中圖分類號：R285 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號：1001-8751（2025）03-0179-08

ResearchProgressonAnti-tumorEffectsIcaritin

Gao Li-fangl， Zhang Shuang-qing2

Abstract： Icaritin （ICT） is a hydrolytic metabolite icariin isolated from the traditional medicine epimedium.Through a number mechanisms， namely the activation cell death，cell cycle regulation， immunoregulation， inibition tumorcellivasionmetastasis，ICThas exceptionalanti-tumor effctiveness in both in vitro in vivo tests.The review summarizes recent advances in theanti-tumor effcts ICT in order to provide a basis the clinical application anti-tumor drugs their development.

Key words： icaritin;anti-tumor;mechanism；traditional medicine；later-line treatment;clinical application

癌癥是以腫瘤細(xì)胞異常增生為核心特征的一大類疾病，亦稱為腫瘤和惡性腫瘤，可發(fā)生在身體的任何器官或組織中。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥死亡的主要原因。癌癥是全球第二大死亡原因，世界衛(wèi)生組織報(bào)道2022年癌癥導(dǎo)致970萬人死亡，占死亡人數(shù)的六分之一。肺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌是男性中最常見的癌癥類型，而乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、宮頸癌和甲狀腺癌是女性中最常見的癌癥類型[]。

小分子靶向藥和大分子單克隆抗體類等新型抗腫瘤藥物已廣泛用于臨床[2]。但目前臨床上仍有相當(dāng)一部分腫瘤患者因體質(zhì)較弱、機(jī)體功能較差及病情較重等多種原因，不適合采用現(xiàn)有的手術(shù)治療、系統(tǒng)化療、免疫治療和靶向治療。基于安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性及適宜性的綜合考量，傳統(tǒng)中藥具有多靶點(diǎn)和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)可為臨床腫瘤替代療法的重點(diǎn)開發(fā)藥物。淫羊藿為小檗科淫羊藿屬植物，是應(yīng)用最為廣泛的傳統(tǒng)中藥之一。淫羊藿苷是從淫羊藿中分離提取的黃酮類化合物，淫羊藿素（ICT）是其在機(jī)體腸道內(nèi)的酶解代謝產(chǎn)物[3-4]。ICT具有廣泛的藥理活性，其藥理研究集中在抗腫瘤[5-6]、骨保護(hù)[7]和抗炎[8]等領(lǐng)域。ICT軟膠囊于2022年1月獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌（HCC）晚期患者治療用藥，這是首款用于癌癥臨床治療的ICT藥物。

本文闡述ICT抗腫瘤作用及其機(jī)制，為其臨床應(yīng)用及藥物研發(fā)提供參考。

1淫羊藿素抗腫瘤機(jī)制

2007年，人們首次發(fā)現(xiàn)ICT能夠在人前列腺癌細(xì)胞系中停滯細(xì)胞周期并抑制細(xì)胞增殖[9]。此后，大量體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)開始研究ICT在各種實(shí)體瘤和白血病中的抗腫瘤活性。2019年首次報(bào)道第一代小分子ICT治療晚期HCC單臂臨床I期研究（NCT02496949，2015年7月14日追溯注冊）的結(jié)果，證實(shí)了ICT口服療法在人體內(nèi)的安全性和初步有效性[10]。目前研究發(fā)現(xiàn)ICT抗腫瘤機(jī)制包括： （1）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯；（2）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡； （3）調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞自噬過程；（4）抑制侵襲和轉(zhuǎn)移，改善多藥耐藥性，與化療和放療有協(xié)同作用，對多種腫瘤有治療作用，而對正常細(xì)胞、動(dòng)物和人類的毒性較小。ICT的抗腫瘤機(jī)制尚未完全闡明，但已發(fā)現(xiàn)它通過調(diào)控周期蛋白依賴性蛋白激酶（CDKs）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶B（AKT）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）和p53信號通路，以及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激等發(fā)揮抗腫瘤作用[]。

