Macrophages in Diabetic Cardiomyopathy

OU Xiaopeng1，ZHANG Qian1，ZHANG Yuemei1，CHEN Yongqing2 （1.TheFirst Clinical Medical School，Gansu Universityof Chinese Medicine，Lanzhou 730ooO，Gansu，China； 2. Department of Cardiology，Gansu Provincial Central Hospital，Lanzhou 73oo5o，Gansu，China）

【Abstract】Diabeticcardiomyopathy（DCM）isaseriouscomplication indiabeticpatients.Despiteextensiveresearchonthe pathogenesisanderapeuticgetsofCefetieprevetderaeuticprochseurrtlyckingepogsisof includecadailsscdodalcssptpotofte system，playimporantolesintsepatologicalprocesses.Threfore，drugstagetingaopagesreprosinginthramntofC. ThiarticleillpvidenovervofoacopagsntrbutetCevependpotetiallthedususetogetacoages for DCM therapy.

【Keywords】 Macrophage；Diabetic cardiomyopathy；Inflammation；Fibrosis

糖尿病作為一種全球性的健康問題，影響著約4.63億人。預(yù)計(jì)到2045年，患病人數(shù)可能會(huì)增至7億[1]糖尿病心肌?。╠iabeticcardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者心源性猝死的主要原因之一[2]。DCM是指在糖尿病存在的情況下出現(xiàn)心肌收縮或舒張功能障礙。通常，糖尿病并非導(dǎo)致心肌功能障礙的唯一原因，而是與其他因素如肥胖、高血壓、慢性腎臟病及冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)，協(xié)同造成心肌損害[3]。免疫細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞，具備非特異性免疫功能。它們?cè)谡{(diào)節(jié)血管吞噬作用、免疫監(jiān)視、炎癥和重構(gòu)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[4]。此外，在微環(huán)境刺激和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響下，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出特定的表型和功能。通常情況下，巨噬細(xì)胞根據(jù)其功能和活化狀態(tài)分為兩類：經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞和選擇性活化的M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞不僅釋放促炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor ？？αα？α ，TNF- ）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）- 1β 和IL-6，促進(jìn)炎癥、氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡，還可以通過招募其他免疫細(xì)胞來增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。相對(duì)而言，M2型巨噬細(xì)胞通過釋放抗炎細(xì)胞因子[如IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子 β （ transforminggrowth factor，TGF-β來調(diào)節(jié)組織修復(fù)，促進(jìn)組織重構(gòu)和血管生成[5]，體現(xiàn)了巨噬細(xì)胞在維持組織平衡與修復(fù)中的雙向作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病通過多種途徑促進(jìn)巨噬細(xì)胞在心肌中的浸潤，并改變其功能，這種作用對(duì)心臟健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。具體而言，心肌中的巨噬細(xì)胞通過分泌促炎性細(xì)胞因子以及黏附分子，導(dǎo)致更多免疫細(xì)胞的聚集，從而引發(fā)局部組織的炎癥。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還抑制胰島素代謝信號(hào)，這一機(jī)制進(jìn)一步損害了心臟功能。此外，巨噬細(xì)胞分泌的促纖維化介質(zhì)能夠促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)纖維化反應(yīng)，這一過程顯著加速了DCM的進(jìn)展。因此，對(duì)巨噬細(xì)胞在DCM中的作用進(jìn)行深入研究，對(duì)于理解其病理機(jī)制及開發(fā)新的治療策略具有重要意義。

