A systematic review of risk prediction models for breast cancer related lymphedema

LU Ningning HU Fangqi HUANG Kun WU Yuqing SHI Yanyan CHENG Fang

1.Kangda College of Nanjing Medical University，Jiangsu 222000 China；2.The First People's Hospital of Lianyungang；3.School of Nursing，Nanjing Medical University；4.Jiangsu Cancer Hospital/Jiangsu Institute of Cancer Research/The Affiliated Cancer Hospital of Nanjing Medical University

Corresponding Author "CHENG Fang，E-mail：chfnancy@163.com

Abstract Objective：To systematically search and evaluate the performance of risk prediction models for breast cancer related lymphedema.Methods：The relevant studies on risk prediction models of breast cancer related lymphedema in CNKI，WanFang Database，CBM，VIP，PubMed，Web of Science and the Cochrane Library were searched by computer，and the languages were limited to Chinese and English.The retrieval time was from the inception to October 2023.Two researchers independently screened literature and extracted data and analyzed the bias risk and applicability of the included literature.Results：A total of 25 articles were included，including 25 prediction models，with a statistical sample size ranging from 303 to 5 549 cases，and the number of outcome events ranging from 62 to 639 cases.The AUC included models ranged from 0.680 to 0.952.The most common predictors were BMI，axillary lymph node dissection level，radiotherapy，chemotherapy，postoperative complications，etc.All included studies had good applicability，but all had a high risk of bias，which mainly came from failure to select appropriate data sources，unreasonable variable screening，failure to report or use blind methods，and incomplete evaluation of model performance.Conclusion：Current evidence indicates that the research on breast cancer related lymphedema risk prediction model is still in the development stage，showing good differentiation and applicability overall，but the quality of the model needs to be improved，and future prospective cohort studies should be conducted and develop a prediction model applicable to a wider population.

Keywords "breast cancer; lymphedema; prediction model; systematic review; evidence-based nursing

摘要""目的：系統(tǒng)檢索和評價乳腺癌相關淋巴水腫風險預測模型的性能。方法：計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library中乳腺癌相關淋巴水腫風險預測模型的相關研究，語種限定為中文和英文，檢索時限為建庫至2023年10月。由2名研究者獨立篩選文獻與提取資料并評價納入研究的偏倚風險和適用性。結果：共納入25項研究，涉及預測模型25個，樣本量為303～5 549例，結果事件數(shù)為62～639例，納入模型的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.680～0.952，最常見的預測因子為體質指數(shù)（BMI）、腋窩淋巴結清掃水平、放療、化療、術后并發(fā)癥等。納入研究的適用性均較好，但偏倚風險均偏高，偏倚主要來自未選擇合適的數(shù)據(jù)來源、變量篩選不合理、未報告或未使用盲法、模型性能評估不完整等。結論：現(xiàn)有證據(jù)表明，乳腺癌相關淋巴水腫風險預測模型的研究尚處于發(fā)展階段，整體呈現(xiàn)良好的區(qū)分度及適用性，但模型質量有待提高，未來需開展前瞻性隊列研究，開發(fā)適用更廣泛人群的預測模型。

關鍵詞""乳腺癌；淋巴水腫；預測模型；系統(tǒng)評價；循證護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2025.07.004

2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報道，乳腺癌新增人數(shù)達226萬人，成為全球第一大癌^［1］。隨著診療技術的提高，病人5年生存率為87.3%^［2］，乳腺癌病人這一龐大人群的生活質量一直受到社會的關注。研究顯示，乳腺癌病人生活質量下降的主要原因是術后并發(fā)癥的發(fā)生，其中最嚴重的并發(fā)癥為乳腺癌相關淋巴水腫（breast cancer?related lymphedema，BCRL），發(fā)生率為20%～75%，大多數(shù)在乳腺癌治療后2年內發(fā)生，但也可能在較晚的時間發(fā)生^［3?4］。BCRL會引起患側肢體腫脹、疼痛、沉重和麻木等，嚴重影響病人的生活質量，不僅增加家庭經(jīng)濟負擔，還給病人帶來巨大的心理痛苦^［5?6］。BCRL風險預測模型可以通過對乳腺癌病人淋巴水腫發(fā)生風險進行預測，可為醫(yī)護人員評估和篩查BCRL高風險人群并提供針對性的預防措施，從而降低BCRL發(fā)生。近年來，國內外學者開發(fā)或驗證了多個BCRL風險預測模型^［7］，但是現(xiàn)有文獻對其質量和臨床適用性評價不全^［8?9］，或僅納入了前瞻性研究進行分析^［10］。本研究擬對BCRL風險預測模型進行系統(tǒng)檢索，全面評價其風險偏倚和適用性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library中BCRL風險預測模型相關的研究。檢索時限為建庫至2023年10月。采用主題詞與自由詞組合的方式進行檢索，中文檢索詞包括乳腺癌、乳腺腫瘤、淋巴水腫、乳腺癌淋巴水腫、乳腺癌相關淋巴水腫、乳腺癌相關上肢淋巴水腫、乳房切除術后淋巴水腫、乳腺癌治療相關淋巴水腫、預測模型、預測、預警、模型、危險因素、預測因子、風險評估、風險評分等；英文檢索詞包括breast cancer、breast neoplasms、breast tumor、breast cancer lymphedema、breast cancer treatment related lymphedema、risk*、factor*、predict*、validat*、identif*、model、risk factors等。同時，追蹤納入研究的參考文獻作為補充。以PubMed為例，英文檢索策略如下。