2淫羊藿素的抗腫瘤作用

2.1淫羊藿素對肝細(xì)胞癌的作用

HCC占原發(fā)性肝癌的 80% ，是全球最常見的腫瘤之一，預(yù)后極差[12]。目前晚期HCC的一線治療手段包括分子靶向治療、免疫治療和系統(tǒng)化療等，由于缺乏特異性的靶點(diǎn)標(biāo)志物，療效有限，復(fù)發(fā)率高。因此，后線治療（即一線治療失敗或疾病復(fù)發(fā)后作為第二線或后續(xù)治療方案）顯得尤為重要[13]。

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的藥物開啟了免疫治療時(shí)代。作為一種與炎癥相關(guān)的癌癥，已經(jīng)有充分證據(jù)表明HCC組織的免疫微環(huán)境在疾病進(jìn)展和臨床治療的療效中起著關(guān)鍵作用[14]。程序性細(xì)胞凋亡配體1（PD-L1）/程序性細(xì)胞凋亡蛋白1（PD-1）通路已被確定為免疫療法中最關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)[15]。PD-L1在免疫細(xì)胞和多種癌細(xì)胞，包括HCC中表達(dá)[16]。PD-L1結(jié)合其受體PD-1，后者表達(dá)在細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）上，從而抑制CTL的抗腫瘤功能，導(dǎo)致免疫逃逸[17]。Hao等[18]研究發(fā)現(xiàn)ICT處理顯著降低了髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）上PD-L1表達(dá)。Mo等[19]進(jìn)一步研究闡明ICT通過干預(yù)核轉(zhuǎn)錄因子NF- ?κB 途徑下調(diào)PD-L1的表達(dá)，首次報(bào)道ICT的抗癌效應(yīng)可通過損害IkB激酶- ?a（IKK_-a） 的功能來介導(dǎo)。該課題組研究人員通過生物素親和結(jié)合實(shí)驗(yàn)，首次報(bào)道了IKK a 為ICT的蛋白靶點(diǎn)，進(jìn)一步的突變實(shí)驗(yàn)證明IKK- ??a 中的C46和C178是ICT與IKK- ??a 結(jié)合的必要氨基酸。ICT通過阻斷κB抑制蛋白激酶（IKK）復(fù)合物形成，抑制了核轉(zhuǎn)錄因子NF- ?κB 信號通路，導(dǎo)致NF- ?κB p65的核轉(zhuǎn)位減少，隨后以劑量依賴的方式下調(diào)PD-L1的表達(dá)。PD-L1陽性患者在接受ICT治療后表現(xiàn)出更長的總生存期。ICT與檢查點(diǎn)抗體（如 a -PD-1）聯(lián)合使用在動(dòng)物模型中顯示出比任何單一療法都具有更好的療效[19]。

細(xì)胞衰老由細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)，包括細(xì)胞周期停滯和衰老相關(guān) ?β -半乳糖苷酶（SA- ?β -Gal）的活性增加等，可被認(rèn)為是一種腫瘤抑制機(jī)制[20]。各種不適當(dāng)?shù)膽?yīng)激，包括癌基因激活、DNA損傷和活性氧（ROS）的產(chǎn)生等，都可引發(fā)細(xì)胞衰老。Wang等[21]用低濃度ICT處理人源肝癌HepG2和Huh7細(xì)胞，每日1次，連續(xù)1周。通過細(xì)胞活力和SA- ?β -Gal活性評估細(xì)胞衰老；流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞周期分布及ROS水平；采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）和蛋白質(zhì)印記（Westernblotting）檢測基因表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過長時(shí)間的ICT處理后，細(xì)胞失去了增殖潛力，并表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞衰老表型，細(xì)胞周期阻滯，DNA合成減少，SA- ?β -Gal活性增加。此外，該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，ICT引發(fā)了體外培養(yǎng)HCC細(xì)胞株ROS和DNA損傷的產(chǎn)生，對ICT誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞衰老至關(guān)重要，從而發(fā)揮腫瘤抑制作用。