巨噬細(xì)胞在DCM中的作用

1.1 心臟炎癥

先天免疫系統(tǒng)及炎癥反應(yīng)參與DCM的發(fā)展[7]在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病動(dòng)物模型中，心臟組織中出現(xiàn)慢性低度炎癥，與心臟內(nèi)免疫細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）顯著聚集緊密聯(lián)系。這一現(xiàn)象加速了疾病的進(jìn)展，并導(dǎo)致心肌細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生顯著變化[8]。巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)關(guān)鍵細(xì)胞之一，其中M1型與M2型巨噬細(xì)胞的平衡對(duì)于維持炎癥狀態(tài)的穩(wěn)定性至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病的心臟組織中，促炎性M1型巨噬細(xì)胞的極化上調(diào)，而抗炎性M2型巨噬細(xì)胞反應(yīng)則受到抑制，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)和纖維化，加重心肌病的病情。

多個(gè)因素共同導(dǎo)致了DCM中巨噬細(xì)胞的極化失調(diào)。持續(xù)的高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗會(huì)引發(fā)以促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增加為特征的炎癥反應(yīng)。一方面，趨化因子可以激活巨噬細(xì)胞，使其浸潤心臟組織并傳導(dǎo)炎癥信號(hào)[10-I1]；另一方面，這也促使巨噬細(xì)胞向促炎性 M1型巨噬細(xì)胞表型極化[12]。有研究[13]證明，在糖尿病模型小鼠的心臟組織中，巨噬細(xì)胞的模式識(shí)別受體樹突狀細(xì)胞相關(guān)性C型凝集素-1（dendriticcell-associatedC-typelectin-1，Dectin-1）的表達(dá)上調(diào)，這種上調(diào)激活了脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）/核因子 κB （nuclear factor κB，NF-κB ）信號(hào)通路。高葡萄糖環(huán)境不僅刺激巨噬細(xì)胞半乳凝集素-3（galectin-3）的表達(dá)，還導(dǎo)致活性氧水平的上升，它們共同作用激活 信號(hào)通路。 的激活促使分泌趨化因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤心臟并促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化[14-15]。M1型巨噬細(xì)胞通過分泌多種促炎性細(xì)胞因子，激活JNK/NF- κB 信號(hào)通路，促進(jìn)IL-1β 、TNF- 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致誘生型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）的表達(dá)增加[16]。這一系列的生物學(xué)過程共同作用，顯著促進(jìn)了胰島素抵抗的發(fā)生。然而，當(dāng)血清中的內(nèi)臟脂肪組織來源的絲氨酸蛋白酶抑制劑（visceral adipose tissue-derived serpin，Vaspin）促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化時(shí)，發(fā)現(xiàn)M2型抑制了M1型巨噬細(xì)胞的極化，從而改善胰島素抵抗，降低炎癥因子的釋放，并提高抗炎因子的水平[17]。

此外，糖尿病所引起的代謝紊亂，如血脂異常和糖毒素［晚期糖基化終末產(chǎn)物（advancedglycationendproduct，AGE]，進(jìn)一步影響了巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)。血脂異常促進(jìn)促炎脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生，例如氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL），導(dǎo)致 M1型巨噬細(xì)胞的極化[18]。AGE 由非酶蛋白糖基化形成，能夠激活巨噬細(xì)胞中 信號(hào)通路，其激活會(huì)誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)而使巨噬細(xì)胞被激活為促炎性表型，從而加重心臟的炎癥反應(yīng)[9]。綜上所述，M1型巨噬細(xì)胞在DCM的炎癥過程中起著主導(dǎo)作用。通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，可能為DCM的治療提供新的思路。

1. 2 心肌纖維化

越來越多的研究[19]表明，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在纖維化反應(yīng)的啟動(dòng)和發(fā)展過程中扮演著重要角色。相關(guān)研究[20]發(fā)現(xiàn)，使用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病動(dòng)物模型表現(xiàn)出顯著的心肌纖維化和組織損傷。這一過程中，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的不同亞群可能通過向肌成纖維細(xì)胞分化，作為細(xì)胞因子和具有成纖維特性的生長因子的來源，進(jìn)一步分泌參與基質(zhì)重構(gòu)的各種蛋白酶，共同參與成纖維細(xì)胞的激活和轉(zhuǎn)化，從而加劇DCM的心肌纖維化。

