據(jù)庫（即綜合腫瘤數(shù)據(jù)庫）分析，血清微小核糖核酸-30c-5p（miR-30c-5p）、叉頭蛋白D1抗體（FOXD1）和KLF12（鋅指轉(zhuǎn)錄抑制因子）與HCC患者的預(yù)后密切相關(guān)[28]。

3誘導(dǎo)微環(huán)境再生和DNA甲基化

腫瘤微環(huán)境（Tumormicroenvironment，TME）是指腫瘤細(xì)胞所處的復(fù)雜環(huán)境，由一些免疫細(xì)胞和細(xì)胞外成分組成。免疫細(xì)胞作為腫瘤基質(zhì)的重要組成部分，包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷（Naturalkillercell，NK）細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞等，這些細(xì)胞是天然免疫細(xì)胞，介導(dǎo)免疫耐受或引發(fā)針對腫瘤的免疫反應(yīng)[29-31]。這些細(xì)胞在TME中所處的環(huán)境被稱為腫瘤免疫微環(huán)境（Tumorimmunemicroenvironment，TIME），并且免疫細(xì)胞在TIME中的激活狀態(tài)可能各不相同[32]。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用促進(jìn)了一種支持腫瘤生長和擴散的環(huán)境的建立，通常在癌變之前通過刺激不受控制的細(xì)胞增殖而發(fā)揮致癌作用[33]。目前普遍認(rèn)為TME在腫瘤形成和惡性進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。盡管PLC的具體發(fā)病機制仍不完全清楚，但表觀遺傳學(xué)在肝癌的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。表觀遺傳修飾，特別是DNA甲基化，不改變DNA序列但可影響基因表達(dá)，并能夠在細(xì)胞分裂或代際間穩(wěn)定遺傳[34]。

異常的DNA甲基化是癌癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，它與腫瘤相關(guān)基因的染色質(zhì)重塑和異?；虮磉_(dá)有關(guān)。研究表明，DNA甲基化能夠促進(jìn)異常肝臟再生微環(huán)境的形成，加速血管生成和微循環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)建，為肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移提供有利條件[34]。因此，中藥通過靶向特定的DNA甲基化改變或抑制異常的肝臟再生微環(huán)境，從而抑制肝癌的擴散。白藜蘆醇是一種能夠抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferases，DNMTs）活性的天然化合物，包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B[35]。這些化合物能夠阻斷致癌基因的轉(zhuǎn)錄過程，抑制MAML2基因（一種促進(jìn)NOTCH信號通路的共激活因子）的活性，并且顯著降低甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗癌效果。此外，維生素C，這種在中藥材和水果蔬菜中含量豐富的營養(yǎng)素，也參與調(diào)控DNA甲基化過程，對腫瘤生長有抑制作用[36-37]。體內(nèi)研究表明，淫羊藿素（Icaritin，ICT）通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，下調(diào)腫瘤相關(guān)脾髓外造血（EMH），顯著減少腫瘤和脾髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的積累和激活、增加CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和殺傷能力來抑制HCC的發(fā)展[38]。臨床試驗表明，地烏養(yǎng)肝膠囊改善了乙型肝炎E抗原（HBeAg）

陰性慢性乙型肝炎患者的肝臟組織學(xué)反應(yīng)，顯著降低了肝硬化的發(fā)生，進(jìn)而降低了HCC變風(fēng)險的發(fā)生率[39]。近年來發(fā)現(xiàn)，許多中藥可以抑制血管生成，減少肝癌微血管密度，并改善異常的肝臟再生微環(huán)境（Liver regenerationmicroenvironment，LRM），從而延緩或預(yù)防肝癌的發(fā)展[40]。

4誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和自噬

通常細(xì)胞死亡途徑包括凋亡、自噬、鐵死亡和壞死性凋亡[41]。凋亡通過線粒體途徑和腫瘤壞死因子（Tumornecrosisfactor，TNF）受體途徑抑制腫瘤。中藥通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬過程在肝癌治療中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞凋亡作為肝癌研究中的關(guān)鍵細(xì)胞過程之一，其平衡受到促凋亡因子與抗凋亡因子之間相互作用的影響，決定了細(xì)胞走向凋亡的程度[42-43]。自噬，作為一種可促進(jìn)細(xì)胞死亡的機制，也被視為原發(fā)性肝癌治療的潛在靶點，因為它有助于增強抗癌治療的效果。免疫原性細(xì)胞死亡（Immunogeniccelldeath，ICD）能觸發(fā)免疫反應(yīng)，促進(jìn)抗腫瘤免疫[44]。ICD由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起，釋放損傷相關(guān)分子模式（Damage associated molecularpatterns，DAMPs），如鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin，CRT）和三磷腺苷（ATP），影響腫瘤預(yù)后和免疫反應(yīng)。鐵死亡可誘導(dǎo)ICD和抗腫瘤免疫[45]。壞死性凋亡釋放細(xì)胞因子如TNF- ?a 白細(xì)胞介素6（IL-6）和IL-1β，引發(fā)炎癥反應(yīng)[46]。

癌細(xì)胞在生長和增殖過程中，會利用正常細(xì)胞的自噬活動來獲取營養(yǎng)物質(zhì)[47]。因此，中藥物質(zhì)成分通過抑制正常細(xì)胞的自噬或促進(jìn)癌細(xì)胞的自噬，可以成為一種有效的抗癌策略。大黃（RheumpalmatumL.），其主要生物活性成分為大黃素，能夠通過PI3K/AKT/mTOR信號通路誘導(dǎo)自噬，并抑制人肝癌細(xì)胞的凋亡[48]。苦參堿同樣含有促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡的生物堿，它通過抑制線粒體自噬及PINK1/Parkin信號通路發(fā)揮作用[47.49]。而麝香則能夠通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡，以及與AMPK/mTOR復(fù)合體1信號通路密切相關(guān)的自噬，來提高PLC細(xì)胞的凋亡和自噬率[50]。鐵死亡是一種最近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡類型，依賴于鐵元素，特征是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物質(zhì)的積聚和抗氧化防御機制的失效。提示在肝癌治療中，鐵死亡的誘導(dǎo)對于開發(fā)新的治療策略具有重要意義[51]。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素（Curcumin）通過上調(diào)長鏈酰基輔酶A合成酶4（Acyl-CoA synthetaselong-chainfamily4，ACSL4）的表達(dá)，增加丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平和鐵離子水平，降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（Glutathione，GSH）水平，顯著抑制HCC細(xì)胞的增殖，并提高其對鐵死亡的敏感性。研究結(jié)果表明ACSL4是姜黃素誘導(dǎo)鐵死亡治療HCC的可行性靶點[52]。有實驗研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素與MAPK9（一種信號通路蛋白激酶）的結(jié)合親和力為89.7nmol/L ，能夠增加MAPK9蛋白水平并激活下游凋亡信號，誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡。MAPK9的抑制劑SP600125能夠阻斷黃芩素誘導(dǎo)的凋亡，減少MAPK9及其下游分子的數(shù)量，同時證實黃芩素通過作用于MAPK9可以誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡[53]。在臨床上，有方劑名為“三黃瀉心湯”，由黃連、黃芩和大黃三種草藥組成，常被用來以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等來抑制肝癌細(xì)胞生長[54]。ICT是一種具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的天然化合物。研究表明，ICT能夠誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的焦亡，并且通過激活caspase1-GSDMD和caspase3-GSDME通路來發(fā)揮作用。在HCC細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng)實驗中發(fā)現(xiàn)，ICT促進(jìn)了其焦亡過程的發(fā)生，調(diào)節(jié)了炎癥細(xì)胞因子的釋放，并推動了巨噬細(xì)胞向促炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。在肝癌模型實驗中，ICT增加了關(guān)鍵焦亡蛋白和顆粒酶B的表達(dá)，刺激了CD⁸⁺ T細(xì)胞的腫瘤浸潤，有效減緩了腫瘤生長[55]。研究發(fā)現(xiàn)，龍血竭（Resinadraconis）中的黃酮類成分DHMMF能夠提高肝癌細(xì)胞內(nèi)P21蛋白的水平從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制肝癌HePG2和SK-HEP-1細(xì)胞的生長。此外，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1可通過作用于JAK/STAT信號通路，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signaltransducer and activator of transcription 3，STAT3）的去磷酸化，進(jìn)而抑制對肝癌細(xì)胞Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)，推動肝癌細(xì)胞的凋亡過程[56]。