#1 "breast neoplasms［MeSH］

#2 "breast cancer［Title/Abstract］"OR breast neoplasm*［Title/Abstract］"OR breast tumor*［Title/Abstract］"OR breast carcinoma*［Title/Abstract］"OR mammary cancer［Title/Abstract］"OR breast malignant neoplasm*［Title/Abstract］"OR malignant neoplasm of breast［Title/Abstract］"OR breast malignant tumor［Title/Abstract］"OR malignant tumor of breast［Title/Abstract］

#3 "#1 OR #2

#4 "risk［MeSH］"OR risk assessment［MeSH］

#5 "risk assessment［Title/Abstract］"OR risk［Title/Abstract］"OR predict*［Title/Abstract］"OR prognos*［Title/Abstract］"OR risk stratification［Title/Abstract］"OR risk factor*［Title/Abstract］

#6 "#4 OR #5

#7 "model*［Title/Abstract］"OR tool*［Title/Abstract］"OR score*［Title/Abstract］

#8 "#3 AND #6 AND #7

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）預測模型的研究對象為年齡≥18歲且明確診斷為乳腺癌；2）研究內容為基于人群開展的BCRL風險預測模型構建或驗證研究；3）研究類型為隊列研究、病例對照研究或橫斷面研究；4）研究中詳細介紹建模的過程及采用的統(tǒng)計學方法。排除標準：1）非中、英文文獻；2）會議摘要、信件等非正式發(fā)表的文獻，或綜述、評述等研究；3）重復發(fā)表的文獻；4）無法獲取全文且摘要信息不全使得數(shù)據(jù)不完整而無法提取的文獻；5）只分析影響因素或危險因素，未構建風險預測模型的研究。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，雙方討論；難以抉擇時，納入第3名研究人員意見，直至達成一致。文獻篩選時，先通過閱讀題目和摘要，排除明顯不相符的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內容根據(jù)預測模型研究系統(tǒng)評價的關鍵評價和數(shù)據(jù)提取清單（CHARMS）^［11］進行制定，提取內容包括作者、發(fā)表年份、國家、研究設計、研究對象、樣本量、數(shù)據(jù)來源、隨訪時間、模型構建方法、模型性能、模型驗證、預測因子和模型呈現(xiàn)方式等。

1.4 納入文獻的方法學質量評價方法

由2名研究人員采用預測模型研究的偏倚風險評估工具（Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool，PROBAST）^［12?13］，獨立評估納入研究的偏倚風險和適用性。

1.4.1 偏倚風險評估

根據(jù)PROBAST工具解讀的指導^［14］，偏倚風險評估涉及4個領域即研究對象、預測因素、結局和統(tǒng)計分析，共20個問題，每個問題可判斷為“是”“可能是”“可能不是”“不是”或“沒有信息”，依據(jù)問題的回答判斷每個領域的偏倚風險（“高風險”“低風險”或“不清楚”）。若4個領域偏倚風險都低風險，則該模型整體偏倚風險低；若有任意1個領域偏倚風險高，則該模型整體偏倚風險高；若有任意1個領域偏倚風險不清楚而其他領域偏倚風險低，則認為該模型整體偏倚風險不清楚。