首先，在長期高血糖的刺激下，巨噬細(xì)胞分泌多種炎癥因子和促纖維化介質(zhì)，如TGF- β、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、IL-10、血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowth factor，VEGF）和生長分化因子-15（growthdifferentiationfactor-15，GDF-15）。這些因子通過PDGF受體、TGF- β受體、VEGF受體及其他受體，直接誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的激活和增殖，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生[2I-23]。同樣，巨噬細(xì)胞也可以分泌降解細(xì)胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）。在DCM中，TGF- -Smad信號(hào)通路的激活可誘導(dǎo)MMP和膠原蛋白的產(chǎn)生，MMP與巨噬細(xì)胞的活化和表型轉(zhuǎn)化有關(guān)，會(huì)進(jìn)一步加重心肌纖維化[24]。Liu等[25]在糖尿病模型鼠中發(fā)現(xiàn)，早期纖維沉積出現(xiàn)常伴隨MMP2表達(dá)的顯著升高，因此將其作為DCM心肌纖維化的生物靶點(diǎn)。

其次，DCM的發(fā)展通常伴隨著腎素-血管緊張素-醛固酮系 統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活，尤其是血管緊張素II（angiotensinⅡI，Ang）和醛固酮，在DCM的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用[26]。Wang等[27]發(fā)現(xiàn)，AngI通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞、上調(diào)Lp-PLA2基因表達(dá)以及增強(qiáng)

CCL24的趨化作用，促進(jìn)了心肌纖維化。而抑制這些分子途徑可以顯著減輕心肌纖維化的癥狀。此外，有研究[28]表明，醛固酮在巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)galectin-3的表達(dá)，導(dǎo)致血管和心肌纖維化。醛固酮通過拮抗巨噬細(xì)胞鹽皮質(zhì)激素受體，對(duì)心血管重構(gòu)具有顯著的保護(hù)作用。

最后，巨噬細(xì)胞作為先天免疫系統(tǒng)中不可或缺的組成部分，具備吞噬和清除能力，能夠有效清除病原體和細(xì)胞碎片等外來物質(zhì)，這一過程被稱為胞葬作用。有研究[29]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)巨噬細(xì)胞的胞葬作用增強(qiáng)時(shí)，可以加速炎癥和纖維化的消退。然而，當(dāng)巨噬細(xì)胞的胞葬作用受到損害時(shí)，心肌組織中的異常線粒體、凋亡的心肌細(xì)胞以及代謝產(chǎn)物的清除將受到阻礙，導(dǎo)致這些物質(zhì)在細(xì)胞外積聚，嚴(yán)重影響心室的結(jié)構(gòu)和功能。綜上所述，巨噬細(xì)胞在DCM纖維化中通過促炎作用、分泌纖維化介質(zhì)、調(diào)控心肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及對(duì)微環(huán)境的影響等多個(gè)方面發(fā)揮著重要作用，是導(dǎo)致心肌纖維化和心臟功能障礙的重要因素。

2 巨噬細(xì)胞在DCM中的治療

2.1 靶向治療

微RNA（microRNA，miRNA）已被證明參與DCM的發(fā)生與發(fā)展。這些miRNA在單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化的關(guān)鍵階段及巨噬細(xì)胞功能調(diào)控中發(fā)揮著核心作用，尤其在調(diào)控免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的極化、分化、炎癥和吞噬功能方面[30-31]。有研究[32]發(fā)現(xiàn)，在用AGE處理的db/db小鼠的骨髓衍生巨噬細(xì)胞以及體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，miR-471-3p顯著上調(diào)。抑制miR-471-3p可降低巨噬細(xì)胞的炎癥極化。同樣，miR-155通過調(diào)節(jié)oxLDL誘導(dǎo)的MEK/ERK/NF- ？？κB 信號(hào)通路，參與巨噬細(xì)胞中NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domainassociated protein3，NLRP3）的激活[33]。其他miRNA（如miR-9、miR-127和miR-155）因其在促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的極化及影響各種炎癥和細(xì)胞凋亡途徑中的重要作用而受到廣泛關(guān)注。相反，miR-124、miR-223和let-7c等miRNA有利于M2型巨噬細(xì)胞的極化，突出了它們?cè)谡{(diào)節(jié)抗炎反應(yīng)方面的潛力[34]

