The Relationship Between Mitochondrial DNA and Atrial Fibrillation

WANGDongxiao，SHI Yaqing，F(xiàn)ENG Lu，WANG Lili （Department of Cardiovascular Medicine，Hebei General Hospital，Shijiazhuang O5oooo，Hebei ，China）

【Abstract】Atrialfbrlltionisacommonarrhythmiainclinicalpracticeandamajorriskfactorforimportantorganembolism.The incidencatefalfliiduallsingodievelopmentofoteogedeeentst atrialfibrillioisatedtongsiiocondaA（mA）NowtledreglatoycanisofDinaio areelucidatedfromtheaspectsofDAdfunction，DAmutations，mtDAdeletios，DAcopyumber，etc.Thishasat clinical significanceforevaluating patient prognosisand discovering new targets forthe treatmentof atrial fibrilation.

【Keywords】 Cardiology；Atrial fibrillation；Mitochondrial DNA

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一，全球發(fā)病率為 ，隨著人口老齡化的進(jìn)展，其發(fā)病率等將在未來(lái)幾十年內(nèi)持續(xù)上升。房顫與嚴(yán)重的并發(fā)癥有關(guān)，如卒中、心力衰竭、認(rèn)知功能下降并導(dǎo)致死亡率增加[2-3]，且會(huì)產(chǎn)生顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）已被證實(shí)與許多心血管疾病，如冠心病、心力衰竭、心肌肥厚、心肌纖維化、心律失常等有關(guān)，尤其是與房顫有關(guān)[5-6]。mtDNA長(zhǎng)度約為165 000 個(gè)核苷酸，僅編碼37個(gè)基因（13個(gè)結(jié)構(gòu)基因編碼氧化磷酸化復(fù)合物亞基、22個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)RNA和2個(gè)核糖體RNA）。mtDNA編碼的蛋白質(zhì)是執(zhí)行正常氧化磷酸化所必需的，其合成的ATP，為幾乎所有的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程提供能量，包括機(jī)械功能和主動(dòng)離子運(yùn)輸。研究[]表明，mtDNA參與房顫的發(fā)病機(jī)制主要有結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、離子通道異常等。本文對(duì)mtDNA與房顫之間的相關(guān)性做一綜述。

1mtDNA功能障礙參與房顫的病理生理機(jī)制

1.1mtDNA參與調(diào)控心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)

心房纖維化是房顫患者發(fā)生心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的基礎(chǔ)，顯微鏡下主要表現(xiàn)為心房肌細(xì)胞內(nèi)核周糖原堆積；大量異常形狀線粒體；肌質(zhì)網(wǎng)殘存，肌節(jié)斷裂；大量次級(jí)溶酶體樣小體；異常彈力纖維增多；心房肌細(xì)胞肥大；核仁增大，呈分葉狀，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞電傳導(dǎo)異常而引發(fā)房顫[8]。已有研究[9]表明，mtDNA參與了心房肌細(xì)胞纖維化的過(guò)程，分泌型磷酸蛋白1也被稱為骨橋蛋白，其通過(guò)TGF-β/SREBP2/PCSK9軸導(dǎo)致mtDNA損傷從而促進(jìn)心房纖維化。mtDNA功能障礙還會(huì)導(dǎo)致心房肌成纖維細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，最終導(dǎo)致心房肥大[10]。 。mtDNA參與調(diào)控心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的相關(guān)機(jī)制如下：mtDNA的損傷或突變可導(dǎo)致線粒體呼吸鏈功能受損，ATP合成減少，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞的能量代謝需求，激活成纖維細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和沉積，最終導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。mtDNA損傷還會(huì)加劇活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的生成，而過(guò)量的ROS能氧化細(xì)胞內(nèi)多種靶標(biāo)，包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡，同時(shí)，ROS還能作為信號(hào)分子，激活促纖維化信號(hào)通路，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌纖維化。mtDNA損傷也可通過(guò)激活線粒體途徑的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌細(xì)胞的死亡和清除。這一過(guò)程減少了心肌細(xì)胞的數(shù)量，還通過(guò)釋放促纖維化因子等促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生。在應(yīng)對(duì)mtDNA損傷或線粒體功能障礙時(shí)，細(xì)胞會(huì)進(jìn)行代謝重編程[]，以適應(yīng)新的能量需求和環(huán)境變化。這種代謝重編程可能包括從氧化磷酸化向糖酵解的轉(zhuǎn)變，以及脂肪酸 β 氧化的減少等。這些變化影響了心肌細(xì)胞的能量代謝，通過(guò)調(diào)節(jié)代謝中間產(chǎn)物和信號(hào)分子的水平，間接影響心肌纖維化的進(jìn)程。綜上，mtDNA通過(guò)多途徑調(diào)控心肌纖維化，包括線粒體障礙、ROS產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡和代謝重編程。這些機(jī)制構(gòu)成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，影響心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致房顫。

