關(guān)鍵詞乳腺癌；慢性腎臟??；術(shù)前新輔助化療；術(shù)后靶向治療；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

乳腺癌是女性最常見的癌癥，占所有新診斷癌癥的30%[1]。研究指出，女性終末期腎病患者的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于腎功能正常者[2]；此外，腎小球?yàn)V過率的降低不僅會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的腎臟并發(fā)癥，還會(huì)進(jìn)一步加速腫瘤的進(jìn)展[3]。慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）是限制癌癥患者治療的重要因素之一，因?yàn)槟I功能受損的患者通常會(huì)經(jīng)歷藥物腎排泄或代謝減少以及藥物吸收、分布的變化，從而導(dǎo)致治療藥物相關(guān)毒性增加[4]。對(duì)于腎小球?yàn)V過率降低的CKD患者，臨床很難確保抗腫瘤藥物的有效劑量、療程和用藥安全，使得治療方案的制訂變得困難；此外，幾乎所有的臨床研究都將CKD患者排除在外，相關(guān)臨床證據(jù)不足。目前，雖有關(guān)于透析患者乳腺癌治療的病例報(bào)道[5―6]，但筆者通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于乳腺癌伴中重度CKD藥物治療方案的報(bào)道有限。

臨床藥師具有豐富的藥學(xué)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，能積極參與用藥方案的制訂及優(yōu)化、實(shí)施密切的藥學(xué)監(jiān)護(hù)、分析藥品不良反應(yīng)發(fā)生原因并提供相應(yīng)對(duì)策，可為存在腎功能不全的特殊人群實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療提供可能。本文報(bào)道了臨床藥師參與1例乳腺癌伴CKD患者的治療過程并提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為此類特殊人群的個(gè)體化治療及臨床藥學(xué)實(shí)踐提供參考。

1 病例介紹

患者，女性，64歲，身高163cm，體重60kg，因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊5個(gè)月”于2022年11月9日在社區(qū)醫(yī)院經(jīng)分級(jí)診療后轉(zhuǎn)診至寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院住院治療。乳腺B超檢查示右乳結(jié)節(jié)（BI-RADS4c類），右側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大；超聲引導(dǎo)下行右乳腫塊穿刺，病理檢查示右乳浸潤(rùn)性乳腺癌（非特殊類型）；免疫組化檢查示雌激素受體（estrogenreceptor，ER）陽性（弱/中等強(qiáng)度20%），孕激素受體（progesteronereceptor，PR）陽性（弱強(qiáng)度1%），人表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）陽性（3+），細(xì)胞核增殖相關(guān)抗原Ki-6740%。患者既往有高血壓病史20年、2型糖尿病病史16年、CKD病史12年，無惡性腫瘤家族史。實(shí)驗(yàn)室輔助檢查未見血常規(guī)、肝功能異常；癌胚抗原21.4ng/mL，其余腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍內(nèi)；肝膽胰脾超聲檢查示肝內(nèi)鈣化灶；心電圖檢測(cè)示竇性心律；常規(guī)心臟檢查示左室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）為66%，伴左心房增大，主動(dòng)脈瓣退行性病變，二、三尖瓣輕度反流；其余檢查示血肌酐106μmol/L↑，尿素7.48mmol/L↑。

入院診斷為：（1）右乳浸潤(rùn)性乳腺癌（cT2N2M0）；（2）CKD3期；（3）2型糖尿??；（4）高血壓。

2 主要治療經(jīng)過

2022年11月14日，排除化療禁忌后，患者接受多西他賽注射液（80mg/m2）+注射用曲妥珠單抗（首劑量8mg/kg，維持劑量6mg/kg）+帕妥珠單抗注射液（首劑量840mg，維持劑量420mg）的術(shù)前新輔助化療（每3周1次，共6次）?；颊呤状位燀樌?，于2022年11月17日出院。出院診斷為：（1）右乳浸潤(rùn)性乳腺癌（cT2N2M0）；（2）CKD3期；（3）2型糖尿??；（4）高血壓。出院未帶癌癥治療相關(guān)藥物。