1.4.2 適用性評價

適用性評估包括研究對象、預測因子和結局3個領域，依據(jù)相應的描述評定預測模型各領域及整體的適用性（“好”“差”或“不清楚”）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索獲得相關文獻1 609篇，經(jīng)去重、逐級篩選后，最終納入文獻25篇^［15?39］。其中，英文文獻18篇^{［16，19?22，24?31，33?35，38?39］}，中文文獻7篇^{［15，17?18，23，32，36?37］}。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入25項研究^［15?39］，其中，近5年有18項研究^［15?32］；15項研究^{［15?18，20，23?26，28，30，32，35?37］}為國內研究，10項研究^{［19，21?22，27，29，31，33?34，38?39］}為國外研究；16項研究^{［15?18，20?23，27，29?30，32，34，36?38］}為回顧性研究，4項研究^{［24，31，35，39］}為前瞻性研究，5項研究^{［19，25?26，28，33］}為橫斷面研究。涉及25個風險預測模型，樣本量為303～5 549例，結果事件數(shù)為62～639例。模型建立方法方面，15項研究^{［16?18，21?24，26，28，30?32，35?37］}采用了Logistic回歸模型，4項研究^{［27，34，38?39］}采用了Cox回歸模型，5項研究^{［15，19?20，25，33］}采用了機器學習，1項研究^［29］采用了線性回歸模型。關于模型的最終呈現(xiàn)方式，10項研究^{［16?18，24，26?27，31?32，36，39］}以列線圖的方式展現(xiàn)結果，3項研究^{［21，23，29］}以風險方程公式的方式展現(xiàn)結果，3項研究^{［28，35，37］}形成了風險評分系統(tǒng)，2項研究^{［25，33］}形成了網(wǎng)絡計算器，1項研究^［34］形成了評分表，6項研究^{［15，19?20，22，30，38］}未呈現(xiàn)。納入研究的基本特征見表1。

2.3 模型性能及預測因子

納入模型的區(qū)分度主要通過AUC和C?index評估，采用H?L擬合優(yōu)度檢驗和校準圖進行校準度評估。納入模型的AUC為0.680～0.952，認為模型的預測性能較好。在模型驗證方面，13項研究進行了內部驗證，5項研究進行了外部驗證，僅有1項研究^［26］在沒有進行內部驗證的前提下進行了外部驗證。最終模型包含3～22個變量，僅1個模型^［25］納入了17個癥狀變量，最常見的預測因子為BMI、ALND水平、放療、化療、術后并發(fā)癥等。模型的性能及預測因子見表1。

2.4 "預測模型的方法學質量評價（見表2）

2.4.1 研究對象領域

研究對象領域中，11項研究^{［16?17，23?25，27?29，34?35，39］}的偏倚風險低，14項研究^{［15，18?22，26，30?33，36?38］}被評為高風險。主要原因是：1）回顧性研究可能存在回憶偏倚；2）納入研究對象不具有代表性，如Liu等^［26］研究只納入術后6個月的乳腺癌病人；Gross等^［31］研究數(shù)據(jù)來源于一項大型隨機對照試驗，研究中僅納入接受化療、激素治療或者兩者兼用的全身輔助治療的乳腺癌病人；Kim等^［21］研究只納入接受術后放療且隨訪時間≥1年的病人，這會導致研究對象的選擇偏倚，以至研究對象不能代表預測模型的目標人群。

2.4.2 預測因子領域

預測因子領域中，14項研究^{［16?17，20?21，24?29，33?35，39］}的偏倚風險低，3項研究^{［19，22，31］}的偏倚風險高，8項研究^{［15，18，23，30，32，36?38］}的偏倚風險不清楚。如果對不同的研究對象采用不同的預測因子定義和評估方法，如多中心研究，可能會由于以上差異影響結果引起較高的偏倚風險^［14］，本研究中納入的研究不存在多中心數(shù)據(jù)來源，且大多說明了預測因子的相關定義。對問題“是否在不清楚結果數(shù)據(jù)的情況下評估預測因子”，橫斷面研究、前瞻性研究和回顧性研究中明確前瞻性的評估預測因子的被評為“是”，回顧性研究中未交代相關信息者則認為不存在預測因子盲法，被評為“不清楚”。