5調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)

中藥物質(zhì)在調(diào)節(jié)PLC的先天免疫反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色，而癌癥的發(fā)展往往伴隨著免疫抑制，因此抑制癌癥患者的先天免疫功能降低變得非常重要[57]。因此，除了直接攻擊癌細(xì)胞外，調(diào)整機體的免疫狀態(tài)和微環(huán)境也是治療癌癥的重要研究方向[58]。同時有研究顯示肝炎病毒、長期酗酒和脂肪積累等因素也可能會破壞肝臟的免疫平衡，引發(fā)炎癥，進(jìn)而可能導(dǎo)致PLC[59]。

中藥中含有多種化學(xué)成分，如生物堿、多糖、糖苷和類黃酮等，這些成分具有多樣的生理功能，并能在不同程度上影響先天免疫反應(yīng)[42]。另外，部分中藥能夠通過增加炎癥因子的表達(dá)和減少免疫抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[19]。柴胡（Bupleuriradix）中的柴胡皂苷，包括柴胡皂苷A、柴胡皂苷C和柴胡皂苷D，這些物質(zhì)能夠通過提高 CD4⁺/CD8⁺ T細(xì)胞比例和白介素-10的表達(dá)水平，抑制TNF和白介素-18的產(chǎn)生，從而減少免疫性肝損傷。研究顯示柴胡皂苷A還能激活信號通路Wnt免疫性肝損傷。此外，研究顯示信號通路可促進(jìn)T細(xì)胞因子1和淋巴增強因子1的表達(dá)，推動骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，間接影響造血干細(xì)胞的形成[60]。有關(guān)蟲草素和蟲草乙醇提取物（Cm-EE）對HCC細(xì)胞的增敏作用以及對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用的研究，提示其可以降低HLA-ABC[人類白細(xì)胞抗原（HLA）]陽性細(xì)胞的比例，而Cm-EE可以增加NKG2D配體和死亡受體的表達(dá)。其中，蟲草素增強了NKG2D（激活型細(xì)胞表面受體）受體和死亡配體在CD3陰性效應(yīng)免疫細(xì)胞（特別是自然殺傷細(xì)胞）上的表達(dá)，而Cm-EE預(yù)處理刺激了IL-2、IL-6和IL-10的產(chǎn)生，將癌細(xì)胞與效應(yīng)免疫細(xì)胞共培養(yǎng)，并在蟲草素或Cm-EE的孵化下，可以提高癌細(xì)胞的死亡率，這些發(fā)現(xiàn)證實了蟲草素和Cm-EE在提高乳腺癌（Breastcancer）和HCC癌癥免疫療法效果中的潛力[6]。木犀草素（Luteolin）是一種用于治療HCC的傳統(tǒng)中藥活性成分。高通量測序分析顯示，木犀草素能夠激活T細(xì)胞，增強細(xì)胞遷移和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，木犀草素還能在脾臟、外周血和腫瘤組織中保持較高比例的CD8+T細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素能夠恢復(fù)H22腫瘤小鼠腫瘤中 CD8⁺ T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，提高其活化水平，并增加血清中顆粒酶B、干擾素（IFN）-胞和TNF-胞的產(chǎn)生[62]。在臨床上，金龍膠囊是一種動物源性中成藥，利用現(xiàn)代生化分離技術(shù)制備，包括低溫和冷凍過程，由17種氨基酸和多種生物活性肽組成，這些成分具有顯著的抗癌活性，能夠改善各種癌癥患者的免疫功能和生活質(zhì)量[63]。金龍膠囊聯(lián)合其他治療方法，可增加CD3⁺ 、CD4+和自然殺傷細(xì)胞百分比以及 CD4⁺/CD8⁺ 細(xì)胞的比率，并增強其免疫功能[64]。