2022年11月30日，患者擬入院行第2次術(shù)前新輔助化療。入院腎功能檢查示血肌酐700μmol/L↑，尿素25.55mmol/L↑，尿酸858.2μmol/L。醫(yī)生邀請(qǐng)腎內(nèi)科臨床藥師參與多學(xué)科診療（multi-disciplinaryteam，MDT），臨床藥師認(rèn)為患者目前出現(xiàn)急性腎損傷，不能排除由藥物所致，建議先進(jìn)行護(hù)腎治療。MDT團(tuán)隊(duì)采納該建議，暫緩術(shù)前新輔助化療，轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科，予患者補(bǔ)液利尿、止吐護(hù)胃、堿化尿液等對(duì)癥治療。

2022年12月2日，患者腎功能檢查示血肌酐587μmol/L↑，有所下降。2022年12月13日，患者腎功能檢查示血肌酐193μmol/L↑，根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算，其肌酐清除率恢復(fù)至24.5mL/min。隨后，MDT團(tuán)隊(duì)再次就治療方案展開討論：臨床藥師首先提出在密切監(jiān)護(hù)下當(dāng)前治療方案安全，可以繼續(xù)使用，但患者存在顧慮，要求更換方案，因此臨床藥師建議用紫杉醇代替原方案中的多西他賽，且紫杉醇劑量無需根據(jù)腎功能調(diào)整。同時(shí)，雙靶治療藥物（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）的說明書均提示兩藥具有較強(qiáng)的心臟毒性，因此臨床藥師建議治療時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者的LVEF變化。MDT團(tuán)隊(duì)接受上述建議，將后續(xù)5次的術(shù)前新輔助化療方案確定為：紫杉醇注射液120mg+注射用曲妥珠單抗360mg+帕妥珠單抗注射液420mg。

患者于2022年12月15日接受第2次術(shù)前新輔助化療，過程順利。2022年12月21日，患者復(fù)查腎功能檢查示血肌酐139μmol/L↑，接近入院時(shí)水平?；颊哂?022年12月30日出院。出院診斷為：（1）右乳浸潤(rùn)性乳腺癌（cT2N2M0）；（2）CKD3期；（3）2型糖尿病性腎??；（4）高血壓。

隨后，患者每3周住院1次，行后續(xù)術(shù)前新輔助化療。臨床藥師于治療期間提供用藥監(jiān)護(hù)，患者未出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，也未發(fā)生骨髓抑制、心臟毒性等不適。

2023年5月8日，患者入院行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)。手術(shù)病理評(píng)估示其達(dá)到嚴(yán)格意義上的病理學(xué)完全緩解，表明術(shù)前新輔助化療有效，術(shù)后可繼續(xù)使用其中的雙靶方案進(jìn)行輔助治療。患者于2023年5月19日起接受注射用曲妥珠單抗360mg+帕妥珠單抗注射液420mg雙靶向治療（每3周1次，共7次），同時(shí)聯(lián)合放療50Gy/25fx。

2023年8月12日，患者結(jié)束放療，考慮其ER陽性，臨床藥師建議使用阿那曲唑片口服進(jìn)行輔助治療，并明確用藥前及用藥期間需定期監(jiān)測(cè)患者骨密度。醫(yī)生采納該建議。

2023年11月14日，患者結(jié)束雙靶向治療，移除輸液港，順利出院。出院診斷為：（1）移除輸液港；（2）惡性腫瘤術(shù)后隨診檢查；（3）惡性腫瘤術(shù)后內(nèi)分泌治療；（4）CKD3期；（4）2型糖尿病。出院后，患者仍需規(guī)律口服阿那曲唑片1mg，qd，并至少6個(gè)月接受1次相關(guān)檢查。

