Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand in Heart Failure

LIU Rui1，LIU Yongming2

（1.The First Clinical MedicalCoegeofLanzhou UniversityLanzhou 730o3o，Gansu，China；2.Geriatric Cardiovascular Department，TheFirstHospitalof Lanzhou UniversityGansuProvincial ClinicalResearch Centerfor GeriatricDiseases， Lanzhou ，Gansu，China）

【Abstract】Heartfailure，aglobal publichealthconcern，hasacomplexandmultifariouscause.Atpresent，therearefewclinical treatmentsavalable.Themorcosisfctorsupefamil’stumorrosisfctor-elatedapoptosis-nducinglgand（TAIL）sdraw extensiveateioirthrafoisilteleiveldueotosisiellsoghptcntRetsus havedemonstratedtatotolyeetstorctstllaporntlogicalolsinrocesslatedtoartfure， includingmyocardalcelldeathandcadiacremodeling.TisevidelvesintotesignaligpathwaymediatedyRAILtemchasmsf itsactionnthoccureneanddevelopmentofhartfure，andexplorestepotentialvalueofAILanditseeptosinthclinical diagnosis and treatment of heart failure，providing new treatments for heart failure patients.

【Keywords】 Heart failure；Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand；Apoptosis

心力衰竭（heartfailure，HF）是一種由于心臟的泵血能力下降引起肺循環(huán)和/或體循環(huán)出現(xiàn)淤血、器官/組織的血液供應減少，無法滿足機體新陳代謝需要的臨床綜合征[1]。HF 影響著全球數(shù)百萬人，其居高不下的死亡率給全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)造成了巨大負擔[2]腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（tumornecrosisfactor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL），是屬于腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）超家族的細胞因子，最初因為它能夠通過與死亡受體（deathreceptor，DR）4和DR5結合誘導腫瘤細胞調亡，對正常細胞無凋亡效應而被發(fā)現(xiàn)[3]。目前，TRAIL是抗癌靶向治療的研究熱點[4]。與大多數(shù)TNF超家族細胞因子相似，TRAIL介導的信號通路具有多效性，除了誘導腫瘤細胞凋亡外，TRAIL還能引起壞死性凋亡[5]，促進正常細胞分化、增殖和血管生成[-8]。近年來的研究表明，TRAIL不僅發(fā)揮抗腫瘤作用，還在HF的病理過程中發(fā)揮著重要作用，然而其作用機制尚未完全闡明，需要進一步深入研究。本文綜述了TRAIL介導的信號通路及其在HF中的作用機制，探討TRAIL及其受體用于HF臨床診治的潛在價值，以期為HF提供新的治療途徑。

1TRAIL介導的信號通路

TRAIL在人體內以兩種形式存在：一種是在各種類型細胞中表達的跨膜蛋白，另一種是由膜結合的

TRAIL裂解形成可溶性配體[9]。這兩種形式均需與TRAIL受體結合來發(fā)揮其生物學功能，其受體包括DR4和DR5、誘騙受體（decoyreceptor，DcR）1和DcR2及可溶性受體護骨因子（osteoprotegerin，OPG）。TRAIL與其DR4/DR5結合后，觸發(fā)啟動Fas相關死亡結構域蛋白（Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD），通過募集胱天蛋白酶（caspase） 8/10 前體，從而形成死亡誘導復合物?；罨腸aspase-8/10通過非線粒體依賴型（外源性）途徑或線粒體依賴型（內源性）途徑傳遞細胞凋亡的信號，前者經caspase-8/10活化后通過瀑布式水解反應激活caspase-3、6和7誘導細胞凋亡，后者經caspase-8/10活化后形成截短型BH3相互作用結構域死亡激動劑（truncatedBH3interacting-domaindeathagonist，tBID）作用于線粒體，隨之釋放細胞色素c，最終形成細胞凋亡體引發(fā)細胞凋亡[10]。二者間也存在相互作用，外源性凋亡途徑中活化的caspase-8觸發(fā)tBID的形成，作用于線粒體，誘導內源性細胞凋亡[\"]。此外，TRAIL還能激活非經典凋亡信號傳導通路，如核因子 κB 信號通路通過募集FADD和激活caspase8啟動細胞凋亡[12]

