［摘要］ 目的：應(yīng)用fMRI的局部一致性（ReHo）方法探討經(jīng)穴針刺與安慰針刺2種干預(yù)方式對無先兆偏頭痛（MWoA）患者局部腦功能的影響及其差異。方法：納入MWoA患者36例，隨機(jī)分為經(jīng)穴針刺組與安慰針刺組各18例。于治療前后分別行fMRI掃描，并記錄患者頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、無法工作/學(xué)習(xí)時間，以及視覺模擬量表（VAS）、頭痛影響測試問卷（HIT-6）、偏頭痛患者生活品質(zhì)問卷（MSQ）評分。采用ReHo方法分析影像數(shù)據(jù)，提取2組治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)（差異腦區(qū)）的ReHo值，并與臨床指標(biāo)行相關(guān)性分析。結(jié)果：經(jīng)穴針刺組治療前后，VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領(lǐng)域、功能障礙領(lǐng)域、情感領(lǐng)域）評分及頭痛無法工作/學(xué)習(xí)時間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。安慰針刺組在針刺前后VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領(lǐng)域）評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。2組治療后各臨床療效評價指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。經(jīng)穴針刺組針刺后，右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回ReHo值升高，右側(cè)額中回、右側(cè)前扣帶回、左側(cè)中扣帶回、右側(cè)角回ReHo值降低；安慰針刺組針刺后，左側(cè)頂下回的ReHo值降低，其余腦區(qū)無顯著變化。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)穴針刺組右側(cè)前扣帶回針刺前后ReHo值變化與VAS評分改善值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.57，P=0.02），安慰針刺組ReHo值變化與各臨床療效指標(biāo)均無相關(guān)性（均P＞0.05）。經(jīng)穴針刺組針刺后與安慰針刺組針刺后相比，左側(cè)中央后回、右側(cè)枕中回、左側(cè)枕上回、左側(cè)額上回、左側(cè)中央前回、右側(cè)中央前回、左側(cè)中央旁小葉ReHo值升高，右側(cè)顳下回、右側(cè)頂上回、右側(cè)額下回ReHo值降低。結(jié)論：經(jīng)穴針刺與安慰針刺均可改善MWoA患者的VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領(lǐng)域）評分，但經(jīng)穴針刺還可改善MWoA因頭痛無法工作/學(xué)習(xí)時間及MSQ（功能障礙和情感領(lǐng)域）評分。額中回、前扣帶回及顳上回腦功能的變化可能為針刺調(diào)節(jié)MWoA患者臨床癥狀的主要中樞機(jī)制，頂下回可能是安慰針刺治療MWoA起效的關(guān)鍵腦區(qū)。

［關(guān)鍵詞］ 針刺；磁共振成像；無先兆偏頭痛；局部一致性

Exploring the effect of acupuncture on brain functional activity in migraine without aura based on fMRI technology

GAO Xiaoyu TIAN Tian WANG Xiao NI Xixiu OUYANG Xu ZHAO Ling DONG Linglin

1College of Acupuncture，Moxibustion and Tuina，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China；2Department of Neurology，Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China.