細(xì)胞凋亡被廣泛認(rèn)為是抑制腫瘤的途徑[22]。Lu等[23]通過建立肝癌細(xì)胞HepG2、KYN-2、Huh-7及原代人源HCC體外細(xì)胞模型在分子信號水平上揭示了ICT抗HCC機(jī)制，結(jié)果表明ICT抑制HCC細(xì)胞鞘氨酸激酶1（SphK1）的活性，導(dǎo)致促凋亡神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生和MAPK家族成員應(yīng)激活化蛋白激酶-氨基末端激酶（JNK1）的激活。Sun等[24]研究表明ICT顯著抑制SMMC-7721細(xì)胞的生長，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且呈時(shí)間和劑量依賴性；體外實(shí)驗(yàn)揭示其分子機(jī)制是：通過降低凋亡相關(guān)Bcl-2/Bax蛋白比例和激活蛋白酶caspase-3，觸發(fā)線粒體/caspase凋亡途徑。同時(shí)還激活了Fas受體介導(dǎo)的凋亡途徑。

線粒體具有細(xì)胞能量動(dòng)力源、調(diào)節(jié)細(xì)胞（調(diào)亡和自噬）和產(chǎn)生ROS等細(xì)胞基本功能[25]。PINK1/Parkin為線粒體自噬的兩個(gè)重要分子信號，驅(qū)動(dòng)PINK1募集和激活Parkin[26]。近年已有大量研究發(fā)現(xiàn)ICT可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和自噬，發(fā)揮其抗癌活性[27-29]。越來越多的證據(jù)表明，抗癌治療后，線粒體發(fā)生形態(tài)斷裂和改變，線粒體自噬啟動(dòng)去除受損的線粒體，提高了腫瘤細(xì)胞的存活率，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥性和治療失敗[30]。因此，線粒體成為藥物治療的重要靶點(diǎn)[31]。Luo等[32]通過SK-Hep1和Huh-7細(xì)胞株體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ICT可通過誘導(dǎo)線粒體功能障礙和線粒體活性氧（mtROS）的產(chǎn)生，抑制HCC細(xì)胞的生長、增殖和遷移，通過進(jìn)一步的研究表明，ICT誘導(dǎo)的線粒體自噬是促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡的機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)揭示ICT具有PINK1/Parkin依賴性線粒體自噬誘導(dǎo)劑的新作用。此外，體內(nèi)模型小鼠實(shí)驗(yàn)提示當(dāng)敲低PINK1/Parkin和聯(lián)合自噬/線粒體自噬抑制劑可顯著提高抗癌療效和促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用，提示ICT靶向自噬/線粒體自噬是一種對抗化學(xué)耐藥和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的新途徑。

腫瘤可通過重新啟動(dòng)脾臟髓外造血（EMH），產(chǎn)生更強(qiáng)免疫抑制功能的髓系細(xì)胞，因此EMH是腫瘤組織中髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）積聚的重要機(jī)制，可促進(jìn)疾病進(jìn)展，故成為腫瘤治療的重要靶標(biāo)[33]。體內(nèi)荷瘤小鼠實(shí)驗(yàn)研究提示ICT通過減弱脾EMH，抑制MDSC的浸潤和免疫抑制活性，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而顯著延長攜帶原位和皮下HCC腫瘤的小鼠的生存期；同時(shí)通過臍帶血來源CD 34⁺ 細(xì)胞的短期培養(yǎng)模型，驗(yàn)證了ICT對人源MDSC生成的抑制作用[34]。

