中圖分類號：R979.1 文獻標志碼：A 文章編號：1003-5168（2025）07-0132-06

DOI：10.19968/j.cnki.hnkj.1003-5168.2025.07.026

Abstract： [Purposes] Based on patent information，this study aims to analyze the development history of Elacestrant，the world's first orally available selective estrogen receptor degrader （SERD）approved for market，assisting researchers in understanding the drug's development process，trends，and intellectual property protection in China.It also provides suggestions on technological development and intellectual property strategy for domestic pharmaceutical companies.[Methods] Patent literature related to Elacestrant was searched in the Himmpat and STN databases.After merging family patents，deduplication，and manual indexing to remove noise，48 valid patent documents were obtained.The analysis was conducted from the perspectives of pharmaceutical use，crystal forms， preparation methods，and combination therapies.[Findings] The original compound patent of Elacestrant，as the basic patent， was not applied for protection in China.The compound crystal forms，pharmaceutical uses，and combination therapies of Elacestrant are the focus of Radius Health's patent layout in China.[Conclusions] Radius Health has actively implemented patent layout in China from the perspectives of compound crystal forms，pharmaceutical uses，and combination therapies，achieving efective results.In contrast， domestic innovators mainly focus on the synthesis methods of Elacestrant and its important intermediates，with relatively less research on new pharmaceutical uses，drug formulations，and combination therapies of Elacestrant. Keywords：Elacestrant; oral SERD; breast cancer; patent analysis

0 引言

根據(jù)美國癌癥協(xié)會最新發(fā)布數(shù)據(jù)，乳腺癌是美國女性癌癥死亡的第2大原因，僅次于肺癌；我國國家癌癥中心在期刊JournaloftheNationalCancerCenter最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在中國女性前10位惡性腫瘤死亡率排行中，乳腺癌排名第 。

雌激素受體（EstrogenReceptor，ER）作為乳腺癌分子分型的重要判斷依據(jù)，在乳腺癌組織中表達與否很大程度上決定了患者對乳腺癌內分泌治療的反應及預后情況[3]。據(jù)統(tǒng)計，近 8 0 % 的浸潤性乳腺癌為ER表達呈陽性（ ）[4]。內分泌治療是E R+ 乳腺癌有效的治療手段。選擇性雌激素受體降解劑（Selective Estrogen Receptor Degraders，SERDs）作為以ER為靶點的 E R+ 乳腺癌內分泌治療藥物，是晚期或轉移性乳腺癌患者內分泌治療的重要選擇。阿斯利康公司研發(fā)的氟維司群是第一個上市的選擇性雌激素受體降解劑，由于其口服生物利用度較低，只能通過肌內注射方式給藥，極大限制了其臨床應用。

艾拉司群，化學名是（6R）-6-2-乙基（4-[2-（乙基氨基）乙基]苯基甲基）氨基]-4-甲氧基苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-醇，又名依拉司群、elac-estrant，商品名ORSERDU，結構式如圖1所示。其是第一個獲批上市的口服SERD藥物，于2023年1月27日獲得美國FDA批準，用于既往接受過至少1種內分泌治療進展的ER陽性、HER2陰性及ESR1突變的絕經(jīng)后晚期或轉移性乳腺癌患者治療[5]本研究從專利視角，對艾拉司群的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和應用展開技術分析。

1數(shù)據(jù)檢索

本研究以艾拉司群、依拉司群、elacestrant、

ORSERDU、RAD1901、ER-306323等為關鍵詞在Himmpat數(shù)據(jù)庫中進行數(shù)據(jù)檢索，同時為了涵蓋艾拉司群結構公開之前的早期專利文獻，還采用艾拉司群的CAS號13497-93-8和化學結構為檢索要素在STN數(shù)據(jù)庫中進行了補充檢索，最終將兩者的檢索結果進行同族合并和去重后得到401項專利文獻，然后通過人工標引、去噪，將同族的多件專利計為1項專利，共獲得48項有效專利文獻。

2專利技術分析

2.1艾拉司群的研發(fā)歷程

艾拉司群最早由Eisai公司在研發(fā)一款選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）時發(fā)現(xiàn)。隨后獲得該化合物授權的RadiusHealth公司和杜克大學研究人員發(fā)現(xiàn)艾拉司群具有下調ER水平的能力，并將其分別用于 E R+ 的乳腺癌、卵巢癌及乳腺癌腦轉移等疾病的治療。最終，與RadiusHealth達成合作的Menaeini集團的子公司StemlineTherapeutics向美國食品藥品監(jiān)督管理局提交了艾拉司群的上市申請，并于2023年1月27日獲得了上市許可。本研究根據(jù)專利公開信息，對艾拉司群的研發(fā)歷程展開梳理，結果如圖2所示。

