Predictive Value of Adenosine Deaminase for Early Postoperative Death in Patients with Acute Stanford Type A Aortic Dissection

FANG Min ，ZHANG Xin1，CAO Yi1，WU Yunyan2，ZHAO Yongbo2，MA Dong1，3

（1.Schoolof Public Health，North China Universityof Scienceand Technology，Tangshan O6321o，HebeiChina； 2.Cardiac Surgery Department，The Fourth Hospitalof Hebei Medical University，Shijiazhuang O51Ooo，Hebei，China； 3.Department of Biochemistryand Molecular Biology，KeyLaboratory of Neural and Vascular Biology，Ministryof Education，and Hebei KeyLaboratoryof Cardiovascular Homeostasisand Aging，Hebei Medical UniversityShijiazhuang 050017，Hebei，China）

【Abstract】ObjectiveToinvestigate therelationshipbetween serumadenosine deaminase（ADA）levelsatadmissioninacute StanfordtypeAaoticdissectioAAAD）patintsdal-ausemotalitywit3daftersureryMetodsArrospectiveaalyisof 234patients whodiagnosedwithATAADadmitedtoTheFourthHospitalofHebeiMedicalUniversitybeteenNovember2013andDecember 2023.TheallasemortalityithnOdpostoperatioasfllodup.Lgisticregessionaalysisasuedtoentifidepeeisk factorsforin-hospitalmortalityinATAADpatnts.ROCcurvewasusedtoaessthpredictivevalueofADAfor3OdmortalityAAD patientswithteotialcutoffvalue.Kaplan-Meiersurvivalurvesereplotedbasedontheoptialutoffvalue，ndtelgnktestas usedtocompareiospitalmoraitmonggoupswitdintDlevels.UivarateCoegressowasplodfosolisf therelationshpeeAdmoralitRsutshultsoftivatelsticegesaisvealedosiie between serum ADA levelsat admission and in-hospital mortality in patients with ATAAD（ O R=1 .487，95% CI1.222＼～1.809）.The AUC was 0.744（ 95% CI 0. 669＼～0. 820， Plt;0.001 ），with a cutoff value of 9.65U/L ，a sensitivity of 57.1% ，and a specificity of 78.7% . Kaplan

Meiersurvivalcurveanalysisshowedawosein-hospitalsurvivalwithigherADAlevels.UnivariateCoxregresionsubroupanalysis demonstratedaefectivenessofhighADAlevelsomortalityacrossdiferentsubroups.ConclusionTheADAlevelsatdmisionn ATAAD patients may bea predictor associated with postoperativein-hospital mortality and the short-term prognosis.

Keywords】 Acute Stanford type A aortic dissection；Adenosine deaminase；In-hospital mortality

急性主動脈夾層（acuteaortic dissection，AAD）根據(jù)斯坦福分型可以分為A型、B型和非A非B型三種類型：在竇管交界處上方發(fā)生撕裂導(dǎo)致主動脈壁形成假腔，即為急性StanfordA型主動脈夾層（acuteStanford type A aorticdissection，ATAAD）[1]。相關(guān)研究[2-3]報道ATAAD住院死亡率為 22%～31% 。ATAAD患者術(shù)后發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如急性心肌梗死[4]急性腎損傷[5]、呼吸衰竭[等是導(dǎo)致術(shù)后死亡的主要原因。目前遺傳易感性、影像學診斷、生物標志物篩查是判斷患者預(yù)后的關(guān)鍵[7]。炎癥、免疫、凝血和代謝等病理生理學改變是導(dǎo)致ATAAD患者手術(shù)開始時及術(shù)后護理期間不良結(jié)局的主要原因[8]。因此，基于ATAAD死亡率相關(guān)的生物標志物建立預(yù)后判斷，對于識別不同治療反應(yīng)的風險分層至關(guān)重要

腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase，ADA）是一種將腺昔不可逆地脫氨轉(zhuǎn)化為肌昔，在機體中廣泛表達的嘌呤核苷酸代謝酶[9]，廣泛存在于各種細胞、組織及淋巴系統(tǒng)，特別是對T淋巴細胞的增殖和分化，以及單核巨噬細胞的成熟及其功能是必需的[10]。近年來研究[]表明，ADA表達及其活性在動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、高血壓、血栓形成或糖尿病中顯著升高，提示抑制ADA活性可能是一個重要的治療靶點。因此，本研究探討ATAAD患者人院血清ADA水平與術(shù)后 30d 全因死亡的關(guān)系及其預(yù)測價值，以期為臨床主動脈夾層患者的危險分層管理，降低死亡率提供參考。

1對象與方法

1.1 研究對象

采用回顧性觀察方法，連續(xù)收集2013年11月—2023年12月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院心血管外科確診為AAD的患者共810例。所有患者的診斷均依據(jù)主動脈CT血管成像檢查，即患者發(fā)病14d內(nèi)，累及升主動脈和/或主動脈弓部的主動脈夾層。排除標準：（1）既往具有心臟疾病手術(shù)史；（2）符合StanfordA型主動脈夾層手術(shù)禁忌證，包括合并急性心肌梗死、肝腎功能不全、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等疾病的患者；（3）馬方綜合征；（4）術(shù)前存在嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病，不配合的患者；（5）拒絕手術(shù)、保守治療、術(shù)前死亡的患者；（6）病歷資料嚴重缺失。經(jīng)嚴格篩選后，最終納入ATAAD患者共234例（存活組178例，死亡組56例），詳見圖1。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，由于本研究的非侵人性和患者匿名，經(jīng)河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院倫理委員會審核批準（2021k7359），免除受試者知情同意。

1.2 資料收集

1. 2.1 基本資料

所有患者資料來自醫(yī)院電子住院病歷系統(tǒng)?；拘畔ǎ盒詣e、年齡、吸煙（平均每日吸煙 支，持續(xù)1年以上且目前未戒煙者）、飲酒（平均每日攝入酒精含量 50% 以上的酒 gt;100mL ，且持續(xù)飲用達到1年以上者）既往疾病史（高血壓、糖尿病、冠心?。?。當收縮壓140mmHg=0.1333kPa和/或舒張壓 ？90mmHg 或使用抗高血壓藥時診斷為高血壓，使用降血糖藥或空腹血糖 ？7.0mmol/L 或糖化血紅蛋白 ？6.5% 診斷為糖尿病。

1.2.2 實驗室檢查

術(shù)前資料采用入院 24h 內(nèi)首采靜脈血實驗室檢測指標，包括：ADA、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿酸、尿素氮、白細胞計數(shù)等。術(shù)后實驗室指標均在術(shù)后 24h 內(nèi)收集完成。

1. 2.3 手術(shù)方式

手術(shù)均在全身麻醉體外循環(huán)下進行，給予冰帽降低腦組織耗氧量，術(shù)中實時監(jiān)測腦電波。體外循環(huán)方案根據(jù)術(shù)中實際情況采用腋動脈或股動脈插管或腋股動脈聯(lián)合插管。手術(shù)方式根據(jù)是否累及冠狀動脈、主動脈竇、主動脈瓣以及主動脈夾層撕裂程度等因素，選擇性采用升主動脈置換術(shù)、孫氏手術(shù)、半弓置換術(shù)、全弓置換術(shù)等手術(shù)方式[12]。另外，夾層撕裂范圍累及降主動脈時，術(shù)中向降主動脈中放入覆膜支架（象鼻支架），以隔絕假腔。

1.2.4 隨訪

隨訪時間為患者手術(shù)結(jié)束后30d內(nèi)，通過病歷系統(tǒng)查詢或電話咨詢方式隨訪患者術(shù)后 30d 內(nèi)全因死亡及術(shù)后不良結(jié)局發(fā)生情況（若術(shù)后30d內(nèi)患者未出院，采用病歷系統(tǒng)查詢；若患者術(shù)后 30d 內(nèi)出院，采用電話咨詢），以患者術(shù)后 30d 內(nèi)的全因死亡（放棄術(shù)后治療離院者視為死亡）為終點事件。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用RStudio以及IBMSPSSStatistics23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析及繪圖。采用Shapiro-wilk法對計量資料進行正態(tài)性檢驗：符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù) 標準差 表示，非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。統(tǒng)計學檢驗包括Kruskal-Wallis H 檢驗、方差分析或卡方檢驗。ROC曲線分析ADA水平與ATAAD患者術(shù)后 30d 內(nèi)院內(nèi)死亡率的關(guān)系，采用KaplanMeier法繪制不同ADA水平下ATAAD患者術(shù)后 30d 累積生存率的生存曲線，log-rank檢驗比較生存率。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1一般資料描述