2.4.3 結局領域

25項研究中，10項研究^{［17，20，23?25，28?29，32，35，39］}的偏倚風險低，10項研究^{［16，18?19，21?22，26?27，33?34，38］}的偏倚風險高，5項研究^{［15，30?31，36?37］}的偏倚風險不清楚。在結局測量方法方面，周徑測量法和體積測量法是一個相對客觀的結局測量方法，而病人自我報告或者問卷調查^{［26?27，33，38］}的隨訪方式可能存在主觀偏倚。大部分研究隨訪時間間隔和確定結果的時間沒有明確定義，因此，研究對選哪個的淋巴水腫的評估可能存在偏倚。而Yuan等^［24］研究的隨訪時間被認為是合適，如術前基線、術后第1年每3個月隨訪1次，第2年、第3年每6個月測量1次，此后每年復查1次。

2.4.4 統(tǒng)計分析領域

所有的研究都存在高風險。偏倚風險主要來自該領域中以下幾個問題。1）對于模型建立研究，每個變量的事件數(shù)應gt;20個，從而避免模型過度擬合，模型具有說服力^［12?13］。納入研究中，僅有7項研究^{［16，18，22，26?28，38］}的事件數(shù)達到要求，其余研究的樣本量未達到要求。2）關于缺失數(shù)據(jù)的研究對象的處理，大多數(shù)研究沒有報告隨訪數(shù)據(jù)的變化，5項研究為橫斷面研究，無缺失數(shù)據(jù)。3）有6項研究^{［19?20，22，31，33，39］}將可能的預測因子全部納入逐步回歸方程或機器學習模型進行分析，有1項研究通過LASSO回歸分析^［25］來篩選預測因子，其余16項研究^{［16?18，21，23?24，26?30，32，34?38］}均通過單因素分析來篩選預測因子，這樣變量篩選過程中可能會導致遺漏有意義的自變量，從而導致偏倚。4）1項研究^［38］未報告模型的區(qū)分度，8項研究^{［17，19，21?22，29?30，33，38］}未報告校準度，7項研究^{［18，23，28，32，34，36?37］}采用H?L、7項研究^{［20，25?27，31，35，39］}采用校準圖描述校準度，僅2項研究^{［16，24］}同時采用了H?L和校準圖，更為準確地描述了模型的預測能力。5）模型性能常因過度擬合或選用較好的閾值而出現(xiàn)樂觀偏差，因此，需通過交叉驗證法或Bootstrap進行內部驗證。本研究中，7項研究^{［20，22，24，27，31，35，39］}采用了正確的內部驗證法。其余的11項研究^{［17?19，26，30，32?34，36?38］}未進行內部驗證，6項研究僅采用了隨機拆分法^{［15?16，21，25，28?29］}，1項研究^［23］驗證方法未明。在模型適用性方面，納入研究各領域的適用性與總體適用性均較好。

3 討論

3.1 我國BCRL預測模型處于發(fā)展階段

本研究系統(tǒng)檢索了BCRL風險預測模型的相關研究，經(jīng)過篩選最終納入了25項研究，近5年的預測模型文獻18篇，國內發(fā)表文獻15篇，這表明我國BCRL風險預測模型處于快速發(fā)展階段，但尚沒有公認統(tǒng)一使用的預測模型。

本研究中，25個模型的AUC為0.680～0.952，除1項研究^［22］的AUC為0.680外，其他模型的AUC均gt;0.7。現(xiàn)有研究的預測性能良好，但總體偏倚風險高。其中，統(tǒng)計分析領域的偏倚風險最為明顯，主要存在以下問題：樣本量不足，候選變量的選擇方法局限于單變量分析，橫斷面或回顧性研究中未能考慮到盲法。分析其原因，PROBAST是2019年開發(fā)公布的，之前的研究可能參照較少，未來的模型開發(fā)研究應參照PROBAST以減少偏倚風險。另外，在臨床實際應用中，模型轉化為簡化評分系統(tǒng)、列線圖或網(wǎng)頁計算器等易于臨床應用的展示形式，以利于醫(yī)護人員為病人提供更加準確的淋巴水腫評估及預防措施。