2004年Eisai公司在專利申請W02004058682A1的說明書實施例736部分首次公開了艾拉司群的結構，此時的艾拉司群被定義為SERMs用于治療雌激素依賴性的疾病。2008年RadiusHealth公司和Eisai公司在專利申請WO2008002490A2中將包含艾拉司群在內的通式化合物作為SERMs，用于治療血管舒縮障礙。2011年RadiusHeath公司在專利申請W02011143469A1中公開了以口服形式服用艾拉司群能夠有效緩解圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性的血管舒縮障礙的技術方案?？梢?，在2015年之前，也就是艾拉司群的研發(fā)早期階段，Eisai公司和RadiusHealth公司均將其研究重點放在了選擇性雌激素受體調節(jié)活性研究上。

2015年8月，RadiusHealth公司研發(fā)人員Garner等人在AnticancerDrugs期刊上發(fā)表了一篇論文，該論文揭示了RAD1901作為一種口服生物可利用的SERDs，在乳腺癌異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性，并首次披露了RAD1901的具體結

WO2020118202A1RadiusHealth公開了艾拉司群治療具有ESR1突變的雌激素WO2016176665A1α受體陽性的癌癥的用途W(wǎng)O2011143469A1 RadiusHeath公司公開了RadiusHeath公司公開了 RAD1901具有引起ER降 WO2020118213A1WO2004058682A1 以效緩形式經(jīng)用或經(jīng)后 解用，并且R信傳的 Radiuse公司公開了司 女性的血管舒縮障礙的 制腫瘤生長方更為氟維司 藥 ESR1突的素受體2004年 2008年 2011年 2015年 2016年 2018年 2020年WO2008002490A2 US2015274640A1 W02018064231A1Eisai公司和RadiusHealth 杜克大學公開了采用RAD1901月 RadiusHealth公司公開公司聯(lián)合公開了艾拉司群 于治療對于SERM具有抗性的乳 了RAD1901治療ER+的在內的通式化合物作為 腺癌腦轉移的用途；低劑量表現(xiàn)為 卵巢癌的用途SERMs，用于治療血管舒 SERMs，高劑量表現(xiàn)為SERDs縮障礙的方法WO2015149045A1杜克大學公開了艾拉司群治療對雌激素受體調節(jié)劑具有抗性的ER+乳腺癌的用途

構。該文章的發(fā)表標志著RadiusHealth公司開始將艾拉司群的研究重點放在了選擇性雌激素受體降解活性研究上。2016年，RadiusHealth公司在專利申請W02016176665A1中公開了RAD1901或其鹽或其溶劑化物在制備治療具有突變型雌激素受體 陽性癌癥的受試者腫瘤的藥物中的應用。該申請詳細闡述了RAD1901具有引起ER降解并抑制ER信號傳導的作用，并且口服給藥的RAD1901在抑制腫瘤生長和引起腫瘤消退方面與氟維司群的作用相當或更為有效；該PCT申請的中國同族專利CN108135177B于2021年6月1日獲得授權。隨后，2018年RadiusHeath公司在專利申請WO2018064231A1中公開了RAD1901用于治療E R+ 的卵巢癌的技術方案，而中國同族專利申請CN109715149A視為撤回，處于失效狀態(tài)。2020年，RadiusHealth公司在專利申請WO2020118213A1中公開了將艾拉司群用于治療對CDK4/6抑制劑耐藥及ESR1突變的雌激素受體 陽性的乳腺癌的用途，其中國同族專利申請CN113164779A被駁回。專利申請W02020118202A1公開了將艾拉司群用于具有ESR1突變的雌激素 受體陽性的癌癥的用途，但該PCT申請并未進入中國。

同樣地，杜克大學研究人員在2015年也關注到艾拉司群的雌激素受體降解活性，并將其作為研究重點。2015年杜克大學在專利申請US2015274640A1中公開了RAD1901用于治療對SERM具有抗性的乳腺癌腦轉移的用途。該申請在說明書中指出RAD1901是一種獨特的SERM，其在大腦中具有由劑量決定的相對激動劑/拮抗劑活性。在低劑量下 ，RAD1901表現(xiàn)為SERM，在高劑量下（ ，RAD1901起到SERD的作用，該申請于2016年8月23日在美國獲得授權，公開號為US9421264B2。同年，杜克大學在專利申請WO2015149045A1中公開了將艾拉司群用于治療對雌激素受體調節(jié)劑具有抗性的 E R+ 乳腺癌的技術方案。該申請于2019年9月24日在美國獲得授權，公開號為US10420734B2，后來被轉讓給RadiusHealth公司。