歷次住院治療期間，患者接受心電監(jiān)護(hù)，均未發(fā)現(xiàn)明顯的腎臟毒性、心臟毒性、骨髓抑制（其心功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、外周血指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果可掃描本文首頁二維碼鏈接頁面中的“增強(qiáng)出版”板塊查看）。出院后，患者規(guī)律復(fù)診，其雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)超聲、乳腺B超檢查未見異常；癌胚抗原在正常范圍高限小幅波動(dòng)，糖類抗原125等其余腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍內(nèi)；LVEF數(shù)值波動(dòng)范圍為60%～72%，常規(guī)心電圖檢查未見明顯異常；血肌酐及尿素水平在合理范圍內(nèi)小幅度波動(dòng)，未出現(xiàn)異常升高。

3 分析與討論

3.1 術(shù)前新輔助化療初始方案的制定

美國(guó)國(guó)家腫瘤綜合網(wǎng)絡(luò)和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)相關(guān)指南指出，對(duì)于cT2N2M0ⅢA期和HER-2/ER/PR陽性浸潤(rùn)性乳腺癌患者，推薦術(shù)前采用卡鉑+紫杉烷類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的新輔助化療方案（TCbHP方案）；其他選擇還包括紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案（THP方案），或者含蒽環(huán)類藥物的新輔助化療方案[7―8]。在選擇治療方案時(shí)，臨床必須考慮到患者存在CKD3期，左心房增大，二、三尖瓣輕度反流等基礎(chǔ)疾病，需要充分權(quán)衡藥物的治療作用及不良反應(yīng)，特別是卡鉑的腎毒性和雙靶藥物的心臟毒性；此外，紫杉烷類藥物包含諸多品種，臨床還需慎重考量具體品種及劑量，兼顧治療方案的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性。為此，臨床藥師結(jié)合患者情況就術(shù)前新輔助化療方案進(jìn)行了如下分析。

3.1.1 卡鉑的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)分析及選擇

卡鉑是第二代鉑制劑，與順鉑相比，卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案的療效與順鉑聯(lián)合紫杉醇相似，且腎毒性較小[9]。通過靜脈給藥后，卡鉑大多會(huì)與蛋白結(jié)合，而游離形式的卡鉑則具有細(xì)胞毒性。研究指出，約70%的卡鉑經(jīng)腎臟清除，其中32%以原型排出，而腎功能下降會(huì)導(dǎo)致卡鉑清除減少、藥物毒性增加[10―11]。本例患者入院時(shí)，為CKD3期（有12年病史），腎功能較差，用藥稍有不慎就有可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展，故臨床藥師并不推薦含卡鉑的術(shù)前新輔助化療方案（如TCbHP方案）。

3.1.2 紫杉烷類藥物腎毒性風(fēng)險(xiǎn)分析及選擇

紫杉醇和多西他賽是常用的紫杉烷類化療藥物，其中紫杉醇聯(lián)合卡鉑是目前臨床一線化療的首選方案[9]。研究指出，紫杉醇可被肝臟細(xì)胞色素P450酶廣泛代謝，主要經(jīng)膽汁排泄，其中不到10%由腎臟排泄[12]。相關(guān)臨床證據(jù)顯示，紫杉醇用于腎功能衰竭患者的療效與用于腎功能正?；颊叩寞熜喈?dāng)[13―15]；但也有病例報(bào)道指出，紫杉醇可能存在輕度腎毒性，而多西他賽沒有。同時(shí)，相較于紫杉醇，多西他賽的神經(jīng)毒性略低，骨髓抑制是其最主要的劑量限制因素[16]。多西他賽是一種新型抗微管劑，可在肝臟細(xì)胞色素P450酶3A4亞型的作用下與蛋白結(jié)合，其中超過70%的藥物被轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，然后由腸道和膽汁中的P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，經(jīng)糞便排出；另外，約10%的藥物經(jīng)尿液排出，只有少數(shù)藥物以原型排出[17]。由此看來，紫杉醇和多西他賽的腎毒性均較小，且并非主要經(jīng)腎臟排泄，故在CKD患者中的應(yīng)用是相對(duì)安全的。需要注意的是，在使用紫杉烷類藥物時(shí)，臨床應(yīng)密切關(guān)注患者惡心、嘔吐所導(dǎo)致的容量不足，以避免CKD病情加重。