3.2 BCRL預測模型的預測因子和結局測量

BCRL的發(fā)生發(fā)展過程復雜，根據(jù)結果可將預測因子分類總結為：生理因素（年齡、BMI等）；疾病因素（腫瘤位置、病理淋巴結陽性數(shù)量、局部復發(fā)和轉移、早期淋巴水腫）；治療因素（手術方式、手術切口、ALND、術后并發(fā)癥、放療、化療等）；認知行為因素（知識掌握程度、患肢功能鍛煉情況、淋巴水腫預防行為、身體活動情況等）。本研究中出現(xiàn)頻次較高的預測因子依次為放療、BMI、ALND、化療及術后并發(fā)癥等。這些預測因子已被眾多研究證實是導致BCRL的重要危險因素^［3］。有研究表明，腋窩淋巴結活檢（ALNB）可替代ALND用于評價系統(tǒng)性新輔助化療后病人殘余淋巴結狀態(tài)^［41］，臨床研究提出一種繪制腋窩區(qū)域淋巴引流的新技術?腋窩反向繪圖（ARM）可降低淋巴水腫的發(fā)生率^［42］。以上治療和疾病因素相對來說是客觀不可控因素，而病人的BMI和認知行為因素，如病人體重管理、身體活動水平、不提重物、避免劇烈運動等主觀可控因素越來越受到關注^{［26，28，32，36］}。Wang等^［43］研究顯示，術前肥胖是乳腺癌幸存者BCRL的獨立危險因素，術前BMI≥25 kg/m²者術后6～18個月內淋巴水腫發(fā)展的可能性較大。與BMI在正常范圍的人群比較，肥胖病人皮下脂肪組織層更多，機體儲存的淋巴液相應增多，從而淋巴循環(huán)受阻加重，更容易導致BCRL的發(fā)生^［44］。因此，針對BMI高于正常范圍的乳腺癌病人，護理人員提供健康飲食和規(guī)律運動等專業(yè)體重管理干預對于降低淋巴水腫的風險非常重要。預測模型中現(xiàn)有的預測因子只能部分解釋BCRL，這在一定程度上限制了模型的預測性能，未來的研究建議可探索更多潛在的主觀可控因素，并將其整合到預測模型中。

在納入的研究中，超過50%的研究在結果領域被評為偏倚風險高或不清楚，主要是由于結果測量中未實施盲法或描述得不充分。而不同的研究對于BCRL結局定義和測量也存在異質性，從而產(chǎn)生偏倚風險。淋巴水腫的診斷通常包括客觀測量和主觀評估。客觀測量包括周徑測量法和體積測量法，4項研究^{［16?17，20，35］}采用2 cm臂圍差診斷BCRL，有的研究以出現(xiàn)1 cm臂圍差為淋巴水腫前期，也有研究以體積變化200 mL以上為判斷標準；主觀評估主要是癥狀的自我報告^{［26?27，33，38］}，如病人的沉重感、麻木感或刺痛感，或通過特定的淋巴水腫問卷或癥狀列表^［33］。癥狀自我報告和手臂的周徑測量本身存在缺陷，具有一定的主觀性和易產(chǎn)生誤差，可能會導致診斷不準確，甚至誤診延誤治療。但由于方便和可及性，用傳統(tǒng)卷尺進行周徑測量仍然是臨床上最廣泛使用的淋巴水腫評估方法。一項隨機預防試驗表明，與傳統(tǒng)卷尺測量手臂周徑和早期干預比較，采用生物阻抗光譜（BIS）進行早期檢測并早期干預，可明顯降低慢性BCRL發(fā)生率^［45］。由此，未來的模型研究應在準確測量和診斷BCRL的基礎上進行設計，以達到良好的預測效果。

3.3 展望

主觀與客觀相結合的評估方式可用于早期識別淋巴水腫。傳統(tǒng)卷尺測量手臂周徑雖為淋巴水腫診斷的主流方式，但由于淋巴水腫發(fā)生機制的復雜性和不可逆性，使得單一的評估難以全面地反映其發(fā)生與發(fā)展，所以可結合癥狀和預防行為自我報告。一個使用實時癥狀報告的訓練有素的機器學習模型神經(jīng)網(wǎng)絡分類器可以提供高度準確的淋巴水腫檢測。根據(jù)癥狀特征來檢測淋巴水腫是一個非常有前途的工具，可能改善淋巴水腫^［33］。隨時隨地在線監(jiān)測病人健康狀態(tài)，可以及時進行醫(yī)療干預，減少診斷等候時間并降低醫(yī)療費用，提高醫(yī)療資源的服務效率。

4 小結

本研究結果顯示，BCRL預測模型性能較好，但整體偏倚風險高，并且大部分模型未能進行外部驗證，這影響了其外推性。本研究存在一定的局限性，僅通過AUC值評估模型性能；由于納入模型間的異質性，本研究未能開展Meta分析。未來的預測模型構建應遵守PROBAST進行嚴謹?shù)难芯吭O計，以開發(fā)性能良好且臨床適用性高的預測模型。

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（收稿日期：2024-06-14；修回日期：2025-03-05）

（本文編輯"薛佳）