Role of Macrophages in the Development and Treatment of Acute Myocardial Infarction

QUAN Jinhai，LIANG Weijun，LI Shanghai （The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524ooo，Guangdong，China）

【Abstract】Acute myocardial infarction（AMI）anditsinducedheartfailureareoneoftheleadingcausesofdeathanddisability worldwide.Despiteieasinslaatioddgtayteortalityfaishigflamatiosoratole thisprocessosdcseooicofatelleial responsetoinjuyndubsequentealing.erefore，depeunderstadingofteolefmacopagsinteevelpmentofAetial bothfortreatingpatientsandforimprovingpatientoutomes.Tispaperwillrevieweoleofmacrophgesinedevelopentofacute myocardial infarction and the progress of therapeutic research.

【Keywords】 Myocardial infarction；Macrophage；Immunological reaction； Inflammation

盡管心臟介入治療和藥物治療可顯著降低心肌梗死（myocardialinfarction，MI）后的發(fā)病率與死亡率，但患者在短期至長期內(nèi)仍面臨復發(fā)心血管事件的高風險。此外，心肌再灌注本身可能引發(fā)并加劇心肌細胞損傷和死亡，因此，急性心肌梗死（acutemyocardialinfarction，AMI）相關的發(fā)病率和死亡率仍較高，迫切需要新的治療策略來減小梗死面積，防止不良的左心室重塑。

心臟巨噬細胞源自構成單核吞噬細胞系統(tǒng)的先天性免疫細胞，由Metchnikoff于1882年首次發(fā)現(xiàn)，被認為能吞噬入侵的病原體[1]。已經(jīng)證實，巨噬細胞參與細胞因子產(chǎn)生、胞葬細胞增多協(xié)調(diào)、肉芽組織形成及器官特異性穩(wěn)態(tài)等過程[2]。存在于心臟中的巨噬細胞可分為2種常見的亞型： 和 可能來源于循環(huán)單核細胞，稱為單核源性巨噬細胞， 來源于卵黃囊，稱為駐留型心臟巨噬細胞（resident cardiac macrophages，RCMs）； 巨噬細胞被認為是促炎性的，而CCR2巨噬細胞通常被認為是防止過度炎癥的主要調(diào)節(jié)者[3]。

心臟是免疫細胞高度富集的器官，大量研究[4]表明，心肌缺血后的炎癥反應需要巨噬細胞參與。巨噬細胞是具有吞噬功能的免疫細胞，先天性免疫反應是AMI的重要調(diào)節(jié)因素，由炎癥、增殖和成熟3個階段組成[5]。單核細胞和巨噬細胞在這3個階段均發(fā)揮核心作用。

1巨噬細胞參與AMI病理機制過程

1.1 巨噬細胞與AMI后炎癥

炎癥貫穿AMI各階段，單核細胞與巨噬細胞在AMI后的炎癥進展與修復過程中起關鍵作用，炎癥反應的轉(zhuǎn)歸直接影響心臟組織的修復與瘢痕形成[1，6]，炎癥長期不完全消退，可能導致有害的心臟重構，最終導致心臟功能受損[7]。而巨噬細胞是AMI病情進展中炎癥反應的核心[8-9]，已成為AMI后平衡促炎和抗炎反應的有前景的治療靶點[4]。在AMI早期，經(jīng)典活化的巨噬細胞（M1型巨噬細胞）被招募至受損心肌[10]。它們釋放多種促炎性細胞因子、趨化因子和酶，引發(fā)組織炎癥，隨著疾病進展和炎癥持續(xù)，巨噬細胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樘娲せ畹木奘杉毎∕2型巨噬細胞）。這些M2型巨噬細胞釋放抗炎細胞因子，啟動修復性愈合過程，該過程包括解決炎癥和促進組織修復，最終減輕不良重構和組織損傷[10-11] 。

巨噬細胞是MI后浸潤的白細胞中最豐富的群體，占 細胞總數(shù)的 。它們在MI時間連續(xù)上動態(tài)變化，在平衡炎癥反應中起關鍵作用。巨噬細胞比例在MI后第1天驟降 （24.9% ），但自第3天起逐漸回升（ 66.8% ），第7天達峰值（ 84.0% ）[12]。更有趣的是，巨噬細胞在疾病進展過程中展現(xiàn)出表型的時間多樣性。巨噬細胞的極化狀態(tài)在很大程度上決定了其在MI不同階段的病理功能和影響。在小鼠模型中，MI早期（1＼～3d），巨噬細胞被招募至損傷部位，清除壞死組織，同時釋放促炎性細胞因子，增強炎癥反應。一旦壞死碎片被清除，MI后期（5d至數(shù)月），抗炎巨噬細胞取代促炎巨噬細胞，為傷口愈合和炎癥消退鋪路。在此過程中，巨噬細胞釋放抗炎細胞因子，通過轉(zhuǎn)化生長因子β（transforminggrowth factor- ，TGF- β級聯(lián)刺激膠原蛋白釋放，促進瘢痕形成[13-14]巨噬細胞的轉(zhuǎn)變應在合適的時機發(fā)生，以適當解決炎癥。