此外，值得注意的是，W02004058682A1作為艾拉司群的原研專利，于2009年11月3日首次在美國獲得授權，公開號為US7612114B2，但其并未申請進入中國，即作為基礎專利的艾拉司群原研化合物專利并未在中國申請保護，這對于國內仿制藥企業(yè)來說是一大利好消息。

2.2 制藥用途

關于艾拉司群的研究主要集中在治療血管舒縮障礙和抗 E R+ 腫瘤上。在涉及艾拉司群的制藥用途的11項專利申請中，僅有1項專利文獻公開了將艾拉司群用于治療除血管舒縮障礙和抗腫瘤之外的新用途。2024年，同濟大學在專利申請CN118831073A中公開了將艾拉司群用于制備抗真菌藥物的新用途。藥敏實驗結果表明，艾拉司群對敏感白念珠菌（SC5314）、耐藥白念珠菌（0304103）、光滑念珠菌、克柔念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌和新生隱球菌等真菌具有強效抑制作用；同時艾拉司群與抗真菌藥物氟康唑聯(lián)合使用，能顯著降低氟康唑的用藥劑量，恢復氟康唑對耐藥真菌的作用。該新用途的提出也為艾拉司群的研究提供了新的思路。

2.3 晶型

晶型通常會影響藥物的理化性質，如化學穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性、壓片性等，最終對藥物儲存、運輸及藥效的發(fā)揮產(chǎn)生影響，因此篩選優(yōu)勢晶型使藥物更好地發(fā)揮藥效是藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。同時，晶型專利也可作為化合物專利的補充，延長原有藥物的專利保護期，并對仿制藥企業(yè)形成專利壁壘，晶型專利布局是原研藥物企業(yè)進行專利布局的重要方面。

RadiusHealth公司針對艾拉司群的晶型提交了2項專利申請，其中W02018129419A1公開了RAD1901-2HC1多晶型形式和制備方法，記載了無水晶型形式1在 0 %～9 0 % 相對濕度之間均表現(xiàn)出較低的吸濕性。該PCT申請的中國同族申請CN110191707A因不具備新穎性和創(chuàng)造性被駁回，處于失效狀態(tài)。另一項專利申請W02020010216A1指出通過2-乙氧基乙醇處理RAD1901-2HCl的方法制得的1B形式的晶體具有低吸濕性。該1B形式的晶體X射線粉末衍射圖譜具有以下組的20值： ？ 、 ！ ？ 和 。1B形式晶體的低吸濕性效果明顯優(yōu)于通過乙醇水溶液-乙酸乙酯或甲醇-乙酸乙酯處理RAD1901-2HCI方法制得的形式1和2的晶體，該PCT申請的中國同族CN112423844A于2024年08月13日獲得授權，目前處于專利權有效狀態(tài)。

中國制藥企業(yè)也對艾拉司群的晶型專利進行了積極布局。其中，奧銳特藥業(yè)在CN118652186A中公開了艾拉司群二鹽酸鹽的新晶型及其制備方法和用途。例如，向反應瓶中加入艾拉司群二鹽酸鹽（固體）和體積比為乙腈：水 = 8 ： 1 的混合溶劑，將以上反應物在 下磁力攪拌2天后過濾，隨后至 真空干燥 1 6 h ，最終得到的艾拉司群二鹽酸鹽晶型APTI-I純度達到 9 9 . 8 % 以上，且具備優(yōu)異的研磨穩(wěn)定性和濕熱穩(wěn)定性?？祁Ｋ贾扑幵赪02023227029A1中公開了通過使用氯仿作為溶劑，在 攪拌3天后，于室溫下進行真空干燥制備的艾拉司群晶型CSII。該晶型在具有良好穩(wěn)定性的基礎上，相比于W02020010216A1中公開的1B形式的晶體，展現(xiàn)出更優(yōu)的溶解度、流動性、可壓性及更低的黏附性，更適應于后續(xù)的壓片制劑工藝。此外，該公司還在W02024104268A1中公開了艾拉司群二鹽酸鹽分別與丁二酸、酒石酸和蘋果酸制備的三種共晶，即CSIV、CSV和CSVI。其中，共晶CSIV和CSV相比于1B形式的晶體均具有更低的吸濕性，共晶CSVI具有不團聚性，有助于減少溶劑富集，提高產(chǎn)品純度等。