與之相反，TRAIL與DR結合后可激活促存活途徑，通過胞外信號調節(jié)激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）、Akt和核因子 κB 介導信號通路實現(xiàn)，產生抗凋亡效應[13]。此外，DcR1、DcR2 和可溶性受體OPG可競爭TRAIL與DR的結合，使正常組織細胞避免TRAIL的殺傷作用[12]。膜結合的DR4和DR5可被蛋白酶切割，釋放缺乏細胞內死亡結構域的細胞外部分，抑制 TRAIL 相關調亡信號的傳導[14]這些發(fā)現(xiàn)表明TRAIL及其受體通過介導不同的信號通路發(fā)揮著誘導細胞凋亡和抗凋亡的雙重作用，并且受到細胞內信號蛋白（如caspase-8）水平和受體表達水平的影響[13，15]

2 TRAIL在HF中的作用機制

2.1 心肌細胞死亡

心臟由許多類型的細胞組成，其中心肌細胞占心臟細胞的大部分（ 30%～40% ）[16]。心肌細胞無再生能力，其死亡是HF進展的關鍵環(huán)節(jié)之一，大多數(shù)心肌細胞死亡通過調節(jié)性細胞死亡途徑實現(xiàn)，除細胞凋亡和壞死性凋亡外，還包括自噬、細胞焦亡和鐵死亡等形式，細胞凋亡是最主要的死亡形式[17]。TRAIL及其受體（DR4、DR5、DcR1、DcR2）在人心肌細胞中高度表達，并對心肌細胞發(fā)揮雙重作用，既可促進細胞凋亡，也能發(fā)揮保護作用[18]

TRAIL對心肌細胞的促凋亡作用通過上述內源性或外源性傳導途徑實現(xiàn)（機制見圖1），尤其是當心肌細胞受到遺傳突變、藥物誘導（如阿霉素）或其他病理刺激時誘發(fā)[18]。研究[19]發(fā)現(xiàn)，阿霉素及其他相關的蒽環(huán)類藥物可顯著提高DR4/DR5的表達，從而增強TRAIL誘導的細胞凋亡，加劇心臟毒性。2型糖尿病合并HF患者的細胞凋亡增加，其機制為DR和線粒體依賴型信號通路的傳導蛋白被過度激活，同時，由于高血糖和胰島素抵抗狀態(tài)，導致晚期糖基化終末產物的形成增加，活性氧的生成和氧化應激的產生增加，觸發(fā)細胞色素c從線粒體釋放到細胞質中，從而促進心肌細胞凋亡[20]。心肌炎是由病毒、細菌、自身免疫等多種原因引起的心肌炎癥，在炎癥加劇導致HF的過程中，外源性途徑誘導細胞凋亡起重要作用[21]TRAIL在炎癥反應和免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，大多數(shù)免疫細胞群表達DR4/DR5[13]，但目前，關于TRAIL在心臟中調節(jié)炎癥反應的研究仍然缺乏。

除細胞凋亡外，TRAIL還能調控其他調節(jié)性細胞死亡形式導致心肌細胞死亡，例如，TRAIL可通過激活受體相互作用蛋白激酶誘導壞死性凋亡[22]（機制見圖1）。在HF的各個階段，不同形式的調節(jié)性細胞死亡之間存在共同通路和相互作用，獨立或協(xié)同導致心肌細胞死亡，推動HF發(fā)生發(fā)展[17]