3.1.3 雙靶藥物的選擇

曲妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可靶向HER2受體，而該受體在包括乳腺癌、卵巢癌在內(nèi)的腫瘤細(xì)胞中呈過表達(dá)。研究指出，在最初4mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量、后續(xù)2mg/kg的維持劑量下，曲妥珠單抗血藥濃度約需20周方能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均消除半衰期（t1/2）為28.5d；同時(shí)，該藥的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在腎功能損傷患者體內(nèi)沒有明顯變化[18]?；谝陨闲畔?，臨床藥師認(rèn)為CKD患者沒有必要調(diào)整劑量。

帕妥珠單抗是一種靶向HER2受體二聚化結(jié)構(gòu)域（亞區(qū)Ⅱ）的重組人源化單克隆抗體，可阻斷HER2受體與其配體的結(jié)合。NEOSPHERE研究證實(shí)，在曲妥珠單抗+多西他賽方案中加入帕妥珠單抗可進(jìn)一步提高HER2陽性患者的病理完全緩解率[19]；PEONY研究也驗(yàn)證了THP方案在亞洲人群中的有效性和安全性[20]。此外，有學(xué)者就曲妥珠單抗或多西他賽對(duì)帕妥珠單抗藥動(dòng)學(xué)行為的潛在影響進(jìn)行了研究，并未發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗或多西他賽對(duì)帕妥珠單抗的代謝有影響[21]；同時(shí)，NEOSPHERE等臨床試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)帕妥珠單抗可引發(fā)腎臟相關(guān)不良反應(yīng)[19]。從藥物清除角度來說，單克隆抗體的清除主要為非特異性Fc受體介導(dǎo)的免疫球蛋白G（IgG）清除和特定靶向介導(dǎo)的清除[22]。完整的單克隆抗體由于分子量過大，無法經(jīng)腎小球過濾，因此無法直接通過腎臟排出；而當(dāng)其在相應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞中經(jīng)溶酶體途徑分解為肽片段和氨基酸后，則可經(jīng)腎臟排出[22]?？梢姡镣字閱慰沟哪I毒性并不常見，所致腎臟負(fù)擔(dān)較小。

根據(jù)目前有限的臨床研究和病例報(bào)道，臨床藥師認(rèn)為，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗的腎臟排泄量很低；同時(shí)，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的說明書指出，在群體藥動(dòng)學(xué)研究中，腎功能不全不影響曲妥珠單抗的應(yīng)用，輕中度腎功能不全的患者也無需調(diào)整帕妥珠單抗的劑量，且兩藥均不存在CKD禁忌。本例患者為HER2陽性（3+），故可以使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療方案。需要注意的是，兩藥的說明書均提到了心臟毒性這一不良反應(yīng)，因此臨床應(yīng)用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患者相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床癥狀。