6其他作用機制

中藥的化學(xué)多樣性賦予了其在肝癌治療中多方面的作用機制。這些天然產(chǎn)物含有的復(fù)雜化學(xué)成分，能夠針對腫瘤發(fā)展的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。并且有些中成藥不只是單個物質(zhì)作用使肝癌緩解，是多個物質(zhì)共同作用結(jié)果。以姜黃素為例，這是一種在姜黃中發(fā)現(xiàn)的活性物質(zhì)，它通過調(diào)節(jié)非編碼RNA影響癌癥的進(jìn)展。姜黃素的抗癌效果還體現(xiàn)在其能夠抑制與多梳蛋白抑制性復(fù)合體2相關(guān)的基因表達(dá)，這一作用有助于提高胰腺癌對化療的敏感性。在HCC中，姜黃素通過降低特定RNA分子的表達(dá)水平，有效抑制癌細(xì)胞的遷移能力[36]。華蟾素膠囊（CapsulesofChinesetoadvenom），主要用于胃癌的治療，但同樣適用于肝癌。這種藥物通過抑制Akt/mTOR信號通路，可以有效地控制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[65]。然而在HCC中，華蟾素膠囊通過抑制ErbB/EGFR信號通路，減少腫瘤的集落形成、侵襲和遷移，并促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，顯示了其在不同類型癌癥中的廣泛作用機制[66]。護(hù)肝片同樣通過多種途徑治療肝癌，這種中草藥不僅可以降低轉(zhuǎn)氨酶水平、修復(fù)肝細(xì)胞和促進(jìn)肝臟代謝，還能通過激活自噬過程和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，促使細(xì)胞周期停滯，發(fā)揮其抗腫瘤效果。并且，護(hù)肝片在抑制肝癌細(xì)胞的同時，還能保護(hù)正常肝細(xì)胞，為肝癌的綜合治療提供了新的策略[67]。

另外有些藥物粗提取物，已證實可以增強肝癌的治療效果，但對具體藥物單體的提取和分離并未有研究報道。研究發(fā)現(xiàn)，使用多種有機溶劑提取八月札（Spergulariarubra）中的活性成分時，乙醇的效果最佳，并在H22小鼠肝癌模型中顯著抑制腫瘤生長，抑瘤效果達(dá)到 46.87%[68] 。有關(guān)八月札的乙醇提取物[EthanolextractofAkebiatrifoliate（Thunb.）ΛUIuZ，A八川屈汕胞增、啁亡的啊及其可能的作用機制研究，采用凍干粉試驗，提示EEATK能顯著抑制Hep3B和Huh-7細(xì)胞的活力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并發(fā)現(xiàn)其可能通過TGF-β及NF-κB信號通路發(fā)揮抑癌作用[69]。關(guān)于八月札中具有抗肝癌活性的特定化學(xué)成分的單體分離及其藥理作用機制尚未見詳細(xì)報道，但對中藥治療肝癌不斷有新發(fā)現(xiàn)。例如，欖綠粗葉木（Lasianthuslancilimbus）的多種提取物被證實在治療肝癌方面有應(yīng)用前景。欖綠粗葉木乙酸乙酯提取物（Lasianthus lancilimbus extractedbyethylacetate，EE-LLA）此前被發(fā)現(xiàn)具有抗肝癌的生物活性[70]，現(xiàn)研究還發(fā)現(xiàn)EE-LLA能夠上調(diào)IL-24基因表達(dá)并下調(diào)Bc1-2基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。另外也有研究應(yīng)用CCK-8實驗評估了生物堿對小鼠H22肝癌細(xì)胞生長的抑制作用[72]，有實驗對欖綠粗葉木粗多糖（Crude Polysaccharides fromL.lancilimbus）進(jìn)行粗提取，并通過MTT比色法發(fā)現(xiàn)了欖綠粗葉木粗多糖對H22肝癌細(xì)胞增殖有抑制效果[73]。此外，銀杏葉提取物（Ginkgo biloba extract，GBE）被證明能抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡，且效果隨其劑量升高而增強[74]。銀杏葉提取物的主要成分包括黃酮類化合物、萜烯內(nèi)酯類和有機酸類化合物等。同時這些提純產(chǎn)物已有國際標(biāo)準(zhǔn)，如德國Schwabe公司的專利生產(chǎn)的EGB761，包括黃酮類24% 、非黃酮苷類 20% 、羧酸類 13% 、原花青素類7% 、萜內(nèi)酯類 6% 、無機物 5% 、高分子化合物 4% 、水分 3% 、兒茶素類 2% 、白果酸 lt;0.0005% 和其他3%[75] 。提示EGB761能抑制AFB1-賴氨酸加合物的形成，降低血清中8-羥基脫氧鳥嘌呤的水平，減輕DNA氧化損傷，防止AFB1誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞發(fā)展。銀杏葉提取物能降低JAK2/STAT3信號通路相關(guān)蛋白和mRNA的表達(dá)，且呈劑量依賴性[76]。野鴉椿（Euscaphisjaponica）是一種具有多種藥理作用的植物，包含黃酮類化合物、木脂素類化合物、三萜類化合物和酚酸類化合物等化學(xué)成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等多種藥理作用[77]。有實驗通過多種柱色譜技術(shù)和半制備高壓液相色譜分離技術(shù)，對野鴉椿果實的乙酸乙酯部分進(jìn)行分離純化，其提取物中成功分離出17種化合物，其中化合物2、5、6、10和13對肝癌HepG2細(xì)胞具有抑制作用[78]。這些結(jié)果為野鴉椿的進(jìn)一步研究開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)，不僅豐富了野鴉椿的化學(xué)成分庫，也為開發(fā)新的抗肝癌藥物提供了潛在的候選化合物。