盡管TRAIL對心肌細胞存在促凋亡和壞死性凋亡作用，但在HF等病理條件下，TRAIL也發(fā)揮保護作用。在體外實驗中，給予心肌細胞TRAIL或小分子DR5激動劑后，通過激活EGFR-ERK1/2-GATA4信號通路，誘導適應性、可逆性的心肌細胞肥大，抑制心肌損傷后纖維化，有利于改善心臟功能[12，23]（機制見圖1）。此外，OPG增多也可能導致心肌細胞肥大，但關于OPG的研究目前多集中在RANK-RANKL-OPG信號通路上[24]，OPG促心肌肥大作用是否依賴于TRAIL信號通路尚不明確。

在心肌細胞中，TRAIL與DR結合后主要介導以下信號通路：（1）TRAIL通過非線粒體依賴型（外源性）途徑或線粒體依賴型（內源性）途徑實現(xiàn)對心肌細胞的促凋亡作用[\"]，外源性凋亡途徑還可通過caspase-8誘導內源性細胞凋亡[]；（2）TRAIL通過激活RIPK1/RIPK3-MLKL信號通路誘導壞死性調亡[22]，并和細胞凋亡獨立或協(xié)同導致心肌細胞死亡[17]；（3）TRAIL 通過 EGFR-ERK-GATA4 信號通路誘導心肌細胞肥大[12]

注：DISC，死亡誘導信號復合物；pro-caspase- 8/10 ，胱天蛋白酶 8/10 前體；Cytc，細胞色素c；RIPK1/RIPK3，受體相互作用蛋白激酶 ，磷酸化；MLKL，混合譜系激酶結構域樣蛋白質；HB-EGF，肝素結合表皮生長因子；EGFR，表皮生長因子受體；GATA4，GATA4基因。

2.2心室重塑

心肌細胞的死亡引起心室重塑，包括心室壁增厚、心室腔擴大和心肌纖維化等不可逆性改變，進一步加重 。心臟成纖維細胞的激活與心肌纖維化密切相關，成纖維細胞表達DR5，表明TRAIL信號傳導通路存在調節(jié)心臟成纖維細胞，影響心室重塑的潛在作用。激活TRAIL介導的信號通路不會誘導幼稚成纖維細胞凋亡，而是經由ERK1/2信號通路的激活推動成纖維細胞增殖，從而增強早期纖維化反應，促進早期心肌纖維化的發(fā)生[15]（機制見圖2）。

然而，當成纖維細胞被轉化生長因子 β 誘導分化為肌成纖維細胞時，DR5的表達水平顯著升高，DR5誘導caspase-3活化引發(fā)肌成纖維細胞凋亡。TRAIL導致新生成纖維細胞增殖，并在其分化為肌成纖維細胞時激活啟動促凋亡通路，從而抑制心肌纖維化（機制見圖2）。這種抑制心室重塑的機制在慢性異丙腎上腺素輸注的小鼠模型中得到了驗證[15]，該研究發(fā)現(xiàn)，DR5基因敲除小鼠在接受異丙腎上腺素處理后，其心肌纖維化程度明顯增強，DR5表達缺失小鼠的心肌纖維化加重程度與心臟收縮功能的進一步下降密切相關。因此，DR5增強早期心肌纖維化，但抑制晚期心肌纖維化。成纖維細胞上DR5的表達在防止心臟過度纖維化及減緩心臟重塑中起著重要作用，可能是治療HF的新治療靶點。

TRAIL及其受體在HF的病理生理過程中既與心肌細胞死亡密切相關，又參與調節(jié)成纖維細胞增殖和肌成纖維細胞凋亡，參與心室重塑中心肌纖維化的過程。目前，TRAIL及其受體在心血管疾病中對免疫細胞及內皮細胞作用的研究主要集中在動脈粥樣硬化性疾病中[24，26]，在 HF 中的作用機制需進一步研究。此外，TRAIL及其受體在HF中的研究主要集中在單一類型的HF（如心肌梗死后HF），需要更進一步的研究闡明TRAIL及其受體在不同病因和不同類型HF中表達水平和作用機制的差異。