1.2mtDNA參與調(diào)控心房的電重構(gòu)

mtDNA在房顫的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，特別是參與調(diào)控了心房的電重構(gòu)。心房電重構(gòu)是房顫發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一，它可以由拉伸、神經(jīng)激素激活、氧化應(yīng)激等多種臨床和分子層面的因素觸發(fā)。心肌細(xì)胞的能量狀態(tài)是維持其正常收縮和電活動(dòng)的基礎(chǔ)，而線粒體氧化磷酸化則是心肌細(xì)胞產(chǎn)生能量的主要途徑。因此，mtDNA的功能障礙能顯著影響線粒體的能量產(chǎn)生過(guò)程，導(dǎo)致ATP生成減少，進(jìn)而引發(fā)心房電重構(gòu)。Ozcan等[的研究詳細(xì)揭示了房顫患者心房肌中的能量代謝異常。這些患者的心房肌中ATP含量顯著降低，而腺苷一磷酸（adenosinemonophosphate，AMP）/ATP比值顯著升高，表明能量?jī)?chǔ)備不足。同時(shí)，ROS的生成也顯著增加，尤其是在左心房，這進(jìn)一步加劇了能量代謝的紊亂。這些變化促進(jìn)了心房肌膜電位的改變，激活了凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致了房顫的發(fā)生。

1.3mtDNA與離子通道異常

mtDNA的功能狀態(tài)與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的維持密切相關(guān)[13]。鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)是房顫病理生理發(fā)展的一個(gè)重要方面。mtDNA編碼的線粒體呼吸鏈復(fù)合體亞基對(duì)于維持線粒體呼吸鏈的傳遞和ATP的產(chǎn)生至關(guān)重要。當(dāng)mtDNA發(fā)生損傷或突變時(shí)，這些復(fù)合體的合成減少，線粒體呼吸鏈的傳遞功能減弱，導(dǎo)致ATP產(chǎn)量顯著減少。ATP的減少不僅影響了心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，還干擾了細(xì)胞內(nèi) 的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和緩沖機(jī)制，使心肌細(xì)胞內(nèi)的 處理過(guò)程（如攝取、釋放和再循環(huán)）受到嚴(yán)重干擾，進(jìn)一步加劇了鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)。在房顫的進(jìn)程中，鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)涉及多個(gè)復(fù)雜的分子機(jī)制[14]：蛋白磷酸酶1及蛋白磷酸酶2A活性的增加會(huì)促使鈣通道的去磷酸化，進(jìn)而減少鈣通道的電流；心肌中的雷諾丁受體（ryanodinereceptor，RyR）過(guò)度磷酸化會(huì)導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)舒張期鈣通道的異常釋放，引起胞內(nèi) 的超負(fù)荷，促進(jìn)延遲的后除極，觸動(dòng)誘發(fā)房顫的電活動(dòng)；三磷酸肌醇受體2的表達(dá)上調(diào)會(huì)促進(jìn) 從肌質(zhì)網(wǎng)的釋放，而 介導(dǎo)的釋放過(guò)程又會(huì)反過(guò)來(lái)促進(jìn)三磷酸肌醇受體2的表達(dá)，形成一個(gè)正反饋循環(huán)。mtDNA損傷減少了ATP合成，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的離子失衡，降低了依賴ATP的酶促反應(yīng)效率，損害了心肌細(xì)胞的功能以及離子動(dòng)態(tài)平衡。為應(yīng)對(duì)ATP的減少，糖酵解酶被激活，促進(jìn)乳酸的生成以部分補(bǔ)償ATP的不足。這進(jìn)一步加劇了AMP/ATP比值的下降，并激活了能量感受器AMP活化的蛋白質(zhì)激酶，促使細(xì)胞代謝途徑向糖酵解方向偏移，抑制了合成代謝過(guò)程。AMP活化的蛋白質(zhì)激酶還直接作用于離子通道，特別是ATP敏感的鉀通道和慢內(nèi)向鈣通道，通過(guò)調(diào)節(jié)這些通道的功能來(lái)改變心肌細(xì)胞的電生理特性[15]。此外，mtDNA的損傷與突變還是自由基的重要來(lái)源，能氧化細(xì)胞內(nèi)多種靶標(biāo)，包括肌質(zhì)網(wǎng)的RyR2和肌膜內(nèi)向鈉通道[16]，促進(jìn)折返回路的形成，折返回路是房顫維持的重要機(jī)制之一。此外，mtDNA損傷與突變還通過(guò)細(xì)胞因子釋放、成纖維細(xì)胞激活、結(jié)締組織沉積和自律性增強(qiáng)等機(jī)制，進(jìn)一步促進(jìn)了房顫的發(fā)生和發(fā)展[17]