所有患者平均年齡為 （51.1±11.0） 歲， 69.2% 為男性。其中血氯、二氧化碳結(jié)合力、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、肌酐、尿素氮、葡萄糖、尿酸、ADA、手術(shù)總時長等因素在存活組與非存活組中比較均有統(tǒng)計學差異（ Plt; 0.05）。詳見表1。

2.2logistic回歸分析ATAAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡相關(guān)危險因素

將所有可能影響ATAAD患者院內(nèi)死亡結(jié)局的變量納入單因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示血氯、谷草轉(zhuǎn)氨酶、ADA、肌酐、葡萄糖、尿酸 -羥丁酸、二氧化碳結(jié)合力、總蛋白、血小板計數(shù)均對ATAAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡有影響。多因素logistic逐步回歸分析后得到：

血氯 ！谷草轉(zhuǎn)氨酶（ O R=1.021 95% CI 1. 007～1.034，i P= 0.002）、ADA（ O R=1 .487， 95% CI1.222＼～1.809， Plt; 0.001）葡萄糖（ O R=1.178，95%C I1.031～1.345 ，P=0.016 ）是ATAAD患者術(shù)后院內(nèi)死亡的危險因素。見表2。

2.3ROC曲線評價ADA對ATAAD患者院內(nèi)死亡率的預(yù)測作用

根據(jù)logistic回歸分析得出ATAAD患者院內(nèi)死亡率的相關(guān)危險因素有血氯、谷草轉(zhuǎn)氨酶、ADA和葡萄糖，分別繪制不同ROC曲線評價其對ATAAD患者住院30d內(nèi)死亡率的預(yù)測作用。結(jié)果如圖2所示，血氯AUC為0.619（ 、谷草轉(zhuǎn)氨酶AUC為0.710（ 95%C I0.626～0.795 ）、葡萄糖AUC為0.592（ ）、ADAAUC為0.744 ），最佳截斷值為 9.65U/L ，敏感度為 57.1% ，特異度為 78.7% 。與其他變量相比較，入院血清ADA水平對ATAAD患者術(shù)后短期死亡的預(yù)測價值較其他變量更高。

2.4不同水平ADA的Kaplan-Meier生存曲線分析

依據(jù)ATAAD患者人院ADA水平截斷值為9.65U/L分為 ADA？9.65U/L 組（ n=164 與 ADAgt;9.65 U/L （ n=70 ）組。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示， ADA？9.65U/L 組患者的累積生存率高于ADAgt;9.65U/L 的患者，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（logrank檢驗， Plt;0.001 。見圖3。

2.5單因素Cox回歸亞組分析

通過性別、高血壓、是否服用抗高血壓藥、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒史作為分層變量，以觀察這些變量中效應(yīng)值的趨勢。結(jié)果顯示，基于預(yù)先設(shè)定的主要觀察終點（住院死亡率），未觀察到任何交互作用（ P 均 gt;0.05 ），這表明ADA與住院死亡率之間的關(guān)系是穩(wěn)定的。見圖4。