TRAIL在心肌纖維化中的作用通過兩條信號通路實現(xiàn)[15]：（1）TRAIL激活ERK介導的信號通路導致成纖維細胞增殖，促進心肌纖維化；（2）TRAIL在成纖維細胞分化為肌成纖維細胞時激活啟動促凋亡通路，從而抑制心肌纖維化。

3TRAIL及其受體在HF的臨床診治價值

TRAIL及其受體已被多項研究證實與吸煙、冠狀動脈疾病和糖尿病等心血管危險因素有關[18.27]，可以作為預測HF發(fā)生風險及嚴重程度和死亡率的生物標志物[28-30]。臨床研究[18]發(fā)現(xiàn)，可溶性DR5和OPG是與HF發(fā)生率相關的蛋白質，且循環(huán)DR5高水平與心臟收縮功能惡化相關。低水平的血清TRAIL與HF患者的再住院率和全因死亡率顯著相關。射血分數(shù)保留的HF患者血清TRAIL水平與不良預后呈負相關，而與血清DR5水平呈正相關，射血分數(shù)降低的HF患者較低的TRAIL水平也與死亡風險增加相關[31]。另一項研究[32]表明，在HF伴肺動脈高壓患者中，較高水平的TRAIL及其受體與不良預后相關。此外，OPG水平升高和TRAIL水平降低與心肌梗死后HF發(fā)生密切相關[18，26]，因此，OPG/TRAIL比率可能是HF發(fā)生風險的重要指標。這些研究表明，TRAIL、DR5或OPG可能是預測HF進展并有助于進行早期干預的標志物，研究結果的不一致性表明需要更大規(guī)模的研究來證實TRAIL及其受體作為HF嚴重程度及預后生物標志物的價值。

TRAIL及其受體在HF治療中的研究十分有限，TRAIL介導的信號通路對心臟的作用尚未完全闡明。如前所述，可溶性TRAIL或小分子DR5激動劑以ERK1/2依賴性方式促進心肌細胞肥大改善心功能[23]，OPG促進心肌細胞肥大及調節(jié)心臟纖維化蛋白的作用是否依賴TRAIL信號通路仍需進一步研究[26]。此外，重組可溶性TRAIL或腺相關病毒-TRAIL表達病毒載體應用可以減少糖尿病心肌病的心臟纖維化和心肌細胞凋亡[29]。這些發(fā)現(xiàn)表明，TRAIL信號通路可能會調節(jié)心臟的結構以適應生理或病理變化。與之相反，一些研究[33-34]中發(fā)現(xiàn)TRAIL也存在對心臟的有害作用，在臨床前嚙齒動物研究中發(fā)現(xiàn)，沉默DR5或使用可溶性DR5阻斷TRAIL介導的信號通路，可減少心肌細胞損傷和死亡并減輕炎癥反應，起到保護心臟作用。因此，阻斷TRAIL信號通路可能是一種潛在的HF治療方法。盡管TRAIL及其受體與HF發(fā)病率及不良預后顯示出相關性，但仍需進一步研究其確切的作用機制，明確激活或抑制TRAIL及其受體介導的信號通路在治療HF中是否有益，評估靶向治療策略的安全性和有效性。

4總結與展望

TRAIL在HF相關的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用，既能誘導心肌細胞凋亡或壞死性凋亡，又存在抗凋亡的保護性作用并減緩心室重塑的過程。HF患者的TRAIL及其受體水平發(fā)生改變，TRAIL、DR5和OPG是HF的重要標志物，但研究結果往往存在矛盾，一部分顯示其表達水平與HF預后呈正相關，另一部分呈負相關或不相關。目前針對TRAIL在治療HF中的研究仍處于初步階段，TRAIL對于HF患者是否有保護作用尚不完全清楚，大多數(shù)TRAIL研究的樣本量有限，且多集中在單個受體，因此需要進一步明確TRAIL及其不同受體介導的信號通路在HF中的作用機制，深入探討其在不同類型HF中作用的差異，進一步確定TRAIL的確切作用及其潛在的治療靶點。同時，靶向TRAIL及其受體的治療與其他HF治療策略的聯(lián)合應用，有望改善HF患者的預后。綜上所述，TRAIL在HF的臨床診治中前景廣闊，需要更多、更大規(guī)模的臨床研究深入探討TRAIL及其受體在HF中的作用機制和臨床診治價值，以期為HF提供新的治療途徑。