甲胎蛋白（AFP）是一種在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用的糖蛋白，在人類早期發(fā)育和維持妊娠期免疫平衡中起重要作用。胚胎出生后，在肝細(xì)胞損傷、再生和惡性轉(zhuǎn)化的情況下，AFP表達(dá)增加。它是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的癌蛋白，通常用作HCC篩查生物標(biāo)志物。由于AFP在促進(jìn)腫瘤發(fā)生的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，因此已被作為HCC的治療靶點(diǎn)[35]。Li等[3]通過體外培養(yǎng)人源HepG2細(xì)胞（AFP陽性、p53陰性的肝細(xì)胞癌細(xì)胞系）結(jié)合裸鼠致瘤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明ICT消除了裸鼠E3泛素連接酶Mdm2介導(dǎo)的p53泛素化降解，提高p53的穩(wěn)定性，隨著p53蛋白水平的上調(diào)，抑制AFP啟動(dòng)子，提示通過整套實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)驗(yàn)證了AFP為p53轉(zhuǎn)錄因子的靶基因，ICT通過Mdm2/p53途徑降低AFP，抑制HCC細(xì)胞增殖，促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡，揭示了ICT對AFP蛋白下調(diào)的調(diào)控機(jī)制為治療HCC的機(jī)制之一。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）是調(diào)節(jié)糖酵解的關(guān)鍵基因，已被認(rèn)為是HCC治療的一個(gè)新靶點(diǎn)[37]。有報(bào)道具有序列相似性99的家族成員A（FAM99A）是一種新的長鏈非編碼RNA（lncRNA），與HCC轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究還表明非受體型酪氨酸激酶2（JAK2）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路與HCC相關(guān)，提示是治療靶點(diǎn)。Zheng等[38]研究結(jié)果表明，ICT對肝癌細(xì)胞增殖、GLUT1表達(dá)水平及糖酵解均有抑制作用。高濃度ICT處理后，HCC細(xì)胞中的FAM99A表達(dá)上調(diào)。FAM99A通過阻斷JAK2/STAT3通路抑制GLUT1。FAM99A與真核翻譯起始因子4B（EIF4B）相互作用抑制糖蛋白130（gp130）和糖蛋白 80（gp80） 的翻譯，然后與微小RNA-299-5p（miR-299-5p）相互作用上調(diào)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（SOCS3），且通過JAK2途徑抑制STAT3磷酸化，從而在HCC細(xì)胞中阻斷JAK2/STAT3途徑。該項(xiàng)研究揭示了ICT誘導(dǎo)的FAM99A可以通過阻斷JAK2/STAT3途徑抑制HCC細(xì)胞活力和GLUT1介導(dǎo)的糖酵解。

此外，雌激素受體α（ERα）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，雌激素受體1（ESR1）是ERα的編碼基因[39]。Zhou等[40]通過文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和生物信息分析，篩選并鑒定出ESR1是ICT治療HCC的可能治療靶點(diǎn)。酪氨酸激酶Fyn作為Src家族（即非受體酪氨酸激酶）的重要成員之一，不僅能夠調(diào)控細(xì)胞的生長與凋亡，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和侵襲性等，與各類腫瘤的發(fā)生和形成也具有密切的聯(lián)系[41]。Xue等[42]通過藥物組學(xué)和蛋白組學(xué)等多組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)Fyn也是ICT抗HCC作用靶點(diǎn)之一。

綜上所述，ICT具有多靶點(diǎn)和副作用小等特點(diǎn)。目前ICT軟膠囊已應(yīng)用于臨床治療，適用于不適合或患者拒絕接受標(biāo)準(zhǔn)治療且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療以及不可切除的肝細(xì)胞癌，同時(shí)患者外周血復(fù)合標(biāo)志物需要滿足以下檢測指標(biāo)的至少兩項(xiàng)： AFP?400 ng/mL ；腫瘤壞死因子 ?a（TNF-α）lt;2.5pg/mL ；干擾素- γ（IFN-γ）≥7.0pg/mL.。

2.2淫羊藿素對其他腫瘤的作用

2.2.1淫羊藿素對前列腺癌的作用

前列腺癌（PCa）起源于前列腺組織中的異常細(xì)胞，是男性中第二常見的癌癥，通常發(fā)生在50歲及以上的個(gè)體中，隨著個(gè)體老齡化進(jìn)程發(fā)展，疾病負(fù)擔(dān)也不斷加重[43]。目前前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括化療、抗雄激素、放射性藥物治療、免疫治療和靶向治療[44]。近年來用于治療前列腺癌的小分子藥主要包括三大類：雄激素受體（AR）拮抗劑、靶向治療藥物和化療藥物[45]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是前列腺癌腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的明確機(jī)制，越來越多的證據(jù)表明，各種分子調(diào)控通路在前列腺癌進(jìn)展中的作用，例如，抑制STAT3信號可以阻止前列腺腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移，下調(diào)Wnt信號通路有利于降低前列腺腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，沉默磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路可促進(jìn)細(xì)胞凋亡并抑制EMT，包括miRNA、長鏈非編碼RNA（incRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）在內(nèi)的非編碼RNA也參與前列腺癌進(jìn)展調(diào)控[46]。