2mtDNA基因組學(xué)改變與房顫

2.1mtDNA突變與房顫

mtDNA的突變已被證明與房顫發(fā)生有密切聯(lián)系。房顫被普遍認(rèn)為是一種衰老的疾?。桓啐g增加了人們對(duì)這種心律失常的易感性，mtDNA突變?cè)谒ダ现衅鹬诵淖饔?，衰老的機(jī)制主要是線粒體功能的進(jìn)行性下降[18]。隨著年齡的進(jìn)展，mtDNA 的突變?cè)龆?，引發(fā)ROS產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致氧化損傷和線粒體功能障礙。這種功能障礙進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞損傷、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。特別地，線粒體電子傳遞鏈上的超氧化物泄漏是導(dǎo)致氧化損傷的關(guān)鍵因素，這種損傷進(jìn)而可能引發(fā)房顫[19]。 Hu 等[20]觀察到，與竇性心律的心肌組織相比，房顫患者心房肌中氧化損傷顯著增加，其中包括mtDNA突變。mtDNA的突變導(dǎo)致氧化磷酸化功能障礙造成ATP輸出減少和線粒體膜電位崩潰，這改變了細(xì)胞內(nèi)ATP/腺苷二磷酸比率，打斷了正常的離子運(yùn)輸機(jī)制，并可能刺激糖酵解成為另一種ATP生成的替代途徑[21]。同時(shí)， 代謝受損也在這個(gè)過(guò)程中起到了關(guān)鍵作用。受損的 代謝導(dǎo)致 在細(xì)胞質(zhì)中積累，而在線粒體和細(xì)胞外空間中的濃度降低，這可能導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和死亡[22]。線粒體通過(guò)mtDNA基因和核基因突變影響細(xì)胞質(zhì) 水平，這種影響可以通過(guò)直接和間接途徑實(shí)現(xiàn)。直接途徑涉及線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體，它影響 攝取到線粒體中。例如，攜帶Mt4263突變的細(xì)胞顯示出線粒體鈣離子單向轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的降低，這導(dǎo)致 攝取失調(diào)和細(xì)胞質(zhì)鈣超載[23]。由于mtDNA 突變導(dǎo)致的ATP 合成減少和線粒體膜電位下降， 的調(diào)節(jié)機(jī)制受損，進(jìn)一步導(dǎo)致平滑肌功能障礙、細(xì)胞凋亡，最終引發(fā)房顫。

2.2mtDNA缺失與房顫

mtDNA缺失與房顫之間存在密切聯(lián)系。Tsuboi等[24]研究發(fā)現(xiàn)mtDNA缺失與房顫時(shí)腺嘌呤核苷酸的減少有關(guān)，特別是在mtDNA缺失 7.4kb 的患者中，房顫的患病率明顯高于無(wú)缺失的患者。其中，mtDNA4977-mut作為線粒體中最常見(jiàn)的缺失之一，在老化的人類組織，特別是易受氧化應(yīng)激影響的心臟組織中常見(jiàn)。Lee等[25]的研究進(jìn)一步指出，這種缺失與房顫的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)，并在陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫患者中均有一定比例的存在。mtDNA4977-mut的缺失發(fā)生在2個(gè) 13bp 直接重復(fù)序列之間，導(dǎo)致編碼呼吸鏈復(fù)合物關(guān)鍵亞基的基因完全或部分截?cái)?，從而影響?xì)胞的正常功能。這種截?cái)鄷?huì)導(dǎo)致ROS數(shù)量增加，進(jìn)而引起氧化磷酸化機(jī)制缺陷和能量不足，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷[26]。由于心肌細(xì)胞和組織具有高能量需求，它們對(duì)mtDNA缺失的影響更敏感，心肌細(xì)胞能量代謝障礙和細(xì)胞損傷可能增加房顫的風(fēng)險(xiǎn)。綜上，mtDNA缺失，尤其是mtDNA4977-mut的缺失，通過(guò)影響細(xì)胞的能量代謝和氧化應(yīng)激反應(yīng)，與房顫的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