3.2 術(shù)前新輔助化療方案致不良反應(yīng)的防治策略分析

紫杉烷類藥物作用于腫瘤細(xì)胞的分解期和有絲分裂期，該作用特點(diǎn)決定了多西他賽及紫杉醇對(duì)代謝周期短、代謝強(qiáng)的正常細(xì)胞影響較大[16]，因此需要重點(diǎn)關(guān)注患者的血液、胃腸道、黏膜等組織器官毒性的發(fā)生情況，并及時(shí)處理。研究指出，多西他賽及紫杉醇為低致吐藥物，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗為輕微致吐藥物，通常不需要進(jìn)行止吐管理[23]。臨床藥師提醒醫(yī)生，若患者出現(xiàn)需要進(jìn)行止吐管理的情形，可預(yù)防性應(yīng)用5-羥色胺受體拮抗劑（昂丹司瓊、格拉司瓊）等止吐藥物或者使用地塞米松；若患者出現(xiàn)嚴(yán)重的嘔吐，還可聯(lián)合不同作用機(jī)制的阿瑞匹坦進(jìn)行強(qiáng)效止吐治療。此外，紫杉醇的劑量限制因素是骨髓抑制，該毒性反應(yīng)具有劑量和時(shí)間依賴性，通常不蓄積且可逆轉(zhuǎn)[24]。本例患者的用藥劑量不大，且相關(guān)血液指標(biāo)平穩(wěn)，臨床藥師認(rèn)為暫不需要干預(yù)；若出現(xiàn)骨髓抑制，可使用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療。藥品說明書明確指出，在患者首次接受帕妥珠單抗、曲妥珠單抗治療之前，臨床需對(duì)其LVEF進(jìn)行評(píng)估，且需在治療期間定期評(píng)估心功能（每3個(gè)月評(píng)估1次），以確保LVEF在正常范圍（不低于50%）內(nèi)。本例患者既往有左心房增大，主動(dòng)脈瓣退行性病變，二、三尖瓣輕度反流，臨床需密切關(guān)注。基于此，臨床藥師提醒醫(yī)生，需定期給患者復(fù)查心臟彩超及心電圖，并在輸注藥物時(shí)進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)；同時(shí)，臨床藥師提示護(hù)士，需在首次輸注雙靶藥物時(shí)關(guān)注輸注速度（時(shí)間不短于90min），待患者耐受后再適當(dāng)加快輸液速度。

3.3 術(shù)前新輔助化療過程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本例患者在初次方案中使用多西他賽，在首次化療后出現(xiàn)了急性腎損傷?？紤]該患者因高血壓使用硝苯地平緩釋片+富馬酸比索洛爾片+厄貝沙坦氫氯噻嗪片三聯(lián)降壓治療，出現(xiàn)急性腎損傷時(shí)其血壓為96/62mmHg（1mmHg＝0.133kPa），補(bǔ)液1300mL后，其16h尿量仍然只有200mL左右。腎內(nèi)科醫(yī)生判斷該患者存在明顯的容量不足情況。臨床藥師再次追問病史，患者訴近期存在食欲不足、惡心、偶伴有嘔吐的癥狀。臨床藥師結(jié)合用藥史、臨床癥狀推測(cè)，可能是多西他賽致惡心、嘔吐、厭食等造成了患者容量不足，進(jìn)而導(dǎo)致其腎缺血再灌注，最終引發(fā)急性腎損傷。臨床藥師參考我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，判斷急性腎損傷與化療藥物的關(guān)聯(lián)性為“很可能”，但該不良反應(yīng)可防可控，不需要進(jìn)行藥物調(diào)整；若患者要求更換方案，可更換為紫杉醇，且不需要根據(jù)其腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。MDT團(tuán)隊(duì)經(jīng)過討論，結(jié)合患者意愿，最終將方案中的多西他賽注射液更換為紫杉醇注射液。

3.4 術(shù)后治療過程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者使用術(shù)前新輔助化療中的雙靶藥物進(jìn)行術(shù)后雙靶向治療，因此臨床藥師沿用了之前的藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段。放療結(jié)束后，臨床藥師考慮到患者為ER陽性，建議加用阿那曲唑片1mg，qd進(jìn)行輔助治療，并進(jìn)行規(guī)律復(fù)查。在使用阿那曲唑前，該患者骨密度檢查無特殊；截至投稿前，該患者未出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的情況。

4 結(jié)語

乳腺癌伴CKD患者存在腎功能異常情況，臨床需根據(jù)其腎功能進(jìn)行抗腫瘤治療方案及劑量調(diào)整，這給臨床實(shí)際工作造成了很大的困擾。在本案例中，臨床藥師通過協(xié)助醫(yī)生制定個(gè)體化用藥方案，查找藥品不良反應(yīng)原因及疑似藥物，提供處理對(duì)策，實(shí)施術(shù)前新輔助化療/術(shù)后靶向治療的全流程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，充分發(fā)揮了臨床藥師在合理用藥方面的指導(dǎo)作用，保障了患者的用藥安全有效。