2007年，Huang等[首次確定了ICT對晚期人前列腺癌PC-3細(xì)胞的體外抗癌作用，蛋白質(zhì)印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示其抑制PC-3細(xì)胞生長的潛在分子機(jī)制是ICT誘導(dǎo)周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27Kip1和p16Ink4a蛋白表達(dá)，以及抑制周期蛋白依賴性蛋白激酶4-G1/S-特異性細(xì)胞周期蛋白D1（CDK4-CyclinD1）復(fù)合物，導(dǎo)致G1（DNA合成前期）細(xì)胞周期阻滯；同時(shí)加入特異性雌激素受體拮抗劑ICI182780，體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示ICT誘導(dǎo)的細(xì)胞周期生長停滯與雌激素受體無關(guān)。宋登鵬等[47實(shí)驗(yàn)證實(shí)ICT具有抑制人源性前列腺癌LNCaP裸鼠PI3K/Akt信號通路激活及其下游相關(guān)蛋白磷酸化作用，從而抑制了前列腺癌的腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。Hu等[48]通過LNCaP（人前列腺癌細(xì)胞）細(xì)胞體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn) 35μg/mL 的ICT可以通過靶向周期蛋白相關(guān)蛋白，抑制細(xì)胞侵襲能力，對 50% 以上的細(xì)胞增殖有抑制作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致G1期阻滯。此外，ICT通過誘導(dǎo)多瘤病毒增強(qiáng)子激活子3（PEA3）抑制異常激活的人表皮生長因子受體2型（HER2）/AR信號傳導(dǎo)，發(fā)揮其強(qiáng)大的抗癌功效。此外，通過特異性小干擾RNA（siRNA）沉默PEA3表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ICT對LNCaP細(xì)胞增殖的抑制作用和細(xì)胞凋亡率均有所下降。

泛素偶聯(lián)酶E2C（UBE2C）是一種晚期促進(jìn)復(fù)合物/環(huán)體（APC/C）特異性泛素偶聯(lián)酶，在PCa進(jìn)展中起致癌基因作用。Hu等[49]運(yùn)用轉(zhuǎn)基因腺癌小鼠前列腺癌（TRAMP）模型研究ICT抗PCa的作用。通過生存分析、蘇木精和伊紅染色、Tunel實(shí)驗(yàn)、免疫組化和各種分子技術(shù)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，結(jié)合算法進(jìn)行生物信息學(xué)分析，確定了miRNA與UBE2C之間的相互作用。生存分析結(jié)果表明與對照組相比，ICT給藥組TRAMP小鼠生存率顯著提高；組織切片觀察結(jié)果顯示ICT給藥組PCa腫瘤細(xì)胞分化率高于對照組，結(jié)果提示ICT通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化來抑制TRAMP小鼠PCa的發(fā)生和進(jìn)展。此外，研究發(fā)現(xiàn)ICT可以顯著抑制PCa細(xì)胞的增殖和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示作用機(jī)制是UBE2C下調(diào)抑制了PCa細(xì)胞的增殖和侵襲。另外，熒光素酶報(bào)告基因檢測證實(shí)UBE2C是miR-381-3p（抑癌分子）的直接靶標(biāo)。在人前列腺癌（PCa）細(xì)胞中，ICT能夠下調(diào)UBE2C的表達(dá)并上調(diào)miR-381-3p的水平。此研究結(jié)果為ICT通過調(diào)節(jié)miR-381-3p/UBE2C通路作為潛在前列腺癌治療藥物提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)，具有重要的臨床應(yīng)用前景。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（NEC）是正常前列腺上皮細(xì)胞中的一個(gè)小細(xì)胞群，調(diào)節(jié)前列腺上皮的生長和分化；但在前列腺腫瘤病變中，NEC增加，提示其與腫瘤進(jìn)展、預(yù)后不良和雄激素狀態(tài)相關(guān)[50]。在雄激素剝奪治療后，前列腺微環(huán)境中出現(xiàn)的多種炎性細(xì)胞因子中，白細(xì)胞介素6（IL-6）尤為突出，有報(bào)道IL-6通過JAK2/STAT3信號通路介導(dǎo)NEC分化[51]。Sun等[52]結(jié)合體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，研究ICT對IL-6誘導(dǎo)的LNCaP神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化和TRAMP小鼠模型動(dòng)物中NEC發(fā)展的影響機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)ICT誘導(dǎo)前列腺腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制NEC的發(fā)展，提高TRAMP小鼠的總生存率。ICT抑制了神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物和雄激素受體在TRAMP小鼠和LNCaP細(xì)胞中的表達(dá)。ICT對LNCaP細(xì)胞和NEC發(fā)展的抑制作用與體外和體內(nèi)異常升高的IL-6/STAT3和Aurora激酶A的劑量依賴性抑制作用有關(guān)。以上研究為ICT作為PCa的多模式治療藥物提供了證據(jù)。