［Abstract］ Objective：To use fMRI and regional homogeneity （ReHo） analysis method to explore the effects and differences of true and sham acupuncture on brain function in patients with migraine without aura （MWoA）. Methods：A total of 36 patients with MWoA were included in this study，randomly assigned to either true acupuncture （18 cases） or sham acupuncture （18 cases）. All patients underwent fMRI scans before and after acupuncture，and the number of headache attacks，duration，work/learning incapacity duration，visual analogue scale （VAS），headache impact test-6 （HIT-6） and migraine-specific questionnaire （MSQ） scores were recorded. Using ReHo’s method for image data analysis，and extracting the differences in brain area values before and after acupuncture between the two groups for correlation analysis with clinical indicators. Results：In the true acupuncture group，the VAS，HIT-6，MSQ （Role Function-Restrictive，Role Function-Preventive，Emotional Function） scores，work/learning incapacity duration showed statistical differences before and after acupuncture （all Plt;0.05）. In the sham acupuncture group，VAS，HIT-6 and MSQ （Role Function-Restrictive） scores showed statistical differences before and after acupuncture （all Plt;0.05）. There were no statistically significant differences in clinical efficacy evaluation indicators between the two groups after acupuncture （all Pgt;0.05）. The true acupuncture group induced ReHo increases in right superior temporal gyrus，right precentral gyrus，and ReHo decreases in right middle frontal gyrus，right anterior cingulate cortex，left mid-cingulate cortex，right angular gyrus after acupuncture，while the sham acupuncture group reduced ReHo decrease in left parietal inferior gyrus. Correlation analysis showed that the ReHo changes of right anterior cingulate gyrus in the true acupuncture group before and after treatment were negatively correlated with VAS score changes （r=-0.57，P=0.02），while the ReHo changes in the sham acupuncture group were not correlated with clinical efficacy indicators （all Pgt;0.05）. Compared with the sham acupuncture group，the true acupuncture group induced ReHo increases in left posterior central gyrus，right middle occipital gyrus，left supraoccipital gyrus，left superior frontal gyrus，left precentral gyrus，right precentral gyrus，left paracentral lobule，and ReHo decreases in right infratemporal gyrus，right superior parietal gyrus，right inferior frontal gyrus after acupuncture. Conclusions：Both true and sham acupuncture improve VAS，HIT-6，and MSQ （Role Function-Restrictive） scores in MWoA patients，but the true acupuncture also improves work/learning incapacity duration，MSQ （Role Function-Preventive，Emotional Function） scores in MWoA patients. Changes in brain function in the middle frontal gyrus，anterior cingulate gyrus，and superior temporal gyrus may be the main central mechanism by which acupuncture modulates clinical symptoms in MWoA patients，and the inferior parietal gyrus may be a key brain region for the efficacy of comfort acupuncture for MWoA.

［Key words］ Acupuncture；Magnetic resonance imaging；Migraine without aura；Regional homogeneity

偏頭痛是第二大常見的神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾?。?］；其中無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA）為最常見的一種類型［2］。針刺治療偏頭痛的應(yīng)用十分廣泛，針刺可改善偏頭痛患者頭痛持續(xù)時間和程度，并減少發(fā)作頻率等，且療效有一定的持續(xù)性［3-6］。目前已有使用局部一致性（regional homogeneity，ReHo）［7］、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）［8］、獨立成分分析（independent component analysis，ICA）［9］及多個腦區(qū)的功能連接［10］等方法分析針刺治療偏頭痛的療效機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者存在持續(xù)的腦結(jié)構(gòu)及腦區(qū)功能的損害［11-12］，而針刺可通過調(diào)節(jié)疼痛、情緒相關(guān)腦區(qū)［13-14］改善偏頭痛臨床癥狀。但以上研究多以健康人、針刺非經(jīng)非穴、經(jīng)穴淺刺、針刺非特異性經(jīng)穴等安慰針刺方法為對照，不能排除針刺淺刺的效應(yīng)及穴位的近治遠(yuǎn)治作用，而將經(jīng)穴假刺設(shè)為對照可避免上述問題。因此，本試驗將安慰針刺（經(jīng)穴假刺）設(shè)置為對照組，觀察針刺治療MWoA的中樞機(jī)制。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

2020年2—12月在四川省人民醫(yī)院招募MWoA患者36例，隨機(jī)分為經(jīng)穴針刺組與安慰針刺組各18例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～55歲，性別不限；②符合2018年《國際頭痛疾病分類》第3版（ICHD-3）［2］中MWoA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③近3個月，每月發(fā)作次數(shù) ≥ 2次，且每月發(fā)作時間＜15 d；④視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分3～7分；⑤偏頭痛病程＞1年；⑥可獨立完成頭痛日記；⑦簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)性頭痛及診斷不明的頭痛者；②并發(fā)嚴(yán)重的器質(zhì)性病變者；③有頭部外傷、精神障礙和智力低下者；④有出血傾向及皮膚病患者；⑤6個月內(nèi)有生育要求或孕期、哺乳期婦女；⑥長期服用鎮(zhèn)痛藥、酒精等；⑧近4周內(nèi)行針灸或其他預(yù)防性治療；⑨3個月內(nèi)參加過類似研究者；⑩有MRI檢查禁忌證。