參考文獻

[1]HeidenreichPA，BozkurtB，AguilarD，etal.2O22AHA/ACC/HFSAGuideline fortheManagement ofHeart Failure：A Reportofthe American Collegeof Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines[J].Circulation，2022，145（18）：e895-e1032.

[2] Greene SJ，BauersachsJ，Brugts JJ，etal.Worsening heart failure：nomenclature， epidemiology，and futuredirections：JACCreviewtopicoftheweek[J].JAm Coll Cardiol，2023，81（4） ：413-424.

[3] WileySR，SchooleyK，SmolakPJ，etal. Identificationandcharacterizationofa newmemberoftheTNF family that inducesapoptosis[J].Immunity，1995，3 （6） ：673-682.

[4] GaleoneA，GranoM，Brunetti G.Tumornecrosisfactorfamily membersand myocardial ischemia-reperfusioninjury：stateoftheartand therapeutic implications[J].IntJMol Sci，2023，24（5）：4606.

[5] MajiA，Paul A，SarkarA，etal.SignificanceofTRAIL/Apo-2ligandandits deathreceptorsin apoptosis and necroptosis signalling：implications for cancertargeted therapeutics[J].BiochemPharmacol，2024，221：116041.

[6] KahramanS，YilmazO，AltunbasHA，etal.TRAIL inducesproliferationin rodentpancreaticbetacellsviaAKTactivation[J].JMolEndocrinol，2O21，66 （4）：325-338.

[7] LiJ，LiX，ZhouS，etal.TetrandrineinhibitsRANKL-induced osteoclastogenesis bypromoting thedegradationof TRAIL[J].MolMed，2022，28（1）：141.

[8] Cartland SP，Patil MS，KellandE，etal.The generation of stable microvesselsin ischemiaismediatedbyendothelial cell derived TRAIL[J].SciAdv，2024，10 （40）：eadn8760.

[9]di Cristofano F，George A，Tajiknia V，et al. Therapeutic targeting of TRAIL deathreceptors[J].Biochem Soc Trans，2023，51（1）：57-70.

[10]Tian X，Srinivasan PR，Tajiknia V，et al.Targeting apoptotic pathways for cancer therapy[J].JClinInvest，2024，134（14）：e179570.

[11]Bock FJ，Tait SWG.Mitochondria as multifaceted regulators of cell death[J]. NatRevMol Cell Biol，2020，21（2）：85-100.

[12]Guerrache A，Micheau O.TNF-related apoptosis-inducingligand：non-apoptotic signalling[J].Cells，2024，13（6）：521.

[13]Pimentel JM，Zhou JY，Wu GS.The role of TRAIL in apoptosis and immunosurveillance incancer[J].Cancers（Basel），2023，15（1O）：2752.

[14]VunnamN，Lo CH，GrantBD，etal.Soluble extracellulardomainof death receptor 5inhibits TRAIL-induced apoptosis by disrupting receptor-receptor interactions[J].JMol Biol，2017，429（19）：2943-2953.

[15]Tanner MA，Grisanti LA.A dual role for death receptor5inregulating cardiac fibroblast function[J].Front Cardiovasc Med，2O21，8：699102.

[16]HallC，Gehmlich K，Denning C，et al.Complex relationship between cardiac fibroblastsand cardiomyocytes in health and disease[J].JAmHeart Assoc， 2021，10（5） ：e019338.