2.2.2淫羊藿素對卵巢癌的作用

卵巢癌（OC）是女性最常見的三大婦科惡性腫瘤之一，首診確診為卵巢癌晚期患者超過 70%¹⁵³] 。淫羊藿活性成分主要通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和促進(jìn)細(xì)胞焦亡等作用[54]。Gao等[55]的體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)（人源卵巢癌OV2008細(xì)胞株、人源卵巢癌上皮細(xì)胞C13*和人源順鉑耐藥細(xì)胞株A2780cp）結(jié)果顯示ICT可顯著抑制OC細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)OC細(xì)胞凋亡，且對敏感OC細(xì)胞和順鉑耐藥OC細(xì)胞的作用相當(dāng)，提示ICT可克服OC的治療耐藥；通過對OC患者來源的異種移植物模型NOD/SCID裸鼠評估，研究ICT的體內(nèi)抗卵巢癌活性，結(jié)果提示ICT抑制異種移植物生長，該團(tuán)隊(duì)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)合體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，首次證明ICT通過激活p53和抑制Akt/mTOR信號通路抗OC作用。此后，該團(tuán)隊(duì)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步提示ICT顯著降低了間充質(zhì)標(biāo)志物，增加了上皮標(biāo)志物表達(dá)，提示ICT通過抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制OC細(xì)胞浸潤與轉(zhuǎn)移[56]。

Yuan等[57]研究發(fā)現(xiàn)ICT可同時(shí)調(diào)控促凋亡因子Bax和抑制凋亡因子Bc1-2，改變線粒體膜通透性，引起內(nèi)源性線粒體凋亡，調(diào)控細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗OC作用。侯科名等[58]研究發(fā)現(xiàn)ICT可通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路，抑制體外培養(yǎng)的人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期。鄭少烈等[59通過建立細(xì)胞周期同步化模型，研究發(fā)現(xiàn)ICT對三株不同p53分型順鉑耐藥人卵巢癌細(xì)胞株（p53野生型 Cl3^* 、p53變異型A2780cp及p53缺失型SKOV3）分別通過不同途徑發(fā)揮細(xì)胞周期阻滯作用，對 Cl3^* 細(xì)胞株通過p53途徑下調(diào)CyclinE蛋白誘發(fā)細(xì)胞G1期阻滯；對A2780cp及p53缺失型SKOV3細(xì)胞株則通過CHK1（一種細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶）途徑下調(diào)細(xì)胞周期蛋白B1（CyclinB1）誘發(fā)G2期（DNA合成后期）阻滯。以上研究為ICT作為OC臨床治療應(yīng)用前景提供了證據(jù)。