采集2組人口資料；記錄療效評價指標(biāo)：頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、無法工作/學(xué)習(xí)時間，以及VAS、頭痛影響測試問卷（headache impact test-6，HIT-6）、偏頭痛患者生活品質(zhì)問卷（migraine-specific questionnaire，MSQ）評分。

本試驗經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2019KL-030）；并在中國臨床試驗注冊中心進(jìn)行注冊（批號：ChiCTR2000034417）。

1.2" 治療方法

1.2.1" 取穴" 2組取穴方案均參考課題組前期研究［4］及2021年《偏頭痛非藥物防治中國專家共識》［15］制訂。主穴：風(fēng)池、率谷、百會；辨經(jīng)配穴：少陽經(jīng)的陽陵泉、外關(guān)；太陽經(jīng)的昆侖、后溪；陽明經(jīng)的合谷、內(nèi)庭；厥陰經(jīng)的太沖、內(nèi)關(guān)。

1.2.2" 針刺操作" 經(jīng)穴針刺組采用Park安慰針具（DongBang Acupuncture）+毫針（規(guī)格0.30 mm×25 mm、0.30 mm×40 mm，1～1.5寸），導(dǎo)入一次性毫針，進(jìn)針后，行提插捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉手法，以得氣為度。安慰針刺組采用Park安慰針具+平頭針（規(guī)格0.30 mm×40 mm，1.5寸），導(dǎo)入平頭針，針頭接觸皮膚產(chǎn)生針刺感，但不刺入皮膚。2組均留針30 min，隔日治療1次，每周治療3次，共治療12次。

1.3" 儀器與方法

采用GE 750 3.0 T MRI掃描儀。采用T1WI快速擾相梯度回波序列（FSPGR序列）行結(jié)構(gòu)像軸位掃描，TR/TE 2 530 ms/3.4 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣512×512，翻轉(zhuǎn)角12°，層厚1 mm。采用單次激發(fā)GRE-EPI序列行功能像掃描，TR 2 000 ms，TE 30 ms，矩陣64×64，視野240 mm×240 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚5 mm，無間隔連續(xù)掃描，體素3.75 mm×3.75 mm×5 mm。分別于入組時（治療前）及入組4周（治療完12次）時行MRI掃描。掃描時避開偏頭痛的發(fā)作期。

1.4" 數(shù)據(jù)處理

基于MATLAB2013b平臺，采用DPARSF_V2.3軟件（http：//www.rfmri.org/dpabi）行數(shù)據(jù)預(yù)處理，主要步驟：去除時間點數(shù)據(jù)，切片時差校正，頭動校正，空間標(biāo)準(zhǔn)化，去線性漂移和帶通濾波。使用SPM8軟件包進(jìn)行ReHo分析。采用肯德爾和諧系數(shù)測量計算全腦每個體素與其周圍相鄰的26個體素在同一時間序列中的肯德系數(shù)，生成受試者全腦的ReHo圖。用每個體素的ReHo值除以全腦的平均ReHo值以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化的目的。采用全寬半高為6 mm的平滑核對產(chǎn)生的ReHo圖進(jìn)行空間平滑，以濾除噪聲。

1.5" 統(tǒng)計學(xué)分析

1.5.1" 基線和臨床數(shù)據(jù)分析" 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料組間比較行χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對t檢驗；不符合正態(tài)分布時以M（QL，QU）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗）進(jìn)行組間差異比較，組內(nèi)差異比較行秩和檢驗。采用雙側(cè)檢驗法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.5.2" 腦功能活動特征與臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析" 提取差異有統(tǒng)計意義腦區(qū)（差異腦區(qū)）的ReHo值，并使用Prism 7軟件將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床療效評價指標(biāo)與差異腦區(qū)的ReHo值行Pearson相關(guān)分析，統(tǒng)計閾值為P＜0.05。

2" 結(jié)果

2.1" 2組一般資料比較

2組后期圖像因頭動過大及數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化不完整各剔除2例，2組各納入16例。2組一般資料差異比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2" 2組療效比較

2.2.1" 經(jīng)穴針刺組針刺前后療效比較" 經(jīng)穴針刺組針刺治療前后的VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領(lǐng)域、功能障礙領(lǐng)域、情感領(lǐng)域）評分及因頭痛無法正常工作/學(xué)習(xí)時間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），在頭痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