[17]Sheng SY，Li JM，HuXY，et al.Regulated cell death pathwaysin cardiomyopathy[J].ActaPharmacol Sin，2023，44（8）：1521-1535.

[18]Grisanti LA.TRAIL and its receptors in cardiac diseases[J].Front Physiol， 2023，14：1256852.

[19]Koukorava C，AhmedK，Almaghrabi S，et al.Anticancerdrugsand cardiotoxicity：theroleofcardiomyocyteand non-cardiomyocytecells[J].Front Cardiovasc Med，2024，11：1372817.

[20]UshakovA，IvanchenkoV，GagarinaA.Heartfailureand type2diabetes mellitus：neurohumoral，histological and molecularinterconnections[J].Curr Cardiol Rev，2023，19（2） ：e170622206132.

[21]He W，Zhou L，Xu K，etal.Immunopathogenesis and immunomodulatory therapy formyocarditis[J].SciChina Life Sci，2023，66（9）：2112-2137.

[22]Guo X，Chen Y，Liu Q.Necroptosis in heart disease：molecular mechanisms and therapeutic implications[J].JMol Cell Cardiol，2022，169：74-83.

[23]CeelenD，Voors AA，Tromp J，etal.Pathophysiological pathways related to high plasmagrowth differentiation factor15 concentrations in patients with heart failure[J].EurJHeart Fail，2022，24（2）：308-320.

[24]DutkaM，BobinskiR，WojakowskiW，etal.OsteoprotegerinandRANKL-RANKOPG-TRAIL signallingaxis in heart failure and other cardiovascular diseases [J].HeartFail Rev，2022，27（4）：1395-1411.

[25]SchironeL，F(xiàn)orteM，Palmerio S，etal.Areviewof the molecularmechanisms underlying the development and progression of cardiac remodeling[J]. Oxid Med Cell Longev，2017，2017：3920195.

[26]Akhtar SMM，AliA，F(xiàn)areedA，etal.Osteoprotegerin（OPG）：a potential biomarker foradverse cardiovascular eventsinstable coronaryartery disease [J].Health Sci

[27]KarhunenV，Gill D，HuangJ，etal.The interplaybetween inflammatory cytokinesand cardiometabolic disease：bi-directional mendelian randomisation study[J].BMJMed，2023，2（1）：e000157.

[28]Kakareko K，Rydzewska-Rosolowska A，Zbroch E，etal.TRAILand cardiovascular disease -A risk factor orrisk marker：asystematicreview[J]. J ClinMed，2021，10（6）：1252.

[29]KellandE，Patil MS，Patel S，etal.Theprognostic，diagnostic，and therapeutic potential of TRAIL signalling incardiovascular diseases[J].IntJMol Sci，2023， 24（7） ：6725.

[30]KuangN，ShuB，YangF，etal.TRAIL or TRAIL-R2 asa predictivebiomarker for mortality or cardiovascular events：a systematic review and meta-analysis[J]. JCardiovascPharmacol，2023，81（5） ：348-354.

[31]JankowskiJ，KozubKO，Kleibert M ，etal.The role ofprogrammed typesofcell deathinpathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction[J].Int J Mol Sci，2024，25（18）：9921.

[32]Engel Sallberg A，Helleberg S，Ahmed S，et al.Plasma tumour necrosis factoralpha-related proteins in prognosis of heart failure with pulmonary hypertension [J].ESCHeartFail，2023，10（6）：3582-3591.

[33]WangY，Zhang H，Wang Z，et al.Blocking the death checkpoint protein TRAIL improves cardiac function aftermyocardial infaretionin monkeys，pigs，and rats [J].Sci Transl Med，2020，12（540）：eaaw3172.

[34]WangM，Wei Υ ，Wang X ，etal.TRAIL inhibitionbysolubledeath receptor5 protects against acute myocardial infarction inrats[J].Heart Vessels，2023，38 （3）：448-458. 收日期20040027