2.2 藥物治療

糖尿病患者RAAS激活導(dǎo)致炎癥、心肌纖維化和氧化應(yīng)激，這些因素都可能對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能造成損傷。同時(shí)，心臟炎癥反應(yīng)又通過多種途徑反饋激活RAAS，加劇心臟損傷和重構(gòu)[35]。因此，阻斷RAAS或抑制炎癥反應(yīng)對(duì)治療心血管疾病具有重要的意義。氯沙坦通過NF- ？？κB， /MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞從M1到M2亞型的極化，從而維持心肌細(xì)胞中的線粒體動(dòng)態(tài)平衡，減少氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡[36] 。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucosecotransporter2inhibitor，SGLT2i）可減少糖基化蛋白，并提高胰島素敏感性[37]。SGLT2i治療已被證明可以降低2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[38]。研究[39]發(fā)現(xiàn)，SGLT2i具有減少炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激的潛力，使其成為治療DCM的有前途的選擇。同樣，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑不僅可以減弱巨噬細(xì)胞浸潤，抑制IL-1β、IL-6和TNF- σ？α？α？α？α 的表達(dá)4，還可以抑制巨噬細(xì)胞極化為M1促炎表型，并促進(jìn)其極化為M2抗炎表型[41]。研究[42]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療的DCM大鼠炎癥、心肌纖維化和細(xì)胞凋亡有所減輕；使用艾塞那肽治療DCM小鼠可顯著改善血清腦利尿鈉肽水平、心肌纖維化及心肌脂質(zhì)沉積。此外，二甲雙胍不僅通過抑制人單核細(xì)胞分化為M1型巨噬細(xì)胞，還可以通過激活A(yù)MP活化的蛋白質(zhì)激酶限制巨噬細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生，從而減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[43]。二甲雙胍還可以通過調(diào)節(jié) AMPK/mTOR信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，抑制NLRP3炎癥小體的激活，并有助于巨噬細(xì)胞向M2表型極化[44]。因此，降血糖藥具有減少巨噬細(xì)胞積累、抑制促炎巨噬細(xì)胞極化，以及誘導(dǎo)向抗炎巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的作用，有助于減輕炎癥并改善DCM的病情。

3結(jié)論與展望

本文探討了巨噬細(xì)胞促進(jìn)DCM發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制（見圖1），以及現(xiàn)有治療策略對(duì)這些細(xì)胞的影響，證實(shí)了巨噬細(xì)胞作為治療靶點(diǎn)的潛力，可將巨噬細(xì)胞治療DCM納入重點(diǎn)研究。已確定在糖尿病中心臟巨噬細(xì)胞的表型更傾向于M1型，M1型的巨噬細(xì)胞通過分泌促炎性細(xì)胞因子，以及招募其他免疫細(xì)胞，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加劇心肌損傷。此外，巨噬細(xì)胞還可以影響成纖維細(xì)胞的激活和轉(zhuǎn)化，促進(jìn)心肌纖維化。目前，針對(duì)DCM的治療策略在調(diào)控血糖的基礎(chǔ)上，正逐步轉(zhuǎn)向靶向巨噬細(xì)胞極化調(diào)控及抗炎干預(yù)。然而，M2型巨噬細(xì)胞的極化、表觀遺傳調(diào)控和炎癥調(diào)節(jié)等方面仍值得進(jìn)一步研究。這為糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供了新的視角和策略，從而提高糖尿病患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

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