2.2.2" 安慰針刺組針刺前后療效比較" 安慰針刺組針刺前后，VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領(lǐng)域）評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），在頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、MSQ（功能障礙領(lǐng)域與情感領(lǐng)域）評分，以及因頭痛無法工作、學(xué)習(xí)時間上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

2.2.3" 2組療效差異比較" 2組治療后的頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、因頭痛無法工作/學(xué)習(xí)時間、VAS、HIT-6、MSQ評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3" 2組腦功能活動的ReHo分析

經(jīng)穴針刺組針刺前后相比，ReHo值升高的腦區(qū)為右側(cè)顳上回、右側(cè)中央前回；ReHo值降低的腦區(qū)為右側(cè)額中回、右側(cè)前扣帶回、左側(cè)中扣帶回、右側(cè)角回（表4，圖1）。經(jīng)穴針刺組針刺后右側(cè)前扣帶回的ReHo變化值與VAS評分改善值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.57，P=0.02）（圖2）。

安慰針刺組針刺前后相比，僅左側(cè)頂下回ReHo值下降（表5），其余腦區(qū)無顯著變化（圖3）。ReHo值變化腦區(qū)與臨床療效指標(biāo)無相關(guān)性（均P＞0.05）。

經(jīng)穴針刺組針刺后與安慰針刺組針刺后相比，ReHo值升高的腦區(qū)為左側(cè)中央后回、右側(cè)枕中回、左側(cè)枕上回、左側(cè)額上回、左側(cè)中央前回、右側(cè)中央前回、左側(cè)中央旁小葉；ReHo值降低的腦區(qū)為右側(cè)顳下回、右側(cè)頂上回、右側(cè)額下回（表6，圖4）。

3" 討論

3.1" 針刺治療偏頭痛療效分析

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)穴針刺組在治療4周后較治療前的VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領(lǐng)域、功能障礙領(lǐng)域、情感領(lǐng)域）評分及無法工作/學(xué)習(xí)時間等指標(biāo)均有明顯改善（均P＜0.05）。而安慰針刺組針刺前后的VAS、HIT-6、MSQ（功能受限領(lǐng)域）評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。既往研究發(fā)現(xiàn)，針刺可改善MWoA頭痛頻率［4］、頭痛發(fā)作天數(shù)［16］等，與本研究結(jié)果相似。本研究2組治療后療效差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但經(jīng)穴針刺組改善的臨床指標(biāo)較安慰針刺組更多，可能是由于樣本量過小，存在一定的偏倚；且安慰針刺進(jìn)針部位與經(jīng)穴針刺組所選穴位處于同一神經(jīng)節(jié)段支配的區(qū)域，可能導(dǎo)致安慰針刺與經(jīng)穴針刺產(chǎn)生相同的生理作用，尤其在疼痛類疾病中表現(xiàn)最明顯［17］；此外，患者看到施術(shù)部位后產(chǎn)生心理安慰效應(yīng)，可能對臨床療效評定和結(jié)果測量造成影響［18］。