另外，TEVAPharma公司在WO2023064519A1中公開了一種在室溫條件下制備艾拉司群二鹽酸鹽與尿素共晶的方法，具體為將艾拉司群二鹽酸鹽和尿素在乙腈中攪拌 2 4 h 后過濾，并進行真空干燥。相比于W02018129419A1中的無水晶體形式1和W02020010216A1中的1B形式晶體，該共晶具有更優(yōu)的穩(wěn)定性，且在 p H= 7 的條件下具有更高的溶解度。

2.4制備方法

對藥物大規(guī)模生產(chǎn)而言，化合物及其中間體的制備方法研究至關重要，這也是原研藥企和仿制藥企業(yè)專利申請布局的重點領域。目前共有18項專利申請涉及艾拉司群及其中間體的制備方法，其中Eisai公司在W02004058682A1中公開了以6-甲氧基-1-萘滿酮為起始原料制備艾拉司群的合成路線。RadiusHealth公司在WO2020167855A1中公開了艾拉司群的合成路線，即以7-芐氧基-3-溴-1，2-二氫萘（CAS：722536-73-4，化合物1）為起始物料，經(jīng)鈀催化下發(fā)生Miyaura硼化反應，隨后與化合物3發(fā)生Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應，“一鍋法\"制備得到化合物4，再經(jīng)氫氧化鈀碳還原雙鍵，鹽酸水解得到化合物6，經(jīng)D- （ + ） -二苯甲酰酒石酸成鹽后手性拆分得到絕對構型化合物7，再與化合物8發(fā)生還原胺化反應，硼氫化鈉還原羰基后成鹽得到艾拉司群目標產(chǎn)物，具體如圖3所示。該PCT申請的中國同族CN113348163A于2024年10月8日獲得授權，目前處于專利權有效狀態(tài)。

除了W02004058682A1和WO2020167855A1之外，其他16項涉及艾拉司群制備方法的專利申請的申請人均為中國制藥企業(yè)或高校，且有13項專利申請涉及艾拉司群關鍵中間體的制備方法，其中關于中間體N-乙基-2-（4-甲?；交┮阴０罚ɑ衔?）的專利申請數(shù)量最多，達到5件。最具代表性的是伊諾達博醫(yī)藥公司，其在CN117049975A、CN117049976A和CN117049977A專利申請中分別公開了以N-乙基-4-甲基苯乙酰胺、4-溴基苯乙酸和4-甲基苯乙酸為原料合成化合物8的合成路線，合成步驟短且起始原料常規(guī)易得，具有較好的應用前景。伊諾達博醫(yī)藥公司還在專利申請

CN117229157A中公開了以6-（2-乙基氨基-4-甲氧基苯基）-5，6，7，8-四氫萘-2-醇為起始原料，經(jīng)過手性拆分、與N-PG-2-（4-甲?；交┮阴０方?jīng)還原胺化、脫保護基后與乙醛經(jīng)還原胺化等4步反應制備艾拉司群的方法。

通過不對稱氫化方法制備中間體（R）-6-（2-氨基-4-甲氧基苯基）-5，6，7，8-四氫萘-2-醇（化合物7）也是研究熱點。奧銳特公司和上海交通大學聯(lián)合申請的專利CN117362142A公開了通過特定的配體、銥鹽和催化劑組合的催化體系，從化合物6經(jīng)不對稱氫化方法制得化合物7的方法；海化生命公司在專利CN117902990A中公開了化合物6在氨基和羥基經(jīng)保護基修飾后經(jīng)特定的手性金屬催化劑和麟配體組合催化下發(fā)生不對稱氫化反應制得化合物7的方法。另外，康立生醫(yī)藥公司在專利CN116969848A中公開了以6-羥基-3，4-二氫-1H-2-萘酮和1-鹵代-4-甲氧基-2-硝基苯（式b化合物）為起始原料，僅需3步反應得到艾拉司群關鍵中間體6-（2-氨基-4-甲氧基苯基）-5，6，7，8-四氫萘-2-醇（化合物6）的新方法。

在艾拉司群的新合成方法方面，華中科技大學、華邦勝凱制藥公司、奧銳特藥業(yè)從適合工業(yè)化生產(chǎn)角度進行工藝研究，分別在專利CN118791392A、CN118702588A、CN118724758A中公開了全新的能夠低成本實現(xiàn)高質量艾拉司群合成的合成路線。