2.3mtDNA拷貝數(shù)與房顫

mtDNA拷貝數(shù)減少可能是房顫的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。Zhao 等[27]在三個(gè)大型前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，mtDNA拷貝數(shù)與房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，且這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于傳統(tǒng)的房顫危險(xiǎn)因素，且在不同種族和性別群體中無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明mtDNA拷貝數(shù)可能是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，在房顫發(fā)生中扮演重要角色。Zajonz等[28的研究進(jìn)一步揭示了mtDNA拷貝數(shù)在房顫中的潛在作用，他們發(fā)現(xiàn)，在需要體外循環(huán)的心臟手術(shù)后，外周血液循環(huán)中mtDNA拷貝數(shù)的早期增加與術(shù)后房顫的發(fā)生有關(guān)，且mtDNA的拷貝數(shù)對(duì)術(shù)后房顫的預(yù)測(cè)能力中等。這一發(fā)現(xiàn)支持了線粒體功能障礙在房顫中的潛在作用，并為線粒體機(jī)制在房顫發(fā)生中的基礎(chǔ)科學(xué)研究提供了病理生理學(xué)證據(jù)。然而，mtDNA拷貝數(shù)與房顫之間的具體關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不完全清楚。一些先前的機(jī)制研究和體外研究為此提供了一些線索[29]。例如，Xie等[30]的研究證實(shí)氧化應(yīng)激是房顫的關(guān)鍵病理生理學(xué)機(jī)制之一，而mtDNA作為氧化應(yīng)激的關(guān)鍵參與者，通過(guò)影響能量耗散、離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體而增加房顫的易感性。mtDNA拷貝數(shù)水平低被認(rèn)為是線粒體功能障礙和ATP產(chǎn)生異常的標(biāo)志。線粒體功能障礙不僅會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞電活動(dòng)的損害[31]，還會(huì)影響心肌細(xì)胞的能量代謝、離子通道功能以及膜興奮性，這些都是維持心肌細(xì)胞電活動(dòng)所必需的[32]。Zhao 等[27]研究發(fā)現(xiàn)mtDNA拷貝數(shù)與房顫分期有關(guān)，尤其是在男性中，并且與治療后有房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者有關(guān)，mtDNA拷貝數(shù)可以作為房顫診斷和分層的生物標(biāo)志物。因此，mtDNA拷貝數(shù)作為線粒體功能的一個(gè)重要指標(biāo)，在房顫的發(fā)生中可能發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

3mtDNA的干預(yù)與潛在的房顫治療策略

當(dāng)前，抗心律失常藥在心血管病領(lǐng)域的藥物研發(fā)中相對(duì)滯后，房顫的發(fā)生伴隨著電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而mtDNA在房顫的發(fā)生及維持中具有重要的作用，為房顫治療靶點(diǎn)的研究帶來(lái)了新的希望。

目前，關(guān)于mtDNA的靶點(diǎn)研究已經(jīng)取得了一些開(kāi)創(chuàng)性的成果，這些成果為房顫的預(yù)防和治療提供了多種潛在的方法[33]?？梢源_定的針對(duì)mtDNA 靶點(diǎn)的一些主要策略：增強(qiáng)電子傳遞鏈的功效（應(yīng)用維生素B1、輔酶Q10、地乙酮），改善能量緩沖（肌酸），保護(hù)心磷脂（依拉米肽），促進(jìn)NO生成（使用氨基酸如精氨酸和瓜氨酸），補(bǔ)充抗氧化劑（維生素E、D、C）等[34]。此外，線粒體移植、線粒體基因治療[35]以及應(yīng)用藥物調(diào)節(jié)線粒體代謝和功能等方法也在深入研究中。其中補(bǔ)充輔酶 、抗氧化劑[38]已經(jīng)在一些研究中被證實(shí)對(duì)預(yù)防和治療房顫有一定作用。

綜上，mtDNA參與了房顫的發(fā)生發(fā)展，是房顫的一個(gè)新型的生物標(biāo)志物，mtDNA拷貝數(shù)變化、mtDNA的突變和缺失可能預(yù)示著房顫的發(fā)生及嚴(yán)重性，這一發(fā)現(xiàn)為房顫的早期診斷、病情監(jiān)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開(kāi)辟了新的路徑，極大地提升了房顫患者管理的精準(zhǔn)度和有效性。針對(duì)mtDNA變化的干預(yù)，如基因治療或開(kāi)發(fā)特異性靶向藥物，有望實(shí)現(xiàn)房顫的個(gè)體化、精準(zhǔn)治療，從而顯著改善患者的生活質(zhì)量并降低疾病負(fù)擔(dān)。但mtDNA的變化受多種因素的影響，在心肌梗死、心力衰竭、感染、腫瘤等情況下也會(huì)升高，所以分析mtDNA的變化對(duì)于房顫的作用需謹(jǐn)慎，mtDNA在臨床中的應(yīng)用還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室及臨床研究。

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