3.2" 針刺治療MWoA影像結(jié)果分析

本研究中，經(jīng)穴針刺組治療后ReHo降低的腦區(qū)為額葉及扣帶回，而扣帶回與偏頭痛患者治療后頭痛程度呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證明了扣帶回與頭痛程度改善的關(guān)系。前額葉皮質(zhì)為大腦發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的重要腦區(qū)，而額葉解剖位置位于中央溝以前，是大腦發(fā)育程度最高級的功能皮質(zhì)區(qū)之一，主要參與調(diào)節(jié)高級運(yùn)動與表達(dá)（如情緒系統(tǒng)、軀體運(yùn)動、注意力等）［19］。通過認(rèn)知來感受和分析疼痛信號的強(qiáng)弱可能為其鎮(zhèn)痛機(jī)制，前額葉皮質(zhì)的功能受損常引起該區(qū)腦功能信號發(fā)生改變［20］。DE Tommaso等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在MWoA患者中，大腦痛覺調(diào)節(jié)的額葉皮質(zhì)存在功能失調(diào)。Russo等［22］研究發(fā)現(xiàn)，MWoA發(fā)作的疼痛強(qiáng)度與左側(cè)額中回的功能連接呈負(fù)相關(guān)。Apkarian等［23］發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，MWoA患者右側(cè)額中回的功能連接明顯降低，且與頭痛發(fā)作程度呈明顯相關(guān)性?？蹘Щ厥翘弁吹囊种?、情感反應(yīng)和自主神經(jīng)反應(yīng)等的關(guān)鍵腦區(qū)。徐錦萍［24］在慢性疼痛與健康受試者的對比研究中觀察到高濃度阿片受體的結(jié)合位點存在于前扣帶回皮質(zhì)，表明前扣帶回皮質(zhì)在痛覺的形成方面發(fā)揮了重要作用。此外，針刺組ReHo升高的腦區(qū)為顳上回。顳葉通常參與機(jī)體高水平的認(rèn)知、感覺的處理加工過程，也參與多模式-感覺-信息整合過程，還參與記憶類信息的編碼和提取。受試者頭痛發(fā)作時，顳葉處在異常活躍的狀態(tài)［25］。而MWoA患者此腦葉異常的功能活動狀態(tài)，通常會引起多種感覺及認(rèn)知的處理障礙，從而引發(fā)畏光、畏聲等一系列癥狀?？蹘Щ亍㈩~葉、顳葉都是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū)，也是疼痛矩陣的組成部分，在中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制中起重要作用?？梢?，針刺治療MWoA可能通過調(diào)節(jié)患者的額葉、扣帶回及顳上回的腦功能活動，從而起到鎮(zhèn)痛作用，緩解頭痛相關(guān)癥狀。

此外，安慰針刺組在治療后頂葉ReHo值下降。頂葉與額葉、顳葉、枕葉、島葉及皮脂下結(jié)構(gòu)等有豐富的纖維聯(lián)系。前頂葉與頂蓋是第一軀體感覺皮質(zhì)與第二軀體感覺皮質(zhì)的重要組成部分［25］。后頂葉則整合了感覺、認(rèn)知、運(yùn)動、記憶、視覺等相關(guān)的信號，以及皮質(zhì)下區(qū)域的本體感覺和前庭信號［26-27］，在感覺輸入、感覺運(yùn)動整合、空間感知、意圖及視覺運(yùn)動轉(zhuǎn)換等方面具有重要作用。本試驗結(jié)束后向所有患者詢問盲法是否成功，患者均認(rèn)為接受的干預(yù)方式為針刺，說明盲法實施成功，而在疾病治療過程中會產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)，使癥狀得到一定程度緩解，結(jié)合頂下回參與感覺與認(rèn)知等的功能，可認(rèn)為頂下回可能是安慰針刺組起效的關(guān)鍵腦區(qū)。

綜上所述，本研究通過對比經(jīng)穴針刺與安慰針刺對MWoA的臨床療效及局部腦功能活動，證實經(jīng)穴針刺與安慰針刺均可改善MWoA的VAS、HIT-6及MSQ（功能受限領(lǐng)域）評分，且經(jīng)穴針刺還可改善因頭痛無法工作/學(xué)習(xí)時間及MSQ（功能障礙、情感障礙領(lǐng)域）評分。額中回、前扣帶回及顳上回腦功能的變化可能為針刺調(diào)節(jié)MWoA臨床癥狀的主要中樞機(jī)制，而頂下回可能是安慰針刺治療MWoA起效的關(guān)鍵腦區(qū)。

本研究存在的不足：納入例數(shù)較少，可能是2組臨床療效無統(tǒng)計學(xué)意義的原因，今后需擴(kuò)大樣本量以提供更客觀的證據(jù)。由于時間限制，未對患者進(jìn)行隨訪，以致未分析針刺的長期效應(yīng)及隨訪期腦區(qū)變化。僅從局部腦功能角度討論針刺治療偏頭痛的中樞機(jī)制，未結(jié)合全腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及結(jié)構(gòu)像進(jìn)行分析，在后續(xù)研究中，可結(jié)合其他分析方法，如靜息態(tài)及動態(tài)腦功能連接等進(jìn)行分析。

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（收稿日期" 2023-10-25）