1. 2 巨噬細胞與AMI后心肌纖維化

在成年哺乳動物中，MI后大量心肌細胞死亡，超過了其再生能力，心肌的結(jié)構完整性由活化的成纖維細胞維持，這些表型轉(zhuǎn)化的平滑肌肌動蛋白 微絲表達細胞被稱為肌成纖維細胞。心肌再生后期，肌成纖維細胞引發(fā)愈合反應，包括膠原纖維生成，瘢痕組織形成[15]

雖然早期修復性纖維化對防止心室壁破裂十分重要，但梗死及梗死周圍區(qū)域的過度纖維化會導致過大的瘢痕組織，進而逐漸損害心臟功能，最終導致心力衰竭[16-17]。因此，調(diào)控纖維化以改善MI的預后至關重要。在傷口愈合過程中，募集的巨噬細胞調(diào)節(jié)損傷區(qū)域內(nèi)的纖維化。這些表達腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的巨噬細胞，通過自分泌作用產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ，上調(diào)并激活TGF-β1，從而誘導肌成纖維細胞。血管緊張素Ⅱ與肌成纖維細胞上的血管緊張素Ⅱ受體1結(jié)合，進一步上調(diào)TGF-β1，調(diào)節(jié)基質(zhì)蛋白沉積，抑制基質(zhì)降解，促進組織修復和瘢痕形成[16]

除了經(jīng)典的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和TGF-β1外，巨噬細胞亞群還能產(chǎn)生大量的促纖維化生長因子，如白細胞介素-10、胰島素樣生長因子I、血小板衍生生長因子和成纖維細胞生長因子[18]。研究[19]發(fā)現(xiàn)，富含亮氨酸重復序列G蛋白偶聯(lián)受體4是一種富含亮氨酸重復序列的G蛋白偶聯(lián)受體，在炎癥巨噬細胞中，它通過增強環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白介導的原癌基因FOS、FOS樣抗原1和FOSB蛋白抗體反式激活，促進激活蛋白1的活化。

越來越多的研究關注巨噬細胞衍生的外泌體在纖維化中的作用。M2型巨噬細胞激活circUbe3a/miR-138-5p/Rhoc信號軸，通過釋放富含circUbe3a的內(nèi)吞膜衍生小泡與成纖維細胞相互作用，該小泡通過傳遞蛋白質(zhì)和RNA介導細胞內(nèi)通信，這也可能影響MI后的心肌纖維化[20]。如前所述，抑制纖維化對改善MI后的心臟功能至關重要。Abe等[2]發(fā)現(xiàn)，MI后， 巨噬細胞分泌低氧誘導因子1靶向OSM基因，從而抑制ERK1/2-Smad2-TGF-β1信號軸介導的心臟成纖維細胞活化。

值得注意的是，除了RCMs和MI后募集的單核細胞衍生巨噬細胞外，Gata6+心包腔巨噬細胞（Gata6pericardialcavitymacrophages，GPCMs）也參與MI后的心肌纖維化，但其作用仍存在爭議。Deniset等[22]發(fā)現(xiàn)，MI后GPCMs逐漸被募集到梗死區(qū)，并改變了其表型。Gata6基因敲除小鼠梗死區(qū)的不良纖維化增加。因此推測GPCMs在一定程度上可以預防MI后心肌纖維化。

1.3 巨噬細胞與AMI后血管再生

在臨床中，再灌注治療面臨諸多挑戰(zhàn)，如缺血再灌注損傷及錯失治療良機。治療性血管生成可以促進MI的修復并防止不良的心室重塑。巨噬細胞與心臟內(nèi)皮細胞間的交互在MI后血管重構中起關鍵調(diào)節(jié)作用[23-24]

MI后巨噬細胞介導的血管生成機制是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子水平。膜聯(lián)蛋白A1在浸潤受損組織的中性粒細胞中表達增加，刺激巨噬細胞向修復表型分化并釋放大量血管內(nèi)皮生長因子 。血管生成可能通過 ROS/ER、ROS/STAT3 和 VEGFR- 21 p38MAPK信號傳導等多種途徑誘導[25-27]。此外，Wong等[28]證實RCMs與成年小鼠心臟中相鄰的心肌細胞通過瞬時感受器電位離子通道香草素受體4依賴性途徑進行機械傳感，調(diào)節(jié)了擴張型心肌病中CCR2心臟巨噬細胞中胰島素樣生長因子I的表達和冠狀動脈的形成。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）是一個鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，與細胞外基質(zhì)成分的降解和周轉(zhuǎn)密切相關。目前已知，MMP通過各種因子（包括膜受體和生長因子）的蛋白水解過程直接或間接調(diào)節(jié)細胞行為和微環(huán)境[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，心肌巨噬細胞在MI后增加MMP14（MT1-MMP）的表達，激活TGF-β1-Smad信號通路，導致內(nèi)皮細胞旁分泌Smad2，產(chǎn)生內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。巨噬細胞特異性MT1-MMP的失活可減輕MI后的心臟功能障礙，減少纖維化，并保護心臟毛細血管網(wǎng)絡。