2.2.3淫羊藿素對乳腺癌和鼻咽癌等腫瘤的作用

除上述內(nèi)容外，ICT還表現(xiàn)出抗其他腫瘤活性，如乳腺癌、鼻咽癌、舌鱗癌、肝內(nèi)膽管癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等。乳腺癌（BC）是女性最常見癌癥之一。已有體外乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)ICT通過阻滯細(xì)胞周期在G2/M期（分裂期）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）持續(xù)磷酸化發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。劉衛(wèi)國等[61通過構(gòu)建BC順鉑耐藥細(xì)胞株體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ICT聯(lián)合順鉑可增強(qiáng)順鉑耐藥細(xì)胞株對單一化療的敏感性，還有增敏作用，且與抑制ERK1/2通路及激活p53蛋白有關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)三陰乳腺癌（TNBC）即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）的缺失，是BC亞型中高度惡性和預(yù)后最差的分型，缺乏治療靶點(diǎn)是影響TNBC患者預(yù)后的重要因素。Wang等[2]研究表明ICT可降低體外培養(yǎng)的TNBC腫瘤細(xì)胞ER-a36和表皮生長因子受體（EGFR）蛋白的表達(dá)，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時(shí)抑制ER-α36介導(dǎo)的MAPK/ERK通路和雌激素對CyclinD1的誘導(dǎo)。Yin等[63]進(jìn)一步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)作為ER-α36小分子抑制劑ICT聯(lián)合EGFR抑制劑西妥昔單抗能增強(qiáng)抗TNBC作用。放療是大多數(shù)類型惡性腫瘤的主流抗癌手段之一，有報(bào)道ICT與輻射聯(lián)合應(yīng)用，對體外培養(yǎng)小鼠4T1乳腺癌細(xì)胞具有協(xié)同殺傷作用，提示ICT作為新型的放療增敏劑，通過減少輻射劑量和副作用，可增加乳腺癌患者對放療的耐受性來提高治療效果[64]。

胡桐等[65]通過構(gòu)建鼻咽癌HONE1細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤模型，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均發(fā)現(xiàn)ICT可增加細(xì)胞活性氧，促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，增強(qiáng)鼻咽癌對放射的敏感性。有報(bào)道ICT能干預(yù)體外培養(yǎng)的人舌鱗癌細(xì)胞CAL-27增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物學(xué)性能，且呈現(xiàn)時(shí)間和劑量反應(yīng)關(guān)系；結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接分析發(fā)現(xiàn)，AR、ESR1、PRKACA（蛋白激酶A即PKA的催化亞基）和PTGS2（一種誘導(dǎo)型酶）可能是ICT作用于舌鱗癌的4個(gè)最佳靶點(diǎn)[6。Hh信號通路可能參與了腫瘤組織的啟動(dòng)、遷移和凋亡，胡文龍等[67]通過體外培養(yǎng)基底細(xì)胞癌A431細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了ICT通過抑制Hh信號通路，促進(jìn)調(diào)亡相關(guān)因子的表達(dá)，介導(dǎo)基底細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。鄧冬杰等[]利用體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)ICT通過Akt/mTOR通路調(diào)控糖酵解，抑制腫瘤糖酵解產(chǎn)生能量，從而有效抑制肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞增殖。眾多研究提示ICT對血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等有抗腫瘤作用，表現(xiàn)出誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化、限制細(xì)胞轉(zhuǎn)移和浸潤和抑制致瘤病毒等多種細(xì)胞毒作用；已證實(shí)的關(guān)鍵細(xì)胞信號通路，包括PI3K/Akt、JAK/STAT3和MAPK/ERK/JNK[9]。

3展望

ICT的抗腫瘤作用在體外細(xì)胞培養(yǎng)及體內(nèi)腫瘤模型實(shí)驗(yàn)均得以證實(shí)，其臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。ICT對不同細(xì)胞和各種來源的組織具有腫瘤抗活性，體現(xiàn)出天然產(chǎn)物多靶點(diǎn)、多途徑和副作用小的廣譜抗腫瘤特征?；诎踩?、有效性、經(jīng)濟(jì)性及適宜性的綜合考量，ICT有望突破常規(guī)用藥，成為一種有前景的候選抗癌藥物。

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