3討論

隨著外科手術(shù)技術(shù)愈加成熟和標準化，與術(shù)中和術(shù)后臨床情況相比，基于與死亡率相關(guān)的生物標志物建立的風險評分對ATAAD患者不同治療反應(yīng)的風險分層至關(guān)重要[13]?；颊呷嗽簳r實驗室指標能夠預(yù)測其院內(nèi)死亡風險[14]，此前已經(jīng)有研究報道了ATAAD患者入院的相關(guān)指標，如血糖、肌酐、尿酸與院內(nèi)死亡率之間的關(guān)系，而目前關(guān)于人院時ADA與ATAAD院內(nèi)死亡率的研究報道較少。本研究發(fā)現(xiàn)，人院血清ADA水平是ATAAD患者術(shù)后 30d 全因死亡的獨立危險因素（ O R=1.487，95% CI1.222＼～1.809，AUC為0.744，最佳截斷值為 9.65U/L ，敏感度為 57.1% ，特異度為 78.7% ），對ATAAD患者術(shù)后短期死亡具有一定的預(yù)測價值。近年來 Yu 等[15]報道血清ADA水平是2型糖尿病患者冠狀動脈鈣化的獨立危險因素，其中AUC為0.75。相反，Ling等[16]發(fā)現(xiàn)血清ADA水平的降低與腦缺血損傷相關(guān)（ O R=1.161，95% CI 1. 140＼～1.183），這可能是一個適應(yīng)性機制去維持腺嘌呤核苷酸水平應(yīng)對缺血性應(yīng)激反應(yīng)。因為在心臟或肝臟等其他組織中，腺嘌呤核苷酸合成代謝主要是從頭合成，而在腦組織中嘌呤核苷酸的合成代謝主要是補救途徑，即直接利用嘌呤堿基通過腺嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶合成嘌呤核苷酸，導(dǎo)致在腦缺血壞死組織中核苷酸分解代謝產(chǎn)生的嘌呤堿基直接合成腺嘌呤核苷酸，即無需ADA過量表達將核苷酸代謝中間產(chǎn)物核昔轉(zhuǎn)換為肌苷。

血清ADA活性目前已被用于評估與細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答相關(guān)的疾病，其活性改變已在許多疾病中被發(fā)現(xiàn)，包括結(jié)核病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[17]。Tang等[18]以醫(yī)學假說的形式總結(jié)了ADA對新生血管系統(tǒng)的影響，包括ADA介導(dǎo)的炎癥過程、超氧自由基的產(chǎn)生、對心肌缺血的影響及其潛在的臨床價值。相關(guān)研究[19-21]強調(diào)了ADA參與內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥和血栓形成，而這些正是動脈粥樣硬化、心肌缺血、高膽固醇血癥和高血壓等心血管疾病進展的關(guān)鍵因素。

ADA水平升高與心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，患有病毒性心肌炎的小鼠體內(nèi)作用于核糖核苷酸的ADA水平明顯升高。此外，研究[23表明，血清ADA水平與血清甘油三酯水平、腹圍和血清脂聯(lián)素濃度顯著相關(guān)，被認為可能是識別心血管事件和院內(nèi)死亡風險較高的個體的生物標志物，尤其是在患有血脂異常和代謝綜合征等疾病的個體中。ADA在心血管疾病相關(guān)死亡率中的作用在代謝健康狀況不佳的人群中變得更加重要，它可能成為早期干預(yù)的靶點[24]?？傊珹DA正在成為預(yù)測心血管疾病嚴重程度和死亡率的有前途的生物標志物，尤其是在2型糖尿病或血脂異常等高危人群中[25]，并可能有助于指導(dǎo)管理心血管發(fā)病風險的治療策略。

本研究的局限性如下。（1）本研究為回顧性研究，由于ATAAD起病急，術(shù)前死亡率高導(dǎo)致樣本量有限，需要更多的前瞻性、大規(guī)模研究證實。（2）ADA的預(yù)測價值有限，后續(xù)將進一步結(jié)合多個相關(guān)指標建立有關(guān)ATAAD患者術(shù)后死亡的預(yù)測模型增強其預(yù)測效能。新近研究[26]顯示，ADA/C反應(yīng)蛋白值能夠提高ADA對結(jié)核性胸腔積液的診斷價值。（3）本研究僅對患者全因死亡相關(guān)因素進行分析，對于ATAAD患者預(yù)后的并發(fā)癥或其他結(jié)局指標仍需全面分析。

綜上所述，ATAAD患者入院時高水平ADA是術(shù)后 30d 內(nèi)全因死亡的獨立危險因素，良好的預(yù)測價值為ATAAD患者危險分層管理、預(yù)后改善提供科學參考。

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收稿日期：2024-10-26