2巨噬細胞作為AMI治療的靶點

2.1 巨噬細胞相關的藥物與AMI

他汀類藥物是一類抑制肝酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的藥物，除降低膽固醇外，還具有抗血栓和抗炎作用，這種作用可能跟巨噬細胞相關。

有研究[31]證明，普伐他汀能有效改善MI后心臟功能，減輕動脈粥樣硬化斑塊生長，增強斑塊穩(wěn)定性，減小MI后的核心區(qū)域，這可能與其抑制單核細胞進入血液及巨噬細胞浸潤有關。Wang等32在小鼠MI模型中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀通過干擾巨噬細胞激活絲裂原活化蛋白激酶途徑，從而改善AMI后心臟功能。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑也被視為潛在的心臟保護藥物。研究[33]表明，其心臟保護作用與減少巨噬細胞聚集有關。在小鼠模型中，雷米普利限制了炎癥單核細胞對缺血性心肌的浸潤，從而改善血管內(nèi)皮功能，減輕血管炎癥和氧化應激[34]。另一項研究[35]發(fā)現(xiàn)，MI后給予替米沙坦，減少髓系活性氧的產(chǎn)生，抑制單核細胞和巨噬細胞的聚集和活化，從而改善血管功能。

2.2M2型巨噬細胞刺激物與AMI

針對AMI的巨噬細胞活性治療策略，可利用靶向相關細胞信號分子（如趨化因子、細胞因子或抗體）的藥物干預來實現(xiàn)，這類藥物有助于提升抗炎巨噬細胞的數(shù)量，從而緩解炎癥，同時降低促炎信號和減輕不良重構[1]。此外，M2b型巨噬細胞的移植已被證實能顯著減少缺血-再灌注損傷小鼠模型中的纖維化并防止不良重構，為其在心臟重構中的治療潛力提供了有力的證據(jù)[36]

研究[37]發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸衍生的短寡糖通過增強M2型巨噬細胞的功能，從而減小MI后小鼠模型的梗死面積和抑制細胞凋亡，并改善血管生成。在動脈粥樣硬化和MI小鼠模型中，組蛋白脫乙酰酶（histonedeacetylase，HDAC）9抑制促進了修復性巨噬細胞極化并減少了炎癥，進一步證明了HDAC在巨噬細胞活化中的關鍵作用[38] 。

2.3巨噬細胞特異性富集的微RNA與AMI

微RNA（microRNA，miRNA）是研究最廣泛的非核心核糖核酸之一。近期，對于心臟主要細胞成分的miRNA組（miR-Nome）的全面分析揭示了數(shù)種心臟巨噬細胞特異性富集的miRNA。研究[39]表明，在健康和患病的心臟巨噬細胞中，miR-21的表達量最高（分別占所有miRNA的 25% 和 43% ）。此外， 被認為是心臟巨噬細胞促纖維化功能的關鍵調(diào)節(jié)因子，促進疾病相關的纖維化[39]。在壓力超負荷誘導的小鼠心力衰竭模型中，巨噬細胞特異性miR-21基因缺失可調(diào)節(jié)纖維化和心臟功能障礙[39]。同樣，在心肌缺血再灌注小鼠模型中，富含miR-182的間充質(zhì)干細胞能靶向巨噬細胞，使其從促炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡妆硇?，從而減少炎癥和梗死面積[40]。巨噬細胞衍生的miR-155作為旁分泌調(diào)節(jié)因子，影響成纖維細胞增殖和炎癥。miR-155通過抑制成纖維細胞增殖和放大炎癥增加心臟破裂的風險。在MI小鼠模型中，抑制miR-155展現(xiàn)出治療潛力，降低了小鼠的室性心律失常發(fā)生率并改善了心臟功能[41]。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了巨噬細胞衍生的miRNA作為心血管疾病的生物標志物和治療靶點的潛力。

此外，在基因治療領域，利用組織或細胞特異性啟動子使治療效果僅作用于特定細胞，已成為公認的策略。例如，CD68啟動子是最常用的一種，可通過病毒載體在體內(nèi)精確地將轉(zhuǎn)基因傳遞給巨噬細胞。同時，研發(fā)針對巨噬細胞的新型藥物等策略，有望實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

巨噬細胞被認為是主要的吞噬免疫細胞，在維持心臟穩(wěn)態(tài)中的角色日益明確。特別是，清除急性期死亡心肌細胞以及在組織修復過程中的增殖與再生，均涉及炎癥、纖維化、血管生成的調(diào)控。鑒于巨噬細胞在MI后的炎癥、增殖及組織修復中發(fā)揮關鍵作用，因此，它們是一個潛在的治療靶點。例如，巨噬細胞靶向基因治療在損傷重構部位的微環(huán)境和逆轉(zhuǎn)炎癥部位的損傷方面具有很大的應用前景。

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