2.5 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥是抗腫瘤治療的常見治療策略，通過聯(lián)合用藥充分再利用已有或現(xiàn)有產(chǎn)品結構，延長藥物的專利保護期限也是原研藥企進行專利布局時重點關注的領域。2016年，RadiusHeath公司在專利申請W02016176666A1中公開了艾拉司群與CDK4/6抑制劑哌柏西利組合治療突變型雌激素受體 陽性癌癥的治療方案，在專利申請W02016176664A1中公開了艾拉司群與mTOR抑制劑依維莫司組合治療突變型雌激素受體 陽性癌癥的治療方案。上述2件PCT申請的中國同族專利申請CN108024541B和CN108024540B均已獲得授權，處于有效狀態(tài)。RadiusHeath公司還在WO2020112765A1中公開了一種將依拉司群和CDK4/6抑制劑阿貝西利聯(lián)合使用的治療方法。該方法適用于治療 E R+ 和HER2-乳腺癌或乳腺癌腦轉移，其中國同族專利申請CN113164415A被駁回。

在艾拉司群獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的快速審查資格后，其他制藥公司紛紛開始進行專利布局。諾華公司在W02022261643A1中公開了CDK2/4/6抑制劑化合物1與RAD1901的組合應用方法。該組合對攜帶ESR1突變的乳腺癌PDX模型能夠實現(xiàn)腫瘤幾乎完全消退的效果。DIACCURATE公司在WO2024033513A1中指出，單獨使用艾拉司群（ 5 0 m g / k g / 天）僅能弱抑制MCF7腫瘤生長，而喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物M2698與艾拉司群組合使用比單獨的M2698對MCF7腫瘤更有效。CONTEXTBIOPHARMAINC公司在WO2023172909A1中指出，抗孕激素奧那司酮與艾拉司群在MCF-7異種移植模型中表現(xiàn)出協(xié)同增效作用。BERLINCHEMIEAG公司在WO2024023766A1中指出，乳腺癌ER . + ， /HER2-PDX模型CTG-1260對帕博西尼和氟維司群具有抗性，將PI3K1a選擇性抑制劑MEN1611與Elacestrant組合處理上述模型顯示出協(xié)同治療效果。EXELIXISINC公司在WO2023224961A1中指出，CDK7抑制劑CPD-44A與elacestrant聯(lián)合使用相較于單獨使用任一藥物，在抑制MCF-7異種移植腫瘤生長方面展現(xiàn)出更高的療效。

國內制藥企業(yè)深圳微芯生物結合其前期開發(fā)上市的用于治療外周T細胞淋巴瘤的藥物西達本胺，在與艾拉司群的聯(lián)合用藥方面進行了積極布局，具體在W02022048527A1公開了西達本胺聯(lián)合雌激素受體下調劑和/或降解劑治療乳腺癌的用途，將其已上市的用于治療復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤的西達苯胺與SERDs藥物氟維司群或艾拉司群組合用于治療對來曲唑獲得性耐藥的乳腺癌，取得了良好療效。

3結語

本研究從專利視角對艾拉司群的研發(fā)歷程進行梳理，對原研藥企的專利布局策略進行分析，并從化合物的制藥用途、晶型、制備方法、聯(lián)合用藥等角度對艾拉司群的專利技術進行綜述，有利于國內制藥企業(yè)從整體上了解艾拉司群的技術發(fā)展脈絡。

作為基礎專利的艾拉司群原研化合物專利并未在中國申請保護，這為國內制藥企業(yè)在艾拉司群的仿制和開發(fā)上提供了一定便利。然而，目前國內創(chuàng)新主體的主要研究集中在艾拉司群及其重要中間體的合成方法研究上，對于艾拉司群的新制藥用途、藥物制劑和聯(lián)合用藥的研究相對較少，建議國內制藥企業(yè)在上述方面積極展開研究并進行有效專利布局。同時，為了彌補化合物專利未在中國進行申請保護的不足，RadiusHealth公司積極從化合物晶型、制藥用途和聯(lián)合用藥等角度在中國進行專利布局，取得了良好成效，這也為國內制藥企業(yè)在創(chuàng)新藥物出海過程中的專利布局策略提供了思路。相信我國制藥企業(yè)能夠以上述專利信息為基礎，合理規(guī)避有效專利侵權風險，制定適合自身的專利布局策略，構建自有知識產(chǎn)權。

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（欄目編輯：文雯）