7討論

通過對傳統(tǒng)中藥在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用及其背后的科學(xué)機制的研究，提示中藥成分如苦參堿、小檗堿和大黃素等，能夠通過干擾癌細(xì)胞的多個關(guān)鍵生物學(xué)過程，包括干擾細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬、抑制血管生成和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和DNA甲基化，以及激活免疫反應(yīng)等，共同抑制肝癌的發(fā)展。同時顯示中藥物質(zhì)成分治療肝癌具有多成分、多靶點和多途徑等方面的優(yōu)勢。另外，整體調(diào)理的中藥治療肝癌疾病的理念，較少的副作用，能夠增強傳統(tǒng)化療藥物的療效并降低其毒性。此外，中藥治療還可以根據(jù)患者的個體差異提供個性化治療方案。

然而，中藥在肝癌治療領(lǐng)域也面臨一些挑戰(zhàn)和限制。當(dāng)前，許多中藥成分的具體作用機制尚不完全清楚，需要通過分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物信息學(xué)等多學(xué)科交叉的研究方法進(jìn)行深入探究。中藥成分的提取和分離技術(shù)也需要進(jìn)一步提高，以確保有效成分的純度和生物利用度。另外，對中藥物質(zhì)的單一研究有利于深入了解中藥在治療疾病中的作用機理，通過高度提純，可加強中藥藥效，因其含有的單一物質(zhì)成分無法代表中藥，單味中藥也無法代表傳統(tǒng)中藥治療方案，而中藥的配伍與炮制方法等也會影響治療效果。所以著待中藥物質(zhì)成分對疾病的影響應(yīng)該更全面宏觀且辨證。然而在中藥臨床應(yīng)用過程中，中藥治療的臨床研究相對不足，還需要開展更多大規(guī)模、隨機對照的臨床試驗來驗證其療效和安全性。而中藥的質(zhì)量和成分的標(biāo)準(zhǔn)化是其在癌癥治療中臨床應(yīng)用的關(guān)鍵，還需要建立統(tǒng)一的質(zhì)量控制和評價體系。除此之外，中藥與其他藥物的相互作用也需要系統(tǒng)研究，以確保治療的安全性和有效性。

為了解決這些臨床實際問題，未來的研究應(yīng)該著重于機制研究、技術(shù)創(chuàng)新、臨床試驗、質(zhì)量控制和藥物相互作用研究。并且需要對個體化醫(yī)療進(jìn)行探索，如開發(fā)利用基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等生物標(biāo)志物。通過這些深入的研究和技術(shù)創(chuàng)新，可以進(jìn)一步發(fā)揮中藥在肝癌治療中的優(yōu)勢，為肝癌患者提供更有效、更安